1、线粒体疾病线粒体疾病n前言n疾病过程中的线粒体变化n线粒体疾病的分类nmtDNA突变引起的疾病线粒体疾病医疗10/11/20221前言前言 线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器，在许多疾病状态下，线粒体的结构和功能都会发生相应的改变，并成为疾病病理变化的一部分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生的原因，这种以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病称为线粒体病。线粒体疾病医疗10/11/20222疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化n中毒、感染中毒、感染线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。n原发性肝癌细胞癌变原发性肝癌细胞癌变线粒体嵴的数目逐渐下降而线粒体
2、嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；最终成为液泡状线粒体；n缺血性损伤缺血性损伤线粒体也会出现结构变异如凝集、肿线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；胀等；n坏血病坏血病组织中有时也可见二到三个线粒体融合成组织中有时也可见二到三个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；n氰化物、氰化物、CO等等可阻断呼吸链上的电子传递，造可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡。成生物氧化中断、细胞死亡。线粒体疾病医疗10/11/20223一、生化分类一、生化分类（1）底物转运缺陷）底物转运缺陷 肉碱棕榈酰基转移酶（肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷）
3、缺陷 肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）（2）底物利用缺陷）底物利用缺陷 丙酮酸脱氢酶复合体（丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）缺陷）缺陷 -氧化缺陷氧化缺陷（3）Krebs循环缺陷循环缺陷 延胡索酸酶缺陷延胡索酸酶缺陷 乌头酸酶缺陷乌头酸酶缺陷 -酮戊二酸脱氢酶缺陷酮戊二酸脱氢酶缺陷线粒体疾病分类线粒体疾病分类（4）电子传导缺陷）电子传导缺陷 复合体复合体 复合体复合体 复合体复合体 复合体复合体 复合体复合体、和和联合缺陷联合缺陷（5）氧化磷酸化偶联缺陷）氧化磷酸化偶联缺陷 Lufts病病 复合体复合体缺陷缺陷线粒体疾病医疗10/11/20224二、遗传分类二、遗传分类 缺陷
4、位置缺陷位置 遗传方式遗传方式 遗传特征遗传特征 生化分析生化分析nDNA缺陷缺陷组织特异基因组织特异基因 孟德尔式孟德尔式 组织特异综合征组织特异综合征 组织特异单酶病变组织特异单酶病变 非组织特异基因非组织特异基因 孟德尔式孟德尔式 多系统疾病多系统疾病 广泛性酶病变广泛性酶病变mtDNA缺陷缺陷 点突变点突变 母性遗传母性遗传 多系统、异质性多系统、异质性 特异单酶病变特异单酶病变 广泛性酶病变广泛性酶病变 缺失缺失 散发散发 PEO,KSS,Pearson 广泛性酶病变广泛性酶病变nDNA和和mtDNA联合缺陷联合缺陷 多发性mtDNA缺失 AD/AR PEO 广泛性酶病变 mtDNA
5、缺失 AR 肌病、肝病 组织特异多酶病变线粒体疾病医疗10/11/20225mtDNAmtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病 线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。线粒体疾病医疗10/11/20226mtDNAmtDNA点突变引起的疾病点突变引起的疾病 突变突变 相关基因表型相关基因表型 nt-3243 tRNALeu(UUR)MELAS PEO NIDDM/耳聋耳聋 nt-3256 tRNALeu(UUR)PEO nt-3271 tRNALeu(UUR)MELAS nt-3303 tRNALeu(UUR)心肌病心肌病
6、nt-3260 tRNALeu(UUR)心肌病心肌病/肌病肌病 nt-4269 tRNAIle 心肌病心肌病 nt-5730 tRNAAsn 肌病肌病(PEO)nt-8344 tRNALys MERRF nt-8356 tRNALys MERRF/MELAS nt-15990 tRNAPro 肌病肌病 nt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-11778 ND4 LHON nt-4160 ND1 LHON nt-3460 ND1 LHON nt-7444 COX1 LHON nt-14484 ND6 LHON nt-15257 Cyt6 LHON 线粒体疾病医疗10/11/20227m
7、tDNAmtDNA缺失、重复导致的疾病缺失、重复导致的疾病 mtDNA缺失与重复存在于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之有关。1Kearns-Sayre综合征(眼肌病)2Pearson-骨髓/胰腺综合征3线粒体心肌病4帕金森病 5 Alzheimer病6非胰岛素依赖型糖尿病 线粒体疾病医疗10/11/20228一、一、LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）n临床症状临床症状 主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在1820岁发病，男性较多见，个体细胞中突
8、变mtDNA超过96时发病，少于80时男性病人症状不明显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。线粒体疾病医疗10/11/20229首先报道本病的首先报道本病的Leber T Leber T 医生医生线粒体疾病医疗10/11/202210线粒体疾病医疗10/11/202211线粒体疾病医疗10/11/202212线粒体疾病医疗10/11/202213n遗传学遗传学 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。如：G11778A、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15
9、257A（cyt b）。线粒体疾病医疗10/11/202214一个一个LHONLHON的典型系谱的典型系谱线粒体疾病医疗10/11/202215mtDNA11778mtDNA11778位点位点GAGA的突变的突变线粒体疾病医疗10/11/202216二、线粒体脑肌病二、线粒体脑肌病 线粒体功能缺陷引起的以中枢神经和肌系统病变为主，特征是呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合。线粒体疾病医疗10/11/202217肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF)(MERRF)n临床症状临床症状nMM(破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体)n伴有失控的阵挛性癫痫(周期性抽搐)。
10、n患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。线粒体疾病医疗10/11/202218MERRFMERRF患者患者线粒体疾病医疗10/11/202219n遗传学遗传学n母系遗传性n8090%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在AG突变，小部分患者在同一基因的8 356位存在TC突变。n主要影响线粒体呼吸链的酶复合物和，该突变使tRNALys的TC Loop区发生改变，蛋白质合成受阻。线粒体疾病医疗10/11/202220线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征 (M
11、ELAS)(MELAS)n临床症状临床症状 MELAS的常见症状为突发呕吐、乳酸中毒、肌肉组织病变、有碎红纤维（ragged-red fiber，RRF）。有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具可逆性。线粒体疾病医疗10/11/202221n遗传学遗传学 约80%的患者mtDNA编码的tRNA基因3243位点有A到G的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的3291、3271、3256和3252位点。线粒体疾病医疗10/11/202222 MELAS MELAS患者脑部病变患者脑部病变线粒体疾病医疗10/11/202223KSS CPEOKSS CPEOn临床症状临床症状 患者可表现一系列不同
12、的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为CPEO，发展成为后一症状时，即称为KSS。线粒体疾病医疗10/11/202224KSS 有以下三个共同特征：有以下三个共同特征：n20岁以前发病，三、四十岁就死亡;n进行性的眼外肌麻痹；n色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。线粒体疾病医疗10/11/202225CPEOCPEO患者眼外肌慢性进行性瘫痪患者眼外肌慢性进行性瘫痪线粒体疾病医疗10/11/202226神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜
13、炎（NARPNARP）和）和LeighLeigh综合征（综合征（Leigh syndromLeigh syndrom）n临床症状临床症状 NARP的主要临床表现为主要表现色素性视网膜炎、共济失调、发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病；Leigh综合征是以高乳酸血症、低肌张力为主要表现的进行性脑病，主要侵犯婴儿。线粒体疾病医疗10/11/202227LeighLeigh综合征患者综合征患者线粒体疾病医疗10/11/202228n遗传学遗传学NARP和Leigh综合征主要与ATP复合酶的功能受损有关，目前发现该病的致病突变主要是mtDNA第8993位点（ATPase6基因）TA或TC，将
14、ATPase 6亚基156位的亮氨酸改变为精氨酸或脯氨酸，从而影响ATP合酶的质子通路。线粒体疾病医疗10/11/202229三、线粒体心肌病三、线粒体心肌病n临床症状临床症状 主要累及心脏和骨骼肌，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力全身严重水肿、心脏和肝脏增大等症状。n遗传学遗传学 Ozawa等1990年报道原发型、肥厚型和扩张型心肌病病人心肌mtDNA中存在有7.5kb的缺失，缺失部位两侧为同向重复序列CATCAACAACCG，缺失位于ATP合成酶6基因和D环区之间。线粒体疾病医疗10/11/202230四、其他与线粒体有关的病变四、其他与线粒体有关
15、的病变 n帕金森病n肿瘤n糖尿病n冠心病n氨基糖甙抗生素诱发的耳聋n衰老线粒体疾病医疗10/11/202231巴金和陈景润都是帕金森病患者巴金和陈景润都是帕金森病患者线粒体疾病医疗10/11/202232衰老衰老衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中突变降低以及分裂终末的组织中突变mtDNA积累密切相关积累密切相关 线粒体疾病医疗10/11/202233nDNAnDNA改变引起的线粒体功能障碍改变引起的线粒体功能障碍呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传n编码线粒体蛋白的基因缺陷 n线粒体蛋白质转运的缺陷 n基因组间交流的缺损 线粒体疾病医疗10/11/202234The End线粒体疾病医疗10/11/202235
