1、NSAIDNSAID与胃肠道损伤与胃肠道损伤NSAIDNSAID的概念的概念 非甾体抗炎药（NSAID）具有解热、镇痛和抗炎作用，因其甾化学结构上不含有甾体，与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药 OCOCH3COOH2NSAID与胃肠道损伤NSAIDNSAID的历史的历史1853年 法国化学家戈尔哈特提取出乙酸 水杨酸 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售乙酰水杨酸制剂1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科学家范尼（John Vane）提出作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素
2、的产生。并由此荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反应，加重炎症。3NSAID与胃肠道损伤NSAID药物 甲酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛 丙酸类：布洛芬、萘普生 苯乙酸类：双氯芬酸（双氯灭痛）昔康类：吡罗昔康（炎痛喜康）非酸类：尼美舒利 COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布4NSAID与胃肠道损伤常用非甾体类抗炎药5NSAID与胃肠道损伤常用非甾体类抗风湿药6NSAID与胃肠道损伤NS
3、AID的临床应用世界上最常用的药物 -每天全世界有约3千万人使用 -每年的处方量达5亿临床应用广泛 -肌肉-骨骼疼痛 -风湿性疾病 -感冒、头痛 -心、脑血管病（预防）-大肠癌（预防）NSAID用量正在增加-非处方药的增加-人口老龄化-对于其它疾病作用的认识药物副反应较多 -占住院总数5%-7%-NSAID占其中的30%7NSAID与胃肠道损伤NSAID的副反应 胃肠道粘膜 肾脏毒性 心血管系统 肝脏毒性 其他:皮疹、哮喘8NSAID与胃肠道损伤050001000015000200002500030000350004000045000死亡人数Singh G and Ramey D.Jrheum
4、,1998,25(suppl),8-16美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤而死亡人数每年达16,500子宫颈子宫颈肿瘤肿瘤哮喘哮喘恶恶 性黑性黑素瘤素瘤NSAIDs胃胃肠道损伤肠道损伤白血病白血病糖尿病糖尿病AIDS9NSAID与胃肠道损伤中山一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率118例内镜下粘膜正常62（53%）胃十二指肠损伤56（47%）溃疡16（14%）球部7胃6 复合3 糜烂40（33%）球部6胃30复合410NSAID与胃肠道损伤症状例数黏膜损伤（%）溃疡糜烂有症状6631（47）1120无症状 52 28（54）523总计 11856自主症状与内镜下粘膜损伤的关系NSAID相关性
5、胃肠黏膜损伤与症状不相关11NSAID与胃肠道损伤NSAID引起的胃十二指肠损害引起的胃十二指肠损害疾病相对危险度（OR）PU（GUDU）34出血3.09穿孔5.93死亡（并发症相关）7.62 Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-68 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-62 Graham et al.Ann Intern Med 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-3512NSAID与胃肠道损伤NSAID与溃疡出血与
6、溃疡出血溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p1 NSAID(170)非诺洛酚钙(4 1)双氯酚酸(4 6 1)奈普生(2 4 7)舒林酸(4 3)优布洛芬(1 7 3)消炎痛(1 8 0)炎痛喜康(2 2 6)氟比洛芬(3 5)酮洛酸(2 5)酮洛酚(5 9)阿司匹林(5 7)病人数（病人数（n）临床明显损害临床明显损害Geis,et al.J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991溃疡形成溃疡形成14NSAID与胃肠道损伤NSAID胃肠道黏膜损伤的机制 直接作用 胃内酸性环境,非离子化NSAID
7、直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),离子化后导致损伤 间接损伤 COX途径：抑制环氧合酶,导致前列腺素合成下降 LO途径：脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经 LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4 TXA2途径：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集15NSAID与胃肠道损伤NSAID对胃肠道损害的发病机制（一）1.COX途径 NSAID通过抑制环氧化酶（COX）阻断花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。PGs在保护胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复能力下降，粘膜屏障功能减弱，则易诱发粘膜病变或促进溃疡复发，
8、其中以普通阿司匹林最为突出。16NSAID与胃肠道损伤NSAID对胃肠道损害的发病机制（二）2.LO途径 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。17NSAID与胃肠道损伤NSAID对胃肠道损害的发病机制（三）3.TXA2 NSAID还能通过抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集，使十二指肠原有
9、的溃疡再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血。18NSAID与胃肠道损伤NSAID对胃肠道损害的发病机制（四）4.直接作用 部分弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要原因。19NSAID与胃肠道损伤 花生四烯酸花生四烯酸胃胃 肠道肠道 肾肾 血血 小小 板板 发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞传统传统NSAID前列腺素前列腺素前
10、列腺素前列腺素COX-2特异性抑制剂的机理特异性抑制剂的机理COX-2特异特异性抑制剂性抑制剂COX-1(基础性基础性)COX-2(诱导性诱导性)*20NSAID与胃肠道损伤现有的现有的NSAIDs：发炎、疼痛发炎、疼痛Pain,inflammation二十四碳烯酸二十四碳烯酸Arachidonic Acid环氧化酶环氧化酶Cyclooxygenase前列腺素前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa维持肾脏、维持肾脏、血小板正常功能血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd pla
11、telet functions抗炎抗炎 antiinflammatory镇痛镇痛 analgesic胃肠粘膜损伤胃肠粘膜损伤 Gl damage胃脏损害胃脏损害 kidney damage(-)21NSAID与胃肠道损伤NSAID损害的系统作用损害的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害NO22NSAID与胃肠道损伤NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pH2.5非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损害23NSAID与
12、胃肠道损伤NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pH十二指肠)肠病？胶原性结肠炎出血(胃十二指肠)IBD复发穿孔29NSAID与胃肠道损伤胃肠道不良反应的临床表现(一)1.上消化道：胃最易受侵害，病变主要位于胃窦、幽门前、胃体部。有报道健康人长期服用吲哚美辛，可致胃肠道功能减退，甚至胃粘膜侵蚀性 变性、剥落，严重者可并发出血和穿孔。其它如布洛芬常可致恶心、呕吐，有时可引起胃肠道的隐性出血或大出血。NSAID引起上消化道溃疡的特点是：胃溃疡多于十二指肠溃疡，溃疡常多发，疼痛不明显。30NSAID与胃肠道损伤胃肠道不良反应的临床表现(二)2.小肠：NSAID对小肠的损害有NSAID肠病、小肠
13、溃疡、穿孔、狭窄，其中NSAID肠病最为常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丢失（低蛋白血症）、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。有报道说萘普生对小肠的损伤可达55。在不良反应中，溃疡也是最常出现的损害。31NSAID与胃肠道损伤胃肠道不良反应的临床表现(三)3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重，其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠循环无关，细菌的参与可能也是一个主要的因素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便困难和慢性肠梗阻。32NSAID与胃肠道
14、损伤食道炎33NSAID与胃肠道损伤克罗恩病合并穿孔34NSAID与胃肠道损伤小肠溃疡35NSAID与胃肠道损伤NSAID溃疡的特点溃疡的特点 GUDU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状36NSAID与胃肠道损伤女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡37NSAID与胃肠道损伤男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗38NSAID与胃肠道损伤男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU39NSAID与胃肠道损伤低剂量阿斯匹灵
15、的安全性Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53 903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均随访45个月 41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年40NSAID与胃肠道损伤低剂量阿斯匹灵的安全性 研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg/d的安全性 所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40%发现3例GU,其中1例为10mg组 81mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40%并可见黏膜损伤Cryer B,et al.Gastroenterol 1999;117:17-25超低剂量的
16、阿斯匹灵也不安全41NSAID与胃肠道损伤COX-2COX-2抑制剂抑制剂非选择性COX抑制剂 Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮特异性COX-2抑制剂 celecoxib、rofecoxib42NSAID与胃肠道损伤COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性不良事件了吗?相对胃肠道副反应减少,但绝对数却上升 老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人Mamdani M,et al.BMJ 2004;328:1415-643NSAID与胃肠道损伤塞来昔布与传统塞来昔布与传统NSAID
17、对比对比对健康志愿者胃粘膜的损伤对健康志愿者胃粘膜的损伤 人数人数 79名名 分组分组 塞来昔布塞来昔布/布洛芬布洛芬 布洛芬布洛芬/塞来昔布塞来昔布 萘普生萘普生/安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂/萘普生萘普生 疗程疗程 短程短程 结果结果 20幽门螺杆菌（）幽门螺杆菌（）粘膜溃疡率：粘膜溃疡率：塞来昔布塞来昔布 2.6 布洛芬布洛芬 17.9 （P0.0056）交叉交叉RCT的内窥镜结果的内窥镜结果Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4):290-5研究一研究一44NSAID与胃肠道损伤45NSAID与胃肠道损伤特异性COX-2抑制剂安全吗?287例PU出
18、血病人,先治愈溃疡及根除HP,观察六个月P0.05Chan FK,et al N Engl J Med 2002;347:2104-1046NSAID与胃肠道损伤特异性COX-2抑制剂安全吗?222例病人在观察期末行内镜检查Chan FK,et al.Gastroenterology 2004;127:1038-4347NSAID与胃肠道损伤塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响Mamdani M,et al.BMJ 2002;325:624-9研究二研究二加拿大政府组织的研究加拿大政府组织的研究用于比较药物对患者的综合利益用于比较药物对患者的综合利益48NSAID与胃肠
19、道损伤塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间（天）时间（天）住院患者住院患者(%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率（比率（95%CI）安慰剂组安慰剂组1.0罗非昔布罗非昔布1.9（1.3-2.8）西乐葆西乐葆1.0（0.7-1.6）双氯芬酸双氯芬酸+米索前列醇米索前列醇3.0（1.7-5.6）传统传统NSAIDs4.0（2.3-6.9）在服用处方在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）院的风险估计值（调整后）Mamd
20、ani M,et al.BMJ 2002;325:624-9研究二研究二天天49NSAID与胃肠道损伤NSAID相关性溃疡的治疗50NSAID与胃肠道损伤NSAID溃疡的治疗溃疡的治疗 如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗51NSAID与胃肠道损伤Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAIDAll p
21、atients on ranitidine 150mg bid Cumulative healing rate(%)719510054*63 79NSAID stopped(n=47)NSAID continued(n=37)Weeks of treatment*P=0.004*P=0.001Lancaster Smith et al.1991;32:25252NSAID与胃肠道损伤PPI与H2RA对NSAID相关溃疡的疗效比较53NSAID与胃肠道损伤PPI与Misoprostol对NSAID相关溃疡的疗效比较54NSAID与胃肠道损伤NSAID溃疡的治疗PPI vs 硫糖铝=98Porro
22、 B,et al.APT 1998;12:3555NSAID与胃肠道损伤NSAID相关溃疡的预防56NSAID与胃肠道损伤NSAID胃肠道损伤危险因素(美国胃肠病学会共识意见)曾有胃肠道不良事件史(溃疡、出血)4-5倍年龄超过60岁5-6倍大剂量(超过常规剂量2倍)10倍同时使用糖皮质激素4-5倍同时使用抗凝剂10-15倍同时存在以上两种因素,GI毒性明显增加Am J Gastroenterol 1998;93:2037-4657NSAID与胃肠道损伤什么情况需要采取预防措施什么情况需要采取预防措施?NSAID溃疡发生的高危因素 有消化性溃疡病史 高龄患者（60y）NSAID与阿斯匹林同用 N
23、SAID与皮质类固醇或抗凝剂同用 有严重伴随病58NSAID与胃肠道损伤NSAIDNSAID溃疡的预防溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA、胃黏膜保护剂？有溃疡病史者常规根除HpFeldman M.Uptodate 200559NSAID与胃肠道损伤GH2MPPH+K+丙谷胺丙谷胺雷尼替丁雷尼替丁哌仑西平哌仑西平PPI（proton pump inhibitor）抑制胃酸分泌药物的作用机理抑制胃酸分泌药物的作用机理壁细胞60NSAID与胃肠道损伤抑酸药物抑酸药物-抗胆碱能药抗胆碱能药 药理机制药理机制：阻断胃平滑肌上的胆碱能受
24、体，能够抑阻断胃平滑肌上的胆碱能受体，能够抑制迷走神经，从而减少胃酸的分泌。制迷走神经，从而减少胃酸的分泌。由于抑制胃蠕动和延缓胃排空，由于抑制胃蠕动和延缓胃排空，当合并胃溃疡及上当合并胃溃疡及上消化道出血时不宜使用消化道出血时不宜使用；青光眼患者忌用青光眼患者忌用；前列腺；前列腺肥大者慎用。肥大者慎用。常用药物常用药物：阿托品、山莨菪碱。阿托品、山莨菪碱。61NSAID与胃肠道损伤抑酸药物抑酸药物-H2H2受体阻滞剂受体阻滞剂 药理机制药理机制：与组胺竞争胃壁细胞上与组胺竞争胃壁细胞上H2H2受体并与受体并与之结合，可减少对各种刺激如组胺、五肽促胃之结合，可减少对各种刺激如组胺、五肽促胃液素
25、等所引起的胃酸分泌，从而抑制胃酸分泌。液素等所引起的胃酸分泌，从而抑制胃酸分泌。常用药物：常用药物：西米替丁（泰胃美西米替丁（泰胃美 ）、雷尼替丁、）、雷尼替丁、法莫替丁（信法丁、高舒达）及尼扎替丁等法莫替丁（信法丁、高舒达）及尼扎替丁等62NSAID与胃肠道损伤H2H2受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁：每次：每次150mg150mg，每日，每日2 2次，早晚饭时服次，早晚饭时服用用 法莫替丁法莫替丁：口服，：口服，20mg/20mg/次，次，2 2次次d d或睡前或睡前1 1次次服服202040mg40mg；缓慢静脉注射或静脉滴注；缓慢静脉注射或静
26、脉滴注20mg20mg，1 1日日2 2次（间隔次（间隔1212小时）。小时）。63NSAID与胃肠道损伤H2H2受体拮抗剂的受体拮抗剂的副作用副作用 头痛、头晕、乏力、嗜睡、恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕、乏力、嗜睡、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、心率增加、血压升高、颜面潮红、月经皮疹、心率增加、血压升高、颜面潮红、月经不调、肝、肾功能损害和粒细胞减少等，不调、肝、肾功能损害和粒细胞减少等，具有抗雄性激素作用，停药后可消失。孕妇和具有抗雄性激素作用，停药后可消失。孕妇和肝肾功能不全者慎用，肝肾功能不全者慎用，哺乳妇女使用时应停止授乳。哺乳妇女使用时应停止授乳。64NSAID与胃肠道损伤抑酸药物抑酸药
27、物-质子泵抑制剂质子泵抑制剂(PPI)(PPI)药理机制：药理机制：在胃壁细胞的管池及分泌小管的细胞在胃壁细胞的管池及分泌小管的细胞膜上分布着氢膜上分布着氢-钾三磷酸腺苷酶钾三磷酸腺苷酶(ATPase)(ATPase)，该酶是，该酶是介导胃酸分泌的最终途径，能将细胞外的介导胃酸分泌的最终途径，能将细胞外的K+K+泵入细泵入细胞内，而将胞内，而将H+H+泵出细胞外，泵出细胞外，H+H+与与CLCL结合形成胃酸。结合形成胃酸。质子泵抑制剂质子泵抑制剂(PPI)(PPI)通过非竞争性不可逆的对抗作通过非竞争性不可逆的对抗作用，用，抑制胃壁细胞内的质子泵，抑制胃壁细胞内的质子泵，产生较产生较H2H2受
28、体阻滞受体阻滞剂更强更持久的抑酸效应。剂更强更持久的抑酸效应。65NSAID与胃肠道损伤壁细胞泌酸机制壁细胞泌酸机制H2RA不能阻断餐后胃酸分泌66NSAID与胃肠道损伤 抑酸强度高于抑酸强度高于2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 目前最强大的抑制胃酸作用的药物。目前最强大的抑制胃酸作用的药物。67NSAID与胃肠道损伤的临床应用的临床应用 奥美拉唑（洛赛克）：奥美拉唑（洛赛克）：口服：口服：20mg20mg次，次，1 12 2次次d d；静脉滴注静脉滴注,40mg/12,40mg/12小时。小时。潘托拉唑（潘立苏，泰美尼克）：潘托拉唑（潘立苏，泰美尼克）：口服：口服：40 mg40 mg次，次，1
29、12 2次次d d，静脉滴静脉滴注注,40mg/12,40mg/12小时。小时。68NSAID与胃肠道损伤的临床应用的临床应用 兰索拉唑（达克普隆）：兰索拉唑（达克普隆）：口服，口服，30mg30mg次，次，1 12 2次次d d。雷贝拉唑（波利特）：雷贝拉唑（波利特）：口服，口服，10 mg10 mg次，次，1 12 2次次d d。埃索美拉唑（耐信）：埃索美拉唑（耐信）：口服，口服，40 mg40 mg次，次，1 12 2次次d d。69NSAID与胃肠道损伤PPI-不良反应不良反应 恶心、胀气、腹泻、便秘、上腹痛等。皮疹、ALT和胆红素升高也有发生，一般是轻微和短暂的，大多不影响治疗。长期
30、使用本品可能引起高胃泌素血症。严重肾功能不全及婴幼儿禁用。严重肝功能不全者慎用，必要时剂量减半。70NSAID与胃肠道损伤H2RA预防NSAID溃疡的RCT研究 285例长期NSAID使用者随机分为3组,24周后内镜检查Jaha AS,et al.N Eng J Med 1994;30:1435-9H2RA预防NSAID溃疡用药剂量比常规剂量大溃疡发生率71NSAID与胃肠道损伤PPI预防阿斯匹灵引起的溃疡并发症 123例溃疡病人先行HP根除疗法,然后给予阿斯匹灵100mg/d,随访12个月,终点是出现溃疡并发症Lai KC,et al.N Eng J Med 2002:346:2033-87
31、2NSAID与胃肠道损伤PPI预防NSAID溃疡的RCT研究537例NSAID长期使用者随机分为3组,并在4、8、12周行胃镜检查喜克溃组因腹泻等副反应而撤药比其他两组多Graham DY,et al Arch Intern Med 2002;162:169-7573NSAID与胃肠道损伤NSAID相关性GI损伤的预防112篇文章的系统回顾药物RR95%CI降低后果PPI0.090.02-0.47症状性溃疡Misoprostol0.570.36-0.91严重并发症0.360.20-0.67症状性溃疡选择性COX20.410.26-0.65症状性溃疡特异性COX20.490.38-0.62症状性
32、溃疡0.550.38-0.80严重并发症H2RA无效除H2RA外,均可明显降低内镜溃疡的发生率Hooper L,et al.BMJ 2004;329:94874NSAID与胃肠道损伤胃黏膜保护剂胃黏膜保护剂在预防在预防NSAID相关溃疡的作用相关溃疡的作用75NSAID与胃肠道损伤胃肠粘膜保护剂胃肠粘膜保护剂-硫糖铝硫糖铝 硫酸多糖药物 能通过粘附于食管粘膜表面，提供物理屏障抵御反流的胃内容物，对胃酸有温和的缓冲作用。在酸性环境下，与胃黏液络合形成保护膜，与胃蛋白酶络合，抑制其蛋白水解活性；刺激局部前列腺素的合成；但不能杀灭幽门螺杆菌，不影响胃酸或胃蛋白酶的分泌 用法：每次1.0g，34次d，
33、饭前1小时或睡前服用。主要不良反应为便秘。76NSAID与胃肠道损伤胃肠粘膜保护剂-铋剂 胶体铋（果胶铋）胶体铋（果胶铋）：在酸性环境下，与蛋白质络合，形成一层保护膜；与胃蛋白酶结合使之失去活性；促进胃上皮分泌黏液和HCO3；对幽门螺杆菌有杀灭作用。100mg次，34次d。两餐之间服用。德诺德诺(枸橼酸铋钾枸橼酸铋钾)240mg次，34次d。两餐之间服用。胶体酒石酸铋（比特诺尔）胶体酒石酸铋（比特诺尔）：口服，每次口服，每次165mg165mg，每日每日3 34 4次，儿童用量酌减。次，儿童用量酌减。长期服用铋剂可引起神经毒性。连续用药不超长期服用铋剂可引起神经毒性。连续用药不超过过2 2个月
34、。个月。用药后可引起舌苔变黑和粪便呈灰黑色。用药后可引起舌苔变黑和粪便呈灰黑色。77NSAID与胃肠道损伤胃肠粘膜保护剂 麦滋林麦滋林-S-S：成人一般每日1.5g2.5g，分34次口服，剂量可随年龄与症状适当增减。醋氨己酸锌：醋氨己酸锌：饭后口服，每次0.150.3g，每日3次79NSAID与胃肠道损伤3.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年年替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率(1991-1999)*替普瑞酮治疗组替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组非替普瑞酮组*p0.05,*p0.01(Fishers 直接概率法直接概率法
35、80NSAID与胃肠道损伤幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中的作用81NSAID与胃肠道损伤HP与NSAID的关系 独立的致溃疡因素 共同存在是否有协同致病作用?NSAID使用者HP阳性是否需要根除?82NSAID与胃肠道损伤HP与NSAID对胃肠黏膜损伤的研究100例HP阳性的关节炎病人,无溃疡病史，随机分为HP根除组与安慰剂对照组,用diclofenac 100mg qd 六个月Chan FK,et al.Lancet 2002;359:9-1383NSAID与胃肠道损伤HP与NSAID的关系 660例HP阳性的关节炎病人的RCT研究,基础用药为diclofenac 50mg bid 5
36、周p:placeboo:omeprazoleLaben J et al.Gut 2002;51:329-3584NSAID与胃肠道损伤HP与NSAID的关系25个荟萃分析的结论 单独HP或NSAID溃疡可能性增加20倍 HP+NSAID溃疡可能性增加61倍 单独HP或NSAID出血危险性增加1.8及4.9倍 HP+NSAID出血危险性增加6倍Huang JQ,et al.Lancet 2002;359:14-2285NSAID与胃肠道损伤HpHp与与NSAIDNSAIDHp与NSAID是引起溃疡的两个独立因素两个因素同时存在溃疡危险性明显增加 计划长期使用NSAID者，应根除Hp 有溃疡病史者
37、，必须根除Hp，然后给予抑酸剂预防用药 Hp阳性的NSAID溃疡，必须根除Hp86NSAID与胃肠道损伤HP根除指证HP阳性必须支持不明确PU早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病 中华内科杂志，200487NSAID与胃肠道损伤小结 NSAID可引起消化性溃疡及其并发症；NSAID溃疡治疗：如能停服NSAID，予抗溃疡；如必须使用，PPI是治疗溃疡的最好药物；应同时检测Hp，阳性者予根除Hp。88NSAID与胃肠道损伤小结 NSAID预防：不必对所有服用NSAIDs常规预防用药。对有高危因素患者（
38、溃疡病史/高龄/与激素或抗凝剂同服/严重伴随病）则应预防用药。预防用药：可选择米索前列醇/PPI或大剂量H2RA，并检测HP，阳性者可同时根除HP。新的特异性COX-2抑制剂有可能最大限度减少NSAIDs的胃肠副反应。89NSAID与胃肠道损伤小结 NSAID胃肠道损伤的概况及机理 低剂量阿斯匹林的胃肠道黏膜损伤 选择性COX2抑制剂可减轻胃肠道黏膜损伤 HP与NSAID在胃肠道损伤的相互影响 NSAID胃肠道损伤的治疗与预防 PPI 胃黏膜保护剂 中医药90NSAID与胃肠道损伤结语 NSAID作为一把双刃剑，抗炎、镇痛作用与致溃疡、出血等不良反应并存，所以在发挥其重要治疗作用的同时，必须同时兼顾其不良反应。目前尚未找到避免其不良反应发生的更好方法，临床上的对策包括合理用药，选用特异性或选择性COX-2抑制剂，使用中西药物胃肠保护剂，拮抗不良反应，或者采用前药或NO-NSAID等。要彻底解决NSAID的胃肠不良反应这一难题，还有待进一步研究。91NSAID与胃肠道损伤
