糖尿病口服药的应用与注意事项课件.ppt

1、糖尿病口服药的应用与注意事项 糖尿病口服药的应用与注意事项1中国糖尿病患病率逐年上升中国糖尿病患病率逐年上升中华医学会糖尿病分会年会 2008.11中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志,2008,24:2a1-22糖尿病口服药的应用与注意事项2治疗指南治疗指南（2010）口服降糖药分类口服降糖药分类临床选用与注意事临床选用与注意事项项糖尿病口服药的应用与注意事项3糖尿病糖尿病1型糖尿病型糖尿病:由于细胞的破坏，常致绝对胰岛素缺乏所致2型糖尿病型糖尿病:在胰岛素抵抗的基础上进行性的胰岛素缺乏所致由其他病因导致的其他特殊类型糖尿病由其他病因导致的其他特殊类型糖尿病:如细胞功能遗传性缺陷，胰岛

2、素作用遗传缺陷，胰腺外分泌疾病（如囊性纤维化病）及药物或化学品所致糖尿病（如治疗AIDS或器官移植后）妊娠期糖尿病（妊娠期糖尿病（GDM）:在妊娠期间诊断的糖尿病糖尿病口服药的应用与注意事项4糖尿病的诊断1.HbA1C6.5%。试验用NGSP认证的方法进行。并与DCCT的检测进行标化。*2.空腹血糖（FPG）7.0 mmol/L。空腹的定义是至少8小时未摄入热量。*3.OGTT试验中2小时血糖11.1 mmol/L。试验应按照世界卫生组织（WHO）的标准进行，用含75 g无水葡萄糖溶于水中作为糖负荷。*4.有高血糖的症状或高血糖危象，随机血糖11.1 mmol/L。注：*如无高血糖症状，标准1

3、3应该再次检测证实。糖尿病口服药的应用与注意事项5糖尿病风险增加的分类 FPG 5.66.9 mmol/L（IFG）口服糖耐量试验（OGTT试验）中2-h PG 7.811.0 mmol/L（糖耐量减低，IGT）HbA1C 5.76.1%糖尿病口服药的应用与注意事项6无症状患者中的筛查 任何年龄的成人如超重或肥胖（BMI25kg/m2）并有一个以上其他糖尿病危险因素，应该进行糖尿病筛查和评估将来糖尿病的风险。没有危险因素的人群，应在年龄超过45岁时应该开始检测。如果筛查结果正常，至少每3年定期复查。糖尿病口服药的应用与注意事项7在诊断为在诊断为2 2型糖尿病时，型糖尿病时，胰岛素抵抗和胰岛素分

4、泌不足早已同时并存胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存2型糖尿病进程J Clin Invest.1999;104(6):787-94 正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常 代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功 能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿 病的表现，血糖正常病的表现，血糖正常 失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不 能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升 高，临床诊断为高，临床诊

5、断为2 2型糖尿病型糖尿病糖尿病口服药的应用与注意事项8糖尿病糖尿病的治疗的治疗 维持生命维持生命 缓解症状，改善生活质量缓解症状，改善生活质量 防止微血管和大血管并发症防止微血管和大血管并发症使血糖正常使血糖正常使血脂正常使血脂正常控制血压控制血压戒烟戒烟糖尿病口服药的应用与注意事项9成人血糖控制目标 降低HbA1C到7%左右或以下可减少1型和2型糖尿病微血管和神经并发症。所以，从预防微血管并发症方面，非妊娠成人HbA1C控制目标一般为7%。（A）降低HbA1C接近正常，可以给患者带来较少的但明确的减少微血管并发症的益处。因此，在某些病人（包括那些糖尿病史较短，预期寿命较长，并且没有明显的C

6、VD并发症的患者），如果没有严重的低血糖或其他副作用发生，降低HbA1C的目标到7%以下也是合理的。（B）糖尿病口服药的应用与注意事项10 对于有严重低血糖病史、预期寿命有限、有晚期微血管或大血管病发症、同时患有其他严重疾病、及糖尿病病史多年的患者，尽管实施了糖尿病自我管理教育、合适的血糖检测、应用了包括胰岛素在内的多种有效降糖药物，血糖仍难达标者，其A1C目标控制不宜太严。（C）糖尿病口服药的应用与注意事项11抗血小板治疗 在心血管危险因素增加的1型及2型糖尿病患者（10年危险性10%），可以采取阿司匹林一级预防治疗（剂量75-162 mg/day）。这些人群包括大多数男性50岁或女性60岁

7、，并至少合并其他一项主要危险因素（CVD家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿）。（C）在低危人群使用阿司匹林进行一级预防尚缺乏证据，如男性50岁或女性60岁且无其他主要危险因素者。这个年龄段有多项危险因素的人群，需要进行临床判断。（C）糖尿病口服药的应用与注意事项12 有CVD史的糖尿病患者用阿司匹林（剂量75-162 mg/day）二级预防治疗。（A）有CVD史且对阿司匹林过敏的糖尿病患者，应该使用氯吡格雷（剂量75 mg/day）。（B）糖尿病患者发生急性冠状动脉综合征后，可以采用阿司匹林（剂量75-162 mg/day）联合氯吡格雷（剂量75 mg/day）治疗一年。（B）糖尿病口服药

8、的应用与注意事项13 住院患者血糖控制目标 危重患者：应该起始治疗高血糖，将血糖控制在10 mmol/l。一旦起始胰岛素治疗，建议大多数危重患者将血糖控制在7.810.0 mmol/L之间。（A）通过静脉点滴胰岛素控制血糖在目标范围是安全有效的，不会导致严重低血糖的风险。（E）非危重患者：血糖控制目标尚无明确证据。如果用胰岛素治疗，餐前血糖目标一般应7.8 mmol/l，随机血糖7.0 7.0 10.0 10.0 HbAHbA1c1c(%)(%)6.57.57.5血压血压(mmHg)(mmHg)130/80130/80130/80 140/90140/90140/90140/90BMI(kg/

9、mBMI(kg/m2 2)男性男性女性女性25 25 24 24 2727 26 26 27272626TC(mmol/L)TC(mmol/L)4.51.11.11.11.10.90.90.90.9TG(mmol/L)TG(mmol/L)1.51.52.22.22.22.2LDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)2.64.04.0中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.糖尿病口服药的应用与注意事项15中国2型糖尿病指南路线图中国2型糖尿病防治指南2007年版超重、肥胖患者超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+二甲双胍二甲双胍加

10、用以下药物中的一种或多种；加用以下药物中的一种或多种；噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种以下药物中的一种或多种二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、格列奈类、糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素正常体重患者正常体重患者3个月血糖未达标个月血糖未达标3个月血糖未达标个月血糖未达标3个月血糖未达标个月血糖未达标糖尿病口服药的应用与注意事项16内容治疗指南治疗指南口服降糖药分类口服降糖药分类临床选用与注意事临床选用与注意

11、事项项糖尿病口服药的应用与注意事项17口服降糖药分类磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂GLP-1类似物等糖尿病口服药的应用与注意事项18口服降糖药对糖尿病治疗的意义 在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.糖尿病口服药的应用与注

12、意事项19糖尿病治疗药物学上的里程碑糖尿病治疗药物学上的里程碑 磺脲类 1957 相继问世二代、三代磺脲类 双胍类 1957-糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 GLP-1类似物 2006 DPPIV抑制剂 2007 餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 瑞格列奈瑞格列奈(1997),(1997),那格列奈那格列奈(2000)(2000)朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.1:1-2.糖尿病口服药的应用与注意事项20Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S32S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGG

13、GGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物糖尿病口服药的应用与注意事项211954年年fanke和和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能 导致患者血糖降低导致患者血糖降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖患者的血糖和尿糖1942年年Marcel Janbon发现磺胺药发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用有导致低血糖的作用1942年年Loubati

14、 res发现此药通过刺激胰腺发现此药通过刺激胰腺细胞分泌起降糖作用细胞分泌起降糖作用历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能 1942 法国故事法国故事1954 德国故事德国故事Joslin糖尿病学第14版故事从故事从19421942年开始年开始1942年开始糖尿病口服药的应用与注意事项221954年人工合成第一个磺脲类年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等1、Current Diabetes Reports 2005

15、,5:329-332;Current Science Inc.ISSN 1534-4827n第一类口服的降糖药第一类口服的降糖药n降糖效果显著降糖效果显著n作用时间过长作用时间过长n受体亲和力小受体亲和力小,通透性差通透性差n服用剂量大服用剂量大(200-3000mg/d)(200-3000mg/d)n严重持久低血糖反应多严重持久低血糖反应多n药物相互作用多药物相互作用多1 1优点优点缺点缺点1956第一代磺脲的发现第一代磺脲的发现糖尿病口服药的应用与注意事项23Joslin糖尿病学第14版P715醋磺己脲醋磺己脲氯磺丙脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪格列喹酮格列

16、喹酮格列美脲格列美脲1966年年格列苯脲格列苯脲n低低n较高较高脂溶性脂溶性细胞膜通透性细胞膜通透性n差差n较好较好药物互相作用药物互相作用n多多n少少服用剂量服用剂量n数百数百-千千mg/dn几十几十mg/d受体亲和力受体亲和力一代一代二代二代改改 良良1966第二代磺脲的改进第二代磺脲的改进糖尿病口服药的应用与注意事项241、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版缺陷缺陷 二代磺脲的特点与缺陷*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期924#6-121-210半衰期半衰期(h)1肾脏肾脏60%肾脏肾脏80%主要经肾脏主要经肾脏肝脏肝脏肾脏、胆道各肾脏、胆

17、道各50%排泄途径排泄途径11.5-2%42313*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列喹酮格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪格列苯脲格列苯脲达峰时间达峰时间(h)11.2-1.9%疗效疗效(HbA1C)2格列美脲格列美脲不能纠正不能纠正早相早相胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷主要作用是增加主要作用是增加后期后期的胰岛素分泌的胰岛素分泌低血糖低血糖的发生率高的发生率高体重增加体重增加糖尿病口服药的应用与注意事项25磺脲类药物作用机理 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极 化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子

18、内流增加，细胞内结合钙分 解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加，促进细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193糖尿病口服药的应用与注意事项26磺脲类药物的种类 格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）糖尿病口服药的应用与注意事项271976快速结合快速解离快速结合快速解离降糖能力强降糖能力强改善早相改善早相低血糖发生率低低血糖发生率低慢速结合慢速解离慢速结合慢速解离降糖能力强降糖能力强不直接改善早相不直接改善早相低血糖发生率高低血糖发生

19、率高快速结合快速解离快速结合快速解离降糖能力弱降糖能力弱改善早相改善早相低血糖发生率低低血糖发生率低瑞格列奈的研发（1976-1985）OOHHNOCI与与SUR1快速结合快速解离快速结合快速解离HNOSOOR1HNR2通过磺脲基团与通过磺脲基团与SUR1结结合起作用合起作用与与SUR1快速结合快速解离快速结合快速解离OHOOHNNO磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂氯茴苯酸氯茴苯酸瑞格列奈瑞格列奈糖尿病口服药的应用与注意事项28格列奈类药物的种类 瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）糖尿病口服药的应用与注意事项29促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择：细胞分泌不足是细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变，

20、重要的病理生理改变，促泌剂治疗不可或缺促泌剂治疗不可或缺1促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证2循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少血管并发症可以减少血管并发症3糖尿病口服药的应用与注意事项30ADA、EASD共识、共识、ACE/AACE将促泌剂作为治疗的重要选择将促泌剂作为治疗的重要选择胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂2型糖尿病治疗核心用药型糖尿病治疗核心用药糖尿病口服药的应用与注意事项31瑞格列奈瑞格列奈降糖可兼顾“有效性”与“安全性”有效性（有效性（HbA1c，PPG，FPG）安全性（低血

21、糖）安全性（低血糖）糖尿病治疗糖尿病治疗糖尿病口服药的应用与注意事项32大型德国研究证实：瑞格列奈瑞格列奈对未使用过口服降糖药的患者整体血糖控制效果显著International Journal of Obesity 2000;24(Suppl 3):S38-S44.*p=0.0001p=0.0001HbA1c空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖使用诺和龙使用诺和龙后后 使用诺和龙使用诺和龙前前 2 24 46 68 8101012121414%0 059855985名患者名患者2 24 46 68 8101012121414mmol/l 0 0*50100150200250mg/dl糖尿病口服药

22、的应用与注意事项33瑞格列奈瑞格列奈改善早相优于磺脲类过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年：21（3）206-210IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）05101520250306090120150180时间（时间（min）303540胰胰岛岛素素（mU/L）格列格列吡嗪吡嗪 5mg瑞格列奈瑞格列奈0.5mg 格列格列吡嗪吡嗪控释片控释片 5mg 格列本脲格列本脲 2.5mg安慰剂安慰剂 糖尿病口服药的应用与注意事项34瑞格列奈瑞格列奈严重低血糖罕见的原因 1.Adapted from DCCT Research Group,19962.Schmitz O,Lund S,Anderson P

23、H,Jonler M,Porksen N.Diabetes Care 2002;25(2):342-63.诺和龙药品说明书4.W Aldhahi,et al.J Clin Endocrinol Metab2004;89:45534557餐前剂量从餐前剂量从0.5-4mg可调节范围广可调节范围广糖尿病口服药的应用与注意事项35瑞格列奈瑞格列奈随餐服药没有漏餐低血糖漏餐低血糖发生率为漏餐低血糖发生率为0Damsbo P,et al.,Diabetes Care1999;22:789-794 糖尿病口服药的应用与注意事项36瑞格列奈瑞格列奈独特的药代动力学减少低血糖发生诺和龙诺和龙 药代动力学特点药

24、代动力学特点起效时间：起效时间：3030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期：1 1小时小时4-64-6小时被清除小时被清除快进快出的特点快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动有效的降低了血糖波动低血糖更少发生低血糖更少发生产品说明书服药后时间服药后时间(分钟分钟)01002002520151050300400(ng/ml)瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度糖尿病口服药的应用与注意事项37极少经肾脏代谢，不易发生低血糖参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书极少经肾脏代谢极

25、少经肾脏代谢代谢产物没有降糖活性代谢产物没有降糖活性第一个被第一个被FDAFDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药瑞格列奈瑞格列奈格列本脲格列本脲 格列齐特格列齐特 那格列奈那格列奈 格列格列吡嗪吡嗪 8%50%60-70%85%90%204060800100（%）经经尿尿液液排排出出率率糖尿病口服药的应用与注意事项38瑞格列奈的临床应用小结 全面降糖：显著降低HbA1c的同时有效控制餐后及空腹血糖；安全降糖：严重低血糖罕见；服药方式灵活；剂量调节范围广；肾脏安全性好糖尿病口服药的应用与注意事项39瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖*，通过给碳水化

26、合物较容易纠正。*参考SFDA批准的药品说明书糖尿病口服药的应用与注意事项40 双胍类药物双胍类药物l种类 二甲双胍二甲双胍 苯乙双胍苯乙双胍l作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721糖尿病口服药的应用与注意事项42-葡萄糖苷酶抑制剂v 阿卡波糖阿卡波糖v 伏格列波糖伏格列波糖v 米格列醇米格列醇糖尿病口服药的应

27、用与注意事项43-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖-伏伏格格列列波波糖糖-糖尿病口服药的应用与注意事项44噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724糖尿病口服药的应用与注意事项45Rosiglitaz

28、one Package Insert.Troglitazone Package Insert.Rosiglitazone Package Insert.Troglitazone Package Insert.两者均能被广泛地代谢两者均能被广泛地代谢85%85%23%23%经粪便排泄经粪便排泄64%64%3%3%经尿液排泄经尿液排泄吡格列酮吡格列酮罗格列酮罗格列酮糖尿病口服药的应用与注意事项46噻唑烷二酮类 Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）糖尿病口服药的应用与注意事项47胰高血糖素样肽-1(GLP-1）类似物 Liraglutide（利拉鲁肽）Exena

29、tide（艾塞那肽）糖尿病口服药的应用与注意事项48胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰高糖素胰高糖素抑制不足抑制不足 细胞细胞功能失调功能失调胃肠道吸收胃肠道吸收葡萄糖葡萄糖慢性慢性细胞细胞功能衰竭功能衰竭胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足细胞细胞功能异常功能异常2型糖尿病现有治疗选择DeFronzo RA.Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1):S24-40未解决未解决未解决未解决二甲双胍二甲双胍格列酮类格列酮类磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂糖尿病口服药的应用与注意事项49肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=

30、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：Kieffer T.Endocrine Reviews.1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26：29292940.Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36：741744.经允许引自：Creutzfeldt W.Diabetologia.1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.13胰腺胰腺肠肠营养物质信号营养物质信号 葡萄糖葡萄糖激素信号激素信号 GLP-1 GIP胰高血糖胰

31、高血糖素素（GLP-1）胰岛素胰岛素 （GLP-1,GIP）神经信号神经信号 细胞细胞 细胞细胞糖尿病口服药的应用与注意事项50肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强beta细胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素样肽1）GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003

32、;26:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.糖尿病口服药的应用与注意事项51以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapt

33、ed from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性G GLP-1(9-36)LP-1(9-36)进餐进餐活性活性GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)DPP-DPP-4 4酶酶抑制剂抑制剂DPP-DPP-4 4 酶酶 GLP GLP-1 1 类似物类似物糖尿病口服药的应用与注意事项52利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;

34、Degn et al.Diabetes 2004;53:118794糖尿病口服药的应用与注意事项53抗体滴度升高的患者的比例抗体滴度升高的患者的比例 利拉鲁肽1 020406080100艾塞那肽+二甲双胍243%8.6%利拉鲁肽与人利拉鲁肽与人GLP-1高度同源高度同源97%97%氨基酸序列与人同源 53%53%氨基酸序列与人同源Study duration:Liraglutide 26 weeks;exenatide 30 weeks.1Data on file;2DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092 人人 GLP-1利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞

35、那肽糖尿病口服药的应用与注意事项54DPP-4抑制剂西格列汀的作用机制抑制剂西格列汀的作用机制 活性肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素GLP-1和和GIP释放释放餐前及餐后餐前及餐后葡萄水平葡萄水平摄食摄食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1)肝糖生成肝糖生成胃肠道胃肠道DPP-4 酶酶失活的失活的GLP-1X西格列汀西格列汀(DPP-4 inhibitor)肠促胰岛激素肠促胰岛激素GLP-1和和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的失活的GIPGLP-1=gluca

36、gon-like peptide-1;GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用Beta cellsAlpha cells 外周组织对外周组织对葡萄的摄取葡萄的摄取糖尿病口服药的应用与注意事项55新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPPIV）抑制剂 DPPIV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DPPIVGLP-1无活性产物无活性产物DPPIV抑制剂抑制剂v目前常见：目前常见：Januvia 捷诺维（磷酸西格

37、列汀）捷诺维（磷酸西格列汀）糖尿病口服药的应用与注意事项56DPP-4 抑制剂与抑制剂与GLP-1类似物的差异类似物的差异 DPP-4 酶抑制酶抑制剂剂GLP-1类似物类似物作用机制作用机制抑制内源性肠促抑制内源性肠促胰岛激素降解以胰岛激素降解以增加其水平增加其水平合成肽，合成肽，有类似有类似肠促胰岛激素的肠促胰岛激素的作用作用促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素降低胰高血糖素+恶心恶心/呕吐呕吐-+体重减轻体重减轻+给药途径给药途径口服口服注射注射糖尿病口服药的应用与注意事项57DPP-4抑制剂获批概况抑制剂获批概况公司DPP-4抑制剂美国欧洲中国MSDJANUVIA（Sitagli

38、ptin）2006年年10月月 2007年年4月月 2009年年JANUMETSita/Met FDC 2007年年4月月 2008年年7月月NovartisGalvus（Vildagliptin）X2007年9月,11月撤回,改100mg qd为50mg BidGalvus FDCX 2007年11月TakedaAlogliptin Alogliptin FDCBMS/AZSaxagliptin Saxagliptin FDC 2009年年7月月其他其他2008 年ADA涉及十多种DPP-4抑制剂的研究报道Januvia（捷诺维（捷诺维-西格列汀）是全球第一个上市的西格列汀）是全球第一个上市

39、的DPP-4抑制剂抑制剂糖尿病口服药的应用与注意事项58捷诺维(西格列汀)2006年10月获得FDA批准，2007年3月获得EU批准 2009年9月29日获得SFDA批准 在全球80多个国家上市，全球处方量超过2200万份 葡萄糖水平依赖性血糖调节作用 无低血糖风险增加；无体重增加NONH2NNCF3FFFN强效，高度选择性DPP-4酶抑制剂糖尿病口服药的应用与注意事项59研究设计l荟萃荟萃1212个个IIbIIb和和IIIIII期研究的安全性数据期研究的安全性数据单药治疗研究单药治疗研究 (n=5)(n=5)联合治疗研究联合治疗研究 (n=6)(n=6)在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，

40、磺脲在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲双胍，或二甲双二甲双胍，或二甲双胍胍+罗格列酮）基础上加用西格列汀罗格列酮）基础上加用西格列汀 起始联合治疗起始联合治疗 (n=1)(n=1)西格列汀和二甲双胍西格列汀和二甲双胍l分析中患者（分析中患者（61396139）被分为）被分为2 2组组西格列汀组西格列汀组:患者接受西格列汀患者接受西格列汀100 mg/day100 mg/day单药治疗或与另一口服单药治疗或与另一口服降糖药联用降糖药联用 (西格列汀西格列汀 100 mg qd 100 mg qd 或或 50 mg bid)50 mg bid)非暴露组非暴露组:患者未服用西格列汀患者

41、未服用西格列汀 (PBO,MET,PIO,SU,SU+MET,(PBO,MET,PIO,SU,SU+MET,or ROS+MET)or ROS+MET)AHA=antihyperglycemic agent;MET=metformin;PBO=placebo;PIO=pioglitazone;ROS=rosiglitazone;SU=sulfonylurea.Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.西格列汀安全和耐受性荟萃分析糖尿病口服药的应用与注意事项60低血糖和体重增加西格列汀

42、均低于非暴露组Sitagliptin N=3415 n(%)Nonexposed N=2724n(%)Between-Groups Difference,%(95%CI)a任一组中任一组中3%的临床不良事件的临床不良事件腹泻腹泻170(5.0)144(5.3)0.3(1.4,0.8)支气管炎支气管炎 135(4.0)83(3.0)0.9(0.0,1.8)流感流感145(4.2)127(4.7)0.4(1.5,0.6)鼻咽炎鼻咽炎244(7.1)162(5.9)1.2(0.1,2.4)上呼吸道感染上呼吸道感染265(7.8)228(8.4)0.6(2.0,0.8)尿道感染尿道感染134(3.9)

43、100(3.7)0.3(0.7,1.2)低血糖低血糖b117(3.4)296(10.9)7.4(8.8,6.1)关节痛关节痛113(3.3)92(3.4)0.1(1.0,0.8)背痛背痛142(4.2)108(4.0)0.2(0.8,1.2)非暴露组高于西格列汀组的不良非暴露组高于西格列汀组的不良事件事件体重增加体重增加12(0.4)20(0.7)-0.4(-0.8,-0.0)aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for

44、 the nonexposed group.“0.0”represents rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero,respectively.bIncludes studies in which a sulfonylurea was an active comparator or a background agent.Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.西格列汀安全和耐受

45、性荟萃分析糖尿病口服药的应用与注意事项61内容治疗指南治疗指南口服降糖药分类口服降糖药分类 临床选用与注意事项临床选用与注意事项糖尿病口服药的应用与注意事项62糖尿病合理用药原则 二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服用。胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如格列喹酮-糖适平、瑞格列奈-诺和龙）联合用药 循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）糖尿病口服药的应用与注意事项63胰岛素促泌剂的使用 种类：磺脲类（5种）、非磺脲类（格列奈类2种）区别：作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间

46、不同 联合应用：2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者糖尿病口服药的应用与注意事项64磺脲类特点 格列苯脲:降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物仍有降糖活性。-常见为非法制剂中的添加剂 格列喹酮：95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者 格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂 缓控释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作用，瑞易宁不能掰开服用，达美康缓释片可以掰开糖尿病口服药的应用与注意事项65磺脲类降糖药服用特点品种品种规格规格极量

47、（片极量（片/天）天）用药时间用药时间特点特点格列苯脲2.56餐前半小时半衰期长格列吡嗪56餐前半小时短效格列齐特804餐前半小时中效格列喹酮306餐前半小时代谢特点格列美脲24早餐前10分钟长效瑞易宁56早餐前10分钟长效格列齐特缓释304早餐前10分钟长效糖尿病口服药的应用与注意事项66磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.糖尿病口服药的应用与注意事项67磺脲的结构共性导致无法克服的缺陷O

48、SOOHNHNONNHNOSOOHNHNOOHNOSOOHNHNHNOSOOOHNHNOCI磺脲基团与磺脲基团与SUR1结合慢，结合慢，解离慢解离慢糖尿病口服药的应用与注意事项68甲磺丁脲（甲糖宁）甲磺丁脲（甲糖宁）格列齐特格列齐特(达美康达美康)格列喹酮格列喹酮(卡瑞林卡瑞林)格列吡嗪格列吡嗪(美吡达美吡达)格列本脲格列本脲(优降糖优降糖)格列美脲格列美脲(伊瑞伊瑞)糖尿病口服药的应用与注意事项69 磺脲类药物的失效 原发性失效 -指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/L），此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。继发性失

49、效 -指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。糖尿病口服药的应用与注意事项70非磺脲类（格列奈类）特点 与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出 瑞格列奈，老年及肾功能不全患者可以安全使用Joslins Diab

50、etes Mellitus.2007;41:718-719糖尿病口服药的应用与注意事项71服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞瑞 格格 列列 奈奈 浓浓度度 (ng/ml)(ng/ml)25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1小时小时半衰期：约半衰期：约1小时小时4-6小时被清除小时被清除8经肾排出经肾排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（瑞格列奈）参考参考SFDA批准的药品说明书批准的药品说明书糖尿病口服药的应用与注意事项72瑞格列奈与二代磺脲比较1有禁忌去除此禁忌症肾功能不全2-320mg/