1、一例结肠癌肝转移患者的病例分享 病例资料病例资料 分析与讨论分析与讨论 药学监护药学监护 出院带药用药指导出院带药用药指导内容内容l基本信息：基本信息：l 男性，岁，身高，体重，入院。男性，岁，身高，体重，入院。l主诉：主诉：l 结肠癌术后个半月，周期化疗第天。结肠癌术后个半月，周期化疗第天。病例资料病例资料l患者于年月无明显诱因出现间断腹部疼痛不适，呈钝痛，患者于年月无明显诱因出现间断腹部疼痛不适，呈钝痛，l疼痛评分分，未予特殊处理，后出现便血，行腹部及肠镜检查，考虑疼痛评分分，未予特殊处理，后出现便血，行腹部及肠镜检查，考虑l为为“乙状结肠癌乙状结肠癌”。于年月全麻下行腹腔镜辅助右肝肿物局
2、部切除。于年月全麻下行腹腔镜辅助右肝肿物局部切除l中转开腹乙状结肠癌根治术腹腔淋巴结清扫术。术后病理提示：（乙中转开腹乙状结肠癌根治术腹腔淋巴结清扫术。术后病理提示：（乙l状结肠）溃疡型中低分化腺癌，肝内可见癌转移，形态学同乙状结肠状结肠）溃疡型中低分化腺癌，肝内可见癌转移，形态学同乙状结肠l癌，符合结肠癌转移。癌，符合结肠癌转移。病例资料病例资料现病史现病史l行联合西妥昔单抗治疗，具体用药：行联合西妥昔单抗治疗，具体用药：，西妥昔，西妥昔 ，化，化疗过程顺利。疗过程顺利。l出院后因发热于月日第二次入院，应用左氧氟沙星抗感染及营养支持出院后因发热于月日第二次入院，应用左氧氟沙星抗感染及营养支持
3、等对症治疗后好转，于月日出院。等对症治疗后好转，于月日出院。l、行周期联合西妥昔治疗（、行周期联合西妥昔治疗（，西妥昔，西妥昔 、），化疗顺），化疗顺利。利。病例资料病例资料现病史现病史l后至北京医院复查腹部提示病情进展，于更换为卡培他滨后至北京医院复查腹部提示病情进展，于更换为卡培他滨 奥沙利铂奥沙利铂 方案化疗。化疗后出现双手轻微麻木，无恶心、呕吐等其它不适。今方案化疗。化疗后出现双手轻微麻木，无恶心、呕吐等其它不适。今为行进一步治疗，门诊以为行进一步治疗，门诊以“乙状结肠癌并多发淋巴结转移、肝转移乙状结肠癌并多发淋巴结转移、肝转移”收入院。患者近期精神可，饮食睡眠好，大小便正常，体重较前
4、未见收入院。患者近期精神可，饮食睡眠好，大小便正常，体重较前未见明显变化。明显变化。病例资料病例资料现病史现病史l 次分次分 次分次分 l 分分 分分l双颈部、锁骨上及腋窝淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及明双颈部、锁骨上及腋窝淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心音有力，心率次分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病显干湿性啰音，心音有力，心率次分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，下腹部正中见长约纵行手术瘢痕，愈合良好，理性杂音。腹部平坦，下腹部正中见长约纵行手术瘢痕，愈合良好，腹部轻微压痛，无反跳痛，肝区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音腹部轻微压痛，无反跳痛，肝区
5、无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无水肿。正常。双下肢无水肿。病例资料病例资料体格检查体格检查l既往史既往史l 否认高血压、冠心病、糖尿病病史，无肝炎、否认高血压、冠心病、糖尿病病史，无肝炎、结核等传染病病史。否认食物、药物过敏史，否结核等传染病病史。否认食物、药物过敏史，否认外伤史及输血史，预防接种史随当地。认外伤史及输血史，预防接种史随当地。l家族史家族史l 否认家族中有肿瘤及重大遗传病史否认家族中有肿瘤及重大遗传病史l入院诊断入院诊断 l 乙状结肠癌并多发淋巴结转移、肝转移乙状结肠癌并多发淋巴结转移、肝转移 病例资料病例资料 患者诉双手及右上肢轻微麻木，未诉其它不适。完善血常规
6、、肝肾患者诉双手及右上肢轻微麻木，未诉其它不适。完善血常规、肝肾功、心电图、肿瘤标志物等相关辅助检查。功、心电图、肿瘤标志物等相关辅助检查。血常规、肝肾功、凝血、未见明显异常，肿瘤标志物：血常规、肝肾功、凝血、未见明显异常，肿瘤标志物：。相。相关辅助检查未见化疗禁忌，于今日给予贝伐单抗。关辅助检查未见化疗禁忌，于今日给予贝伐单抗。病例资料病例资料治疗经过治疗经过 患者一般情况可，未诉特殊不适，今日行患者一般情况可，未诉特殊不适，今日行 方案化疗（卡培他滨方案化疗（卡培他滨 奥奥沙利铂沙利铂)。滴注奥沙利铂过程中右手麻木较前加重，伴感觉异常，未。滴注奥沙利铂过程中右手麻木较前加重，伴感觉异常，未
7、处理。处理。患者近日右手及右前臂麻木较前有所好转，静脉用药结束，于今日患者近日右手及右前臂麻木较前有所好转，静脉用药结束，于今日出院，出院后继续口服卡培他滨化疗。出院，出院后继续口服卡培他滨化疗。出院带药：卡培他滨片出院带药：卡培他滨片*片片病例资料病例资料治疗经过治疗经过病例资料病例资料治疗经过治疗经过药物类别药物类别具体用药具体用药抗肿瘤药物抗肿瘤药物贝伐单抗注射液氯化钠注射液贝伐单抗注射液氯化钠注射液 （）（）注射用奥沙利铂葡萄糖注射液注射用奥沙利铂葡萄糖注射液 （）（）卡培他滨片卡培他滨片 （）（）抗肿瘤辅助药抗肿瘤辅助药艾迪注射液氯化钠注射液艾迪注射液氯化钠注射液 （）（）甘露聚糖肽
8、氯化钠注射液甘露聚糖肽氯化钠注射液 （）（）止吐药止吐药奥美拉唑氯化钠注射液奥美拉唑氯化钠注射液 （）（）昂丹司琼氯化钠注射液昂丹司琼氯化钠注射液 （）（）其它其它维生素片维生素片 F后选用贝伐单抗方案是否合理后选用贝伐单抗方案是否合理F患者出现上肢麻木的原因，是否需要调整用药患者出现上肢麻木的原因，是否需要调整用药分析与讨论分析与讨论分析与讨论分析与讨论贝伐单抗方案的合理贝伐单抗方案的合理性性分析与讨论分析与讨论贝伐单抗方案的合理贝伐单抗方案的合理性性分析与讨论分析与讨论上肢麻木的原因及处上肢麻木的原因及处理措施理措施奥沙利铂的神经系统毒性剂量限制性毒性周围神经毒性急性慢性当累积剂量接近（或
9、个周期）时，当累积剂量接近（或个周期）时，出现持续性感觉异常，导致精细出现持续性感觉异常，导致精细运动障碍，发病率高、持续时间运动障碍，发病率高、持续时间长，在治疗终止后数月之内，以长，在治疗终止后数月之内，以上病人的神经毒性可减轻或消失，上病人的神经毒性可减轻或消失，也可能持续三年以上。也可能持续三年以上。用药几小时后，。肢体末端麻木，用药几小时后，。肢体末端麻木，感觉异常，伴或不伴痛性痉挛，急感觉异常，伴或不伴痛性痉挛，急性咽喉感觉障碍导致呼吸吞咽困难，性咽喉感觉障碍导致呼吸吞咽困难，遇冷会激发或加剧，治疗间歇期减遇冷会激发或加剧，治疗间歇期减轻。轻。当累积剂量接近（或个周期）时，当累积剂
10、量接近（或个周期）时，出现持续性感觉异常，导致精细运出现持续性感觉异常，导致精细运动障碍，发病率高、持续时间长，动障碍，发病率高、持续时间长，在治疗终止后数月之内，以上病人在治疗终止后数月之内，以上病人的神经毒性可减轻或消失，也可能的神经毒性可减轻或消失，也可能持续三年以上。持续三年以上。（剂量依赖性和累积性）如果以内滴注完奥沙利如果以内滴注完奥沙利铂的速度给药时，病人铂的速度给药时，病人出现急性喉痉挛，下出现急性喉痉挛，下次滴注时，应将滴注时次滴注时，应将滴注时间延长至小时间延长至小时分析与讨论分析与讨论上肢麻木的原因及处上肢麻木的原因及处理措施理措施奥沙利铂急性神经毒性的发生机制奥沙利铂急
11、性神经毒性的发生机制 奥沙利铂的代谢产物草酸盐能与游离 结合，并使之沉淀直接调节敏感性通道或间接调节依赖性通道，延长通道开放状态直接调节敏感性通道或间接调节依赖性通道，延长通道开放状态通道异常激活和开放时间延长通道异常激活和开放时间延长感觉异常和肌肉震颤等症状出现感觉异常和肌肉震颤等症状出现电生理方面的改变：以运动神经的高兴奋电生理方面的改变：以运动神经的高兴奋性为标志，可以观察到神经重复放电。性为标志，可以观察到神经重复放电。奥沙利铂慢性神经毒性的发生机制奥沙利铂慢性神经毒性的发生机制 等认为是由于急性毒性损伤的长期积累，进而影响神经等认为是由于急性毒性损伤的长期积累，进而影响神经递质的释放
12、和神经元营养机能，从而产生慢性神经病变。递质的释放和神经元营养机能，从而产生慢性神经病变。也有研究认为与奥沙利铂在脊根神经节中积累。进而诱导也有研究认为与奥沙利铂在脊根神经节中积累。进而诱导其凋亡相关。其凋亡相关。电生理方面的改变：感觉神经动作电位幅度的降低和或不电生理方面的改变：感觉神经动作电位幅度的降低和或不伴感觉神经传导速度的减慢。伴感觉神经传导速度的减慢。存在争论存在争论奥沙利铂神经毒性的防治奥沙利铂神经毒性的防治急性毒性：控制输注时间急性毒性：控制输注时间(小时小时)，在输注奥沙利铂时及输，在输注奥沙利铂时及输注后之内避免冷刺激注后之内避免冷刺激,包括避免饮食冷物、呼吸较冷的空包括避
13、免饮食冷物、呼吸较冷的空气、接触冷物气、接触冷物(冬天避免接触金属类物冬天避免接触金属类物)等。等。“”“”策略：目的是在奥沙利铂抗瘤活性存在时延长含奥沙策略：目的是在奥沙利铂抗瘤活性存在时延长含奥沙利铂方案的治疗时间，增加个体病人能耐受的奥沙利铂的利铂方案的治疗时间，增加个体病人能耐受的奥沙利铂的累积剂量，直到达到神经毒性阈值。累积剂量，直到达到神经毒性阈值。使用神经保护剂，如抗抑郁药（文拉法辛）和抗惊厥药使用神经保护剂，如抗抑郁药（文拉法辛）和抗惊厥药(卡马西平、加巴喷丁和普瑞巴林卡马西平、加巴喷丁和普瑞巴林)。奥沙利铂神经毒性的防治奥沙利铂神经毒性的防治过去有报道认为维生素、谷胱甘肽、过
14、去有报道认为维生素、谷胱甘肽、硫辛酸等药物对降低周围神经硫辛酸等药物对降低周围神经毒性有效。毒性有效。硫辛酸由于其类似青霉胺的作用机制，可以螯合某些金属离子（如硫辛酸由于其类似青霉胺的作用机制，可以螯合某些金属离子（如铜、锰、锌）等形成稳定螯合物，因此可能降低奥沙利铂的疗效。铜、锰、锌）等形成稳定螯合物，因此可能降低奥沙利铂的疗效。还原性谷胱甘肽在与顺铂联用时，也应注意两者用药剂量比例应在：还原性谷胱甘肽在与顺铂联用时，也应注意两者用药剂量比例应在：（还原性谷胱甘肽：顺铂）以内，以免影响顺铂化疗效果。（还原性谷胱甘肽：顺铂）以内，以免影响顺铂化疗效果。目前有小样本研究显示神经节苷脂能渗透到周围
15、神经的神经元鞘膜中，目前有小样本研究显示神经节苷脂能渗透到周围神经的神经元鞘膜中，促使受损的神经得以修复，对于铂类药物所致神经毒性有一定的防治促使受损的神经得以修复，对于铂类药物所致神经毒性有一定的防治效果。效果。奥沙利铂用药剂量的调整奥沙利铂用药剂量的调整药学监护药学监护血象监测血象监测肝功监测肝功监测尿常规（蛋白尿）尿常规（蛋白尿）凝血监测凝血监测刺激内皮细胞增殖，促进凝刺激内皮细胞增殖，促进凝血；血；.可增加纤维蛋白原的表达；可增加纤维蛋白原的表达；.血小板是的载体血小板是的载体.肝窦损伤与使用奥沙利铂化疗的关系已经被肝窦损伤与使用奥沙利铂化疗的关系已经被多项研究证实。年第一次报道了奥沙
16、利铂与多项研究证实。年第一次报道了奥沙利铂与肝窦损伤的关系。肝窦损伤的关系。.机制：可能为化疗药物选择性地损害肝窦内机制：可能为化疗药物选择性地损害肝窦内皮细胞，导致血管内膜下增厚及红细胞溢出皮细胞，导致血管内膜下增厚及红细胞溢出到内膜下的窦周间隙。肝窦细胞及红细胞阻到内膜下的窦周间隙。肝窦细胞及红细胞阻塞肝窦并使静脉流出受阻，导致肝脏充血及塞肝窦并使静脉流出受阻，导致肝脏充血及肝窦扩张，随后肝窦纤维化并小叶中央静脉肝窦扩张，随后肝窦纤维化并小叶中央静脉阻塞，最终产生肝窦阻塞综合征。阻塞，最终产生肝窦阻塞综合征。.病理主要表现为肝窦壁完整性受损，其后出病理主要表现为肝窦壁完整性受损，其后出现肝
17、窦充血阻塞、窦前性纤维化、小叶中央现肝窦充血阻塞、窦前性纤维化、小叶中央静脉纤维性阻塞及结节性增生或紫癜。症状静脉纤维性阻塞及结节性增生或紫癜。症状主要表现为肝肿大、腹水、黄疸。主要表现为肝肿大、腹水、黄疸。.药学监护药学监护血压监测（贝伐单抗常见一过性的不良反应，机制：血压监测（贝伐单抗常见一过性的不良反应，机制：降低血管内皮细胞的含量；抑制肿瘤新生血管形成，降低血管内皮细胞的含量；抑制肿瘤新生血管形成，降低外周微血管密度，增加外周血管阻力。）降低外周微血管密度，增加外周血管阻力。）治疗过程中出现级高血压，应暂停贝伐单治疗过程中出现级高血压，应暂停贝伐单抗，并给予降压药物治疗，直到血压恢复到
18、治疗前水抗，并给予降压药物治疗，直到血压恢复到治疗前水平或低于平或低于 ，方可重新开始贝伐单抗的治疗。如，方可重新开始贝伐单抗的治疗。如 级级高血压经治疗个月仍未控或出现高血压危象，则应永高血压经治疗个月仍未控或出现高血压危象，则应永久停用贝伐单抗。久停用贝伐单抗。胃肠道反应胃肠道反应 恶心、呕吐，腹泻（卡培他滨）、便秘恶心、呕吐，腹泻（卡培他滨）、便秘（止吐药）、便血（贝伐单抗）（止吐药）、便血（贝伐单抗）周围神经毒性观察及奥沙利铂的用药调整周围神经毒性观察及奥沙利铂的用药调整药学监护药学监护手足综合征手足综合征(，)卡培他滨常见的皮肤病变卡培他滨常见的皮肤病变进行性加重进行性加重症状：首发
19、症状为手掌和足底皮肤瘙痒。手掌、指症状：首发症状为手掌和足底皮肤瘙痒。手掌、指尖和足底充血；继而出现指，趾末端疼痛感。手尖和足底充血；继而出现指，趾末端疼痛感。手足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂，少数患者可有手指皮肤切指样皮肤破损。出皲裂，少数患者可有手指皮肤切指样皮肤破损。出现水泡、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可能继现水泡、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可能继发感染。患者可因剧烈疼痛无法行走，严重时可丧发感染。患者可因剧烈疼痛无法行走，严重时可丧失生活自理能力。失生活自理能力。无公认预防标准无公认预防标准 常规口服维生素预防常
20、规口服维生素预防 药学监护药学监护少见但严重的不良反应少见但严重的不良反应 胃肠道穿孔、静脉血栓胃肠道穿孔、静脉血栓告知患者奥沙利铂继续神经毒性的预防方法、卡培告知患者奥沙利铂继续神经毒性的预防方法、卡培他滨服药时间及手足综合征的预防他滨服药时间及手足综合征的预防给药说明：奥沙利铂溶媒及滴注时间、贝伐单抗滴给药说明：奥沙利铂溶媒及滴注时间、贝伐单抗滴注时间（首次分钟）注时间（首次分钟）出院带药指导出院带药指导卡培他滨卡培他滨l用法用量 一次1.5g，一日2次，饭后口服，连续服用至5月3日，间隔一周后行下周期化疗。l服药期间复查血常规。l漏服药不能补服。l维生素B6同时服用。l穿着宽松、避免手足过度摩擦、保持皮肤清洁。
