1、风湿性疾病 类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA)房山中医医院风湿病科主任医师 魏淑凤1、掌握RA的临床表现、实验室检查、诊断、治疗原则2、熟悉RA的病理改变、鉴别诊断3、了解RA的病因、发病机制讲授目的和要求内容摘要概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎慢性、对称性、进行性多关节炎 关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%0
2、.36%，欧美为1%60%70%的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子类风湿因子（rheumatoid factor,RF）概 述 尚不完全清楚（一）感染因子：改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟(molecular mimicry)（二）遗传倾向 流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病（三）激素病 因机体免疫功能异常 抗原（Ag）进入人体 Th细胞活化 分泌细胞因子等 B细胞活化 浆细胞 分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物 关节炎等炎症病变抗
3、原（Ag）滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程发病机制RA的基本病理改变滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成 软骨和骨破坏关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）内膜增生导致管腔狭窄或堵塞 类风湿结节 是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织病 理关节的构造 n黄箭示已切除被滑膜吃掉的关节软骨；蓝箭示保留的关节软骨。80%患者3550岁发病，女:男=3:1 起病缓慢、隐
4、匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作 一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等 关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎临床表现 关节表现 持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一 对称性、持续性、最常累及腕关节、掌指关节、近端指间关节 因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起 晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等梭形肿胀梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜尺侧偏斜纽扣花畸形n颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压n肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀n颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限特殊关节表现 多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情
5、活动 可出现在任何系统。指（趾）、眼、内脏血管 肺间质病变 30%肺结节样改变 胸膜炎关节外表现类 风 湿 皮 下 结 节 心包炎是最常见的心脏受累表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤 本病的血管炎很少累及肾。偶有临床报道。抗风湿药物可能引起肾损害 脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少 特殊类型特殊类型RA缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可凹性水肿综合征（凹性水肿综合征（RSRS3 3PEPE）回纹性风湿症（回纹性风湿症（Palindr
6、omicPalindromic rheumatismrheumatism）FeltyFelty综合征综合征并发淀粉样变性并发淀粉样变性 实验室和其他检查 轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 观察疾病活动性和严重性的指标 观察疾病活动性和严重性的指标 活动期血沉增快、C反应蛋白升高，缓解后下降自身抗体检查 有IgM、1gG和IgA型 临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例 RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5的正常人出现低滴度的RF 抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinu
7、clear factors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP)上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断抗角蛋白抗体谱 关节滑液(synovial fluid)正常膝关节腔滑液不超过3.5ml；关节有炎症时滑液增多 正常滑液中WBC 200106/L，粘度高；关节炎滑液WBC(200075000)106/L，中性粒细胞占优势，粘度差 类风湿结节的活检 呈血管炎改变其他辅助检查 关节X
8、线检查 关节病变的分期 I 期 关节端的骨质疏松；II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；期 关节面出现虫凿样破坏性改变；期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直 CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏 MRI：可以显示关节软组织早期病变 影像学检查n 美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准n 2009年ACR/EULAR的RA分类标准n 一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点，结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析诊断标准RA分类标准 （美国风湿病学会1987年）晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周；有3个或3个以上的关节肿，至少6周；腕、掌指、近端指关节肿，至少6周；对称
9、性关节肿，至少6周；有皮下结节；手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；血清RF含量升高 满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA 2009年ACR/EULARn A：受累关节n -1个大关节（0分）n -2-10大关节（1分）n -1-3小关节（有或没有大关节）（2分）n -4-10小关节（有或没有大关节）（3分）n 一超过10个小关节（至少一个小关节）（5分）n B：血清学（至少需要l项结果）n -RF和ACPA（anti-citrullinated protein antibody，抗瓜氨酸化的蛋白抗体）阴性（0分）n -RF和ACPA，至少有一项是低滴度阳性。（2分）n
10、 -RF和ACPA，至少有一项高滴度阳性。（3分）n C：急性期反应物（至少需要l项结果）n -CRP和ESR均正常（O分）n -CRP或ESR异常（1分）n D：症状持续时间n -6分即可确诊类风湿关节炎。鉴别诊断 强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)主要侵犯脊柱但周围关节也可受累。强直性脊柱炎的特点：男性多见；主要侵犯骶髂关节及脊柱；与遗传基因HLA-B27有关；90%95%的患者RF为阴性。鉴别诊断 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为退行性关节病，本病特点：发病年龄多在50岁以上；累及膝、髋等大的负重关节；关节疼痛活动后加重，经休息后明显减轻；
11、血沉正常，RF阴性；X线显示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，关节周围骨钙沉积。鉴别诊断银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA)皮肤银屑病后若干年30%50%患者表现为对称性多关节炎。不同点是本病累及远端指关节更明显，且表现为该关节的附着端炎症和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF为阴性。鉴别诊断n痛风性关节炎n是由于尿酸盐沉积在关节囊、滑囊、软骨、骨质和其他组织中而引起病损及炎性反应，主要表现为关节的剧痛，常常为单侧性突然发生。关节周围组织有明显肿胀、发热、发红和压痛。多有遗传因素和家族因素，多见于拇趾的跖趾关节，也可发生于其他较大关节，尤其是踝部与足部关节。鉴别诊断
12、n结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）n其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等治 疗 目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复 措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要 早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键一般性治疗 休息 急性期关节制动 恢复期关节功能锻炼 心理康复治疗药物治疗(一)非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。CO
13、X有两种同功酶(COX-1，COX-2)不能更改病程和预防关节破坏 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等 注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs常用于治疗常用于治疗 RA 的的 NSAIDs 分类分类 英文英文 半衰期半衰期(小时小时)每日总剂每日总剂（mg）每次剂量每次剂量（mg）次次/日日 丙酸衍生物丙酸衍生物 布洛芬布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生萘普生 naproxen 14 500-1000 25
14、0-500 2 洛索洛芬洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物苯酰酸衍生物 双氯芬酸双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸类吲哚酰酸类 吲哚美辛吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸类吡喃羧酸类 依托度酸依托度酸 etodolac 8.3 400-1000 400-1000 1 DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大
15、约需1-6个月，故又称慢作用药 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs（二）改变病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)常用于常用于 RARA 的的 DM ARDsDM ARDs 药物药物 起效起效时间时间(个月个月)常用剂量常用剂量(mg)给药给药 途径途径 毒性反应毒性反应 羟氯喹羟氯喹 2-4 200 12 次次/日日 口服口服 偶有皮疹、腹泻，罕有视网偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能膜毒性，禁用于窦房结
16、功能不全，传导阻滞者不全，传导阻滞者 金诺芬金诺芬 4-6 3 12 次次/日日 口服口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。但发生率低，腹泻常见。硫唑嘌呤硫唑嘌呤 2-3 50150 1 次次/日日 口服口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）肠道症状、肝功能异常）青霉胺青霉胺 3-6 250750 1 次次/日日 口口服服 皮疹、口腔炎、味觉障碍、皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身
17、免疫病重自身免疫病 常用于常用于 RARA 的的 DM ARDsDM ARDs 药物药物 起效起效时间时间(个月个月)常用剂量常用剂量(mg)给药给药途径途径 毒性反应毒性反应 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 1-2 7.515 每周每周 口服口服 肌注肌注 静注静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）可能危及生命）柳氮磺吡柳氮磺吡啶啶 1-2 1000 23 次次/日日 口服口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。不耐受。对磺胺过敏者不宜服用对磺
18、胺过敏者不宜服用 来氟米特来氟米特 1-2 1020 1 次次/日日 口服口服 腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹高，脱发、皮疹 氯喹氯喹 2-4 250 1 次次/日日 口服口服 头晕、头痛、皮疹、头晕、头痛、皮疹、视网膜毒视网膜毒性、心肌损害，禁用于窦房结性、心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者功能不全，传导阻滞者 强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用 适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者 GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用 不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发
19、或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC)1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg,tid,饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺总甙 白勺总甙 600mg，bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等（四）植物药 1、生物制剂，如抗肿瘤坏死因子-（TNF-）（1）infliximab 是TNF-的单克隆抗体 （2）etanercept 是重组的人可溶性TNF-受体融合蛋白 2、自体外周血干细胞移植其他治疗外科疗法n 滑膜切除术n 人工关节置换术n 关节融合术n 其他软组织手术预 后 多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高 持续高滴度RF阳性、ESR增快、关节外表现者提示预后差 影响预后的因素疾病的自然病程规律治疗的早晚和治疗方案的合理性常见死亡原因 内脏血管炎、感染、淀粉样变性等
