1、结直肠癌的结直肠癌的folfoxfolfox化疗化疗方案方案结直肠2结直肠癌的folfox化疗方案 结直肠癌是我国最为常见的消化道恶性肿瘤之一，据2016年最新发布的中国肿瘤统计（Cancer Statistics in China，2015）显示，我国结直肠癌在过去的十年发病率呈逐渐上升趋势，其发病率和死亡率均已跃居第三位。3结直肠癌的folfox化疗方案4结直肠癌的folfox化疗方案化疗在结直肠癌的治疗中占有重要的地位:u早期结肠癌术后辅助化疗可以降低复发风险;u新辅助化疗则可以提高手术切除率，延长生存期;u对于无法手术切除的晚期结肠癌患者，姑息化疗可以延长生存期，改善病人的生存质量。因
2、此，如何提高化疗疗效一直成为肿瘤学研究的热点。结直肠癌的化疗5结直肠癌的folfox化疗方案 1942年，氮芥在恶性淋巴瘤治疗上首次取得疗效，揭开了肿瘤治疗新的篇章。20世纪50年代,最早的结直肠癌化疗临床试验开始出现，医生们尝试在术中、术后使用氮芥、噻替哌等药物，但未取得任何疗效。直到1957年Charles Heidelberger合成5-氟尿嘧啶（5-Fu），为结直肠癌治疗突破提供了药物基础。20世纪7080年代针对结直肠癌辅助治疗进行了大量的临床研究，但未能得出统一的结论。1978年Waxmans首次报道CF（亚叶酸钙）作为dUMP（磷酸脱氧尿嘧啶核苷酸）掺入的抑制增强剂可增强5-Fu
3、的活性。20世纪8090年代INT0089、NCCTG894651等多项研究支持5-Fu/CF方案辅助治疗6个月成为当时期结肠癌辅助化疗的标准方案。结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展6结直肠癌的folfox化疗方案 结直肠癌 FOLFOX 方案经典药物:1.氟尿嘧啶（5-Fu）2.亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙、CF、LV）3.奥沙利铂（Oxaliplatin、L-OHP、OXA、乐沙定）结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展7结直肠癌的folfox化疗方案 氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以来，是临床应用最广泛的药物之一。氟尿嘧啶（5-Fu）为嘧啶类的
4、氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用。5-Fu可在一定程度上提高结直肠癌根治手术的疗效，也有越来越多临床研究结果证明：与单纯手术相比，5-FU为基础的辅助化疗明显延长了结直肠癌患者的无病生存期（DFS）及总生存（OS）。5氟尿嘧啶（5-Fu）8结直肠癌的folfox化疗方案 亚叶酸钙(CF、LV)是核酸合成的重要辅酶，本身对肿瘤没有作用。自1978年Waxmans首次报道它作为dUMP（磷酸脱氧尿嘧啶核苷酸）掺入的抑制增强剂而增强5-Fu的活性，被认为是近20年来发现的最有效的生物调节剂
5、。甲酰四氢叶酸钙与氟尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的疗效。LV主要通过与5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)和TS（脱氧胸腺嘧啶核苷合成酶）形成稳定的三重复合物，从而抑制DNA的合成，增强5-Fu对结直肠癌和其他肿瘤的细胞毒作用，临床有效率18.8%48%，比5-Fu单剂(7%16.9%)有明显提高，中位生存期也有所延长。Lv给药2小时血中浓度可达到峰值，此时采用5-Fu静脉滴注，使其不断的作用于癌细胞的S期，可增加抑制作用。两者联合用药己成为结直肠癌化疗的基础用药。甲酰四氢叶酸钙（亚叶酸钙、CF、LV）9结直肠癌的folfox化疗方案Oxaliplatin（奥沙利铂，L-OHP）属于第三代铂化合
6、物，它与DNA单链的特定位点结合，实现链间和链内交联而阻止DNA复制，导致癌细胞死亡。II期临床显示对5-Fu耐药大肠癌患者单药有效率10，毒性轻微，与5-Fu有高度协同作用。法国GERCOD中心于1993年开始进行奥沙利铂与5-FU/LV组成的针对结肠癌的时辰给药化疗方案的临床试验研究，即FOLFOX方案。OXA分别与FOLFUHD联合组成FOLFOX1、2、3；与LV5FU2联合组成FOLFOX4、5。奥沙利铂（Oxaliplatin、L-OHP、OXA、乐沙定）10结直肠癌的folfox化疗方案 20世纪90年代之前，尽管氟尿嘧啶静脉推注疗效较低，但一直占据着结直肠癌化疗的主流。自从me
7、ta-分析得出LV可以增强5-FU疗效后，LV与5-FU的联合方案得到不断发展和完善。在亚叶酸钙和 5-FU（氟尿嘧啶）联用的基础上加用不同剂量的 OXA 所组成的一系列用于治疗结直肠癌的化疗方案称为FOLFOX方案。下面简单介绍一下FOLFOX方案的前身及发展历程。结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展11结直肠癌的folfox化疗方案 Mayo方案方案(Mayo Clinic Regimen)，包括，包括CF 200mg/m2d、5-FU425mg/m2d,iv d15，每四周重复，用，每四周重复，用6次。次。梅奥诊所(MayoClinic)是世界著名私立非营利性医疗机构，于1864年由
8、梅奥医生在明尼苏达州罗切斯特市创建，是世界最具影响力和代表世界最高医疗水平的医疗机构之一，在医学研究领域处于领跑者地位。美国梅奥诊所虽被称为“诊所”，但实际上是一所拥有悠久历史的综合医学中心。Mayo Clinic方案12结直肠癌的folfox化疗方案 DeGramontDeGramont方案方案(5-Fu/LV(5-Fu/LV双周疗法双周疗法 )：LV200 mg/m2.dLV200 mg/m2.d，iv2hiv2h，dld2;5-Fudld2;5-Fu 400 mg/m2400 mg/m2.d.d，先推注，接着，先推注，接着5-Fu5-Fu 600 mg/m2.d600 mg/m2.d，持
9、续静脉滴注持续静脉滴注22h22h，d1d2d1d2，q2wq2w。1997年法国的de Gramont组织协作组GERCOD提出LV与5-Fu推注和连续灌注合用的48小时方案。经随机III期临床试验表明:De Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小，但无延长总生存期的证据。在 2010 年，NCCN 指南里删除了推注的 Mayo Clinic 方案。而 DeGramont 方案中添加奥沙利铂即就是后面介绍的 FOLFOX4 方案。DeGramont方案13结直肠癌的folfox化疗方案 Mayo Clinic 方案和 DeGramont 方案是以 5-FU+LV（亚叶酸钙）为基础的
10、 FOLFOX 方案的基础。这两种方案的不同之处是：Mayo Clinic 方案中的 5-FU 和 LV 都是静脉推注，而 DeGramont 方案中的 5-FU、LV 则以静脉滴注为主。FOLFOX 方案的前身方案的前身14结直肠癌的folfox化疗方案 1991年 3月至 1994年 4月，DeGramont教授对 448例晚期大肠癌患者进行了随机分组对照研究，分为 A组 MayoClinic方案，B组 DeGramont方案，两组治疗一直进行到疾病出现进展，研究结果如下：A 组B 组有效率(CR+PR)14.4%32.6%疾病进展时间(TTP)22周27.6周总生存期(OS)56.8周6
11、2周-度毒性反应23.9%11.1%15结直肠癌的folfox化疗方案 结果显示，DeGramont 方案比 Mayo linic 方案疗效高，且骨髓毒性、消化道毒性明显降低。自此，静滴静滴 LV LV 全面取代推注全面取代推注的用法。的用法。代表方案为：代表方案为：LV 5FU 2LV 5FU 2（简化的LV/5FU双周方案）FOLFUHDFOLFUHD方案FOLFOX 方案的前身方案的前身16结直肠癌的folfox化疗方案 LVLV、5FU 25FU 2两周方案：两周方案：CFCF 200200 mg/mmg/m2 2 IVgtt d1-2IVgtt d1-2，5-Fu 5-Fu 400m
12、g/m400mg/m2 2 bolusbolus（推注推注）d1-2d1-2，5-FU 600mg/m5-FU 600mg/m2 2 civciv(持持续静脉滴注续静脉滴注)d1-2 d1-2；q2wq2w FOLFUHDFOLFUHD方案：方案：CF 500CF 500 mg/mmg/m2 2 IVgtt d1-2IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-5-Fu 1.5-2g/m2g/m2 2 civ d1-2civ d1-2；q2wq2wLV 5FU 2LV 5FU 2两周方案及FOLFUHDFOLFUHD方案17结直肠癌的folfox化疗方案 在众多的LV、5FU方案中，LVLV、5FU
13、 25FU 2两周方案与Mayo Clinic相比提高了有效率和无进展生存期，且安全性好于后者。另一项II期的临床试验显示5-FU持续静脉滴注替代静脉推注与LV组成FOLFUHDFOLFUHD方案，不影响疗效或增加毒性。LV5FU2和FOLFUHD的低毒性使得其与新的药物联合应用成为可能。FOLFOX FOLFOX 方案的前身方案的前身18结直肠癌的folfox化疗方案FOLFOX1FOLFOX1方案：方案：OXAOXA 130130 mg/mmg/m2 2 IVgtt 2h d1IVgtt 2h d1，CF 500CF 500 mg/mmg/m2 2 IVgtt d1-2IVgtt d1-2
14、，5-Fu 1.5-2g/m5-Fu 1.5-2g/m2 2 civ civ（持续静脉滴注）（持续静脉滴注）d1-2d1-2；q2wq2wFOLFOX1方案的可行性研究显示其神经毒性神经毒性较著较著。以以FOLFUHDFOLFUHD方案为基础的方案为基础的FOLFOXFOLFOX方案方案19结直肠癌的folfox化疗方案FOLFOX2FOLFOX2方案方案：OXAOXA 1 10 00 0 mg/mmg/m2 2 IVgtt 2h d1IVgtt 2h d1，CF 500CF 500 mg/mmg/m2 2 IVgtt d1-2IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m5-Fu 1.5-
15、2g/m2 2 civ civ（持续静脉滴注）（持续静脉滴注）d1-2d1-2；q2wq2wFOLFOX2方案尝试OXA减为100mg/m2，该方案疗效确切，二线治疗有效率46%,中位无进展时间7个月，中位生存期17个月，但毒性反应仍较重，3-4度中性粒细胞减少发生率为46%，2-3度外周神经毒性发生率为33%。以以FOLFUHDFOLFUHD方案为基础的方案为基础的FOLFOXFOLFOX方案方案20结直肠癌的folfox化疗方案FOLFOX3FOLFOX3方案方案:OXAOXA 8 85 5 mg/mmg/m2 2 IVgtt 2h d1IVgtt 2h d1，CF CF 500500 m
16、g/mmg/m2 2 IVgtt d1-2IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m5-Fu 1.5-2g/m2 2 civ civ（持续静脉滴注）（持续静脉滴注）d1-2d1-2；q2wq2wFOLFOX3方案OXA减量至85mg/m2，5-FU/LV用法同FOLFOX2，以期获得较低的毒性反应，临床试验结果显示其客观有效率20%，中位无进展时间6个月，中位生存期10个月，3-4度中性粒细胞减少20%，2度周围神经毒性13%。与FOLFOX2方案相比毒性反应减少，但有效率降低，分析原因可能与OXA减量或者病例选择有关。以以FOLFUHDFOLFUHD方案为基础的方案为基础的FOLFOX
17、FOLFOX方案方案21结直肠癌的folfox化疗方案 MOSAIC研究是一项国际多中心随机对照期临床研究，共入组 2246例、结肠癌的术后患者，随机分到 FOLFOX方案组和 DeGramont方案组，2015年发表在 JCO上的结果显示，经过 9.46年的随访，两组的 10年 OS为 71.7%、67.1%，III期患者获益更显著，10年 OS分别为 67.1%、59.0%。研究结果表明 FOLFOX4显著改善患者无病生存期（DFS），通过降低辅助化疗后前 3年内的复发率并转化为长期的 OS获益。23结直肠癌的folfox化疗方案 FOLFOXFOLFOX5 5方案方案:OXAOXA 10
18、0 100 mg/mmg/m2 2IVgtt 2h IVgtt 2h d1d1，CFCF 200200 mg/mmg/m2 2 IVgtt d1-2IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m5-Fu 400mg/m2 2 bolusbolus（推注推注）d1d1，5-5-FU 600mg/mFU 600mg/m2 2 civciv(持续静脉滴注持续静脉滴注)d1-2 d1-2；q2wq2w 为了探索更大疗效，从FOLFOX5方案开始OXA剂量又逐渐加大，FOLFOX5FOLFOX5方案方案在4方案的基础上OXA加到100mg/m2，5-FU/LV用法不变。为了获得更高疗效和较低的毒性反应，
19、研究者尝试降低5-FU的剂量以减少血液学毒性的发生率，并增加OXA剂量强度，由此形成了随后的FOLFOX6、7方案。以以LV5FU2LV5FU2为基础为基础的的FOLFOXFOLFOX方方案案24结直肠癌的folfox化疗方案 FOLFOX6FOLFOX6方案方案：OXAOXA 100 100 mg/mmg/m2 2 IVgtt 2h d1IVgtt 2h d1，CFCF 4 40000 mg/mmg/m2 2 IVgtt d1IVgtt d1，5-Fu 400mg/m5-Fu 400mg/m2 2 bolusbolus（推注推注）d1d1，5-5-FUFU 2.4-32.4-3g/mg/m2
20、 2 civciv(持续静脉滴注持续静脉滴注)4646h h；q2wq2w FOLFOX6FOLFOX6方案方案是在FOLFOX4的基础上将OXA剂量提高到100mg/m2，并将其LV5FU2方案中5-Fu维持给药简化为2.4-3g/m2civ46h，把LV两日的推注量合并到第一日，5-FU推注的次数从2次减到1次。取消5FU推注可以减少中性粒细胞降低的发生，II期研究显示在二线治疗有效率27%，无进展生存期5.3个月，中位生存期10.8个月，3-4度中性粒细胞减少24%，3-4度外周神经毒性16%。FOLFOX6FOLFOX6、7 7 方案的形成方案的形成25结直肠癌的folfox化疗方案
21、FOLFOX3/4/6方案的有效率与FOLFOX2的46相比仍有较大差距，研究显示OXA剂量强度对客观疗效和PFS有显著影响，OXA低于85mg/m2组有效率仅为19%，接受OXA 85mg/m2以上组则为39%（P=0.03），而且FOLFOX系列方案的毒性相似，高剂量OXA并未增加毒性反应。FOLFOX6FOLFOX6、7 7 方案的形成方案的形成26结直肠癌的folfox化疗方案FOLFOX7FOLFOX7方案方案：OXAOXA 130130 mg/mmg/m2 2 IVgtt 2h d1IVgtt 2h d1，CFCF 4 40000 mg/mmg/m2 2 IVgtt d1IVgtt
22、 d1，5-FU5-FU 2.42.4g/mg/m2 2 civciv(持续持续静脉滴注静脉滴注)4646h h；q2wq2w 基于前述结论，FOLFOX7方案则在FOLFOX6的基础上进一步提高OXA剂量至130mg/m2，5-FU维持给药减为2.4g/m2，8个周期后停止给药。该方案的设计既增加了OXA的剂量强度，又可以降低毒性。II期研究显示有效率42%，无进展生存期6个月，中位生存期16.1个月，3-4度中性粒细胞减少9%，3-4度外周神经毒性15%，疗效确切，耐受性好。FOLFOX6FOLFOX6、7 7 方案的形成方案的形成27结直肠癌的folfox化疗方案 FOLFOX4、6 和
23、 7 方案的奥沙利铂剂量不断增加（85 mg/m2、100 mg/m2、130 mg/m2）（如下图）图 1 FOLFOX4、6、7 方案：黄,LV、蓝色,5-FU 桔红,奥沙利铂（单位：mg/m2）FOLFOX6FOLFOX6、7 7 方案的形成方案的形成28结直肠癌的folfox化疗方案 mFOLFOX6mFOLFOX6方案方案：OXAOXA 85 85 mg/mmg/m2 2 IVgtt 2h d1IVgtt 2h d1，CFCF 4 40000 mg/mmg/m2 2 IVgtt d1IVgtt d1，5-Fu 400mg/m5-Fu 400mg/m2 2 bolusbolus（推注推
24、注）d1d1，5-FU 5-FU 1.21.2g/mg/m2 2 civciv(持续静脉滴持续静脉滴注注)23-24h)23-24h d1-2 d1-2；q2wq2w mFOLFOX6（改良的 FOLFOX6），现在临床上 mFOLFOX6 就是 FOLFOX4 跟 FOLFOX6 结合体，所以有人把它称作FOLFOX4 to 6。mFOLFOX6 mFOLFOX6 方案的形成方案的形成29结直肠癌的folfox化疗方案 众所周知，奥沙利铂的毒性主要是骨髓抑制及外周神经毒性。晚期肠癌病人都是长期用药（至少 12 个周期），大剂量用奥沙利铂的毒副作用较大，很多病人不能耐受。因而 mFOLFOX6
25、 中把奥沙利铂的剂量从标准的 FOLFOX6 每平方米 100 mg 减到了 FOLFOX4 里标准的 85 mg，而 5-FU 的使用方法仍然保持了 FOLFOX6 的方法。目前目前 NCCN NCCN 推荐推荐 mFOLFOX6 mFOLFOX6 方案是治疗结直肠癌首选方案。方案是治疗结直肠癌首选方案。一方面此方案疗效可观，病人对骨髓抑制、消化道反应等毒副作用耐受性较好；另一个方面 2 周方案的 FOLFOX 方案减少病人的住院时间及费用，患者治疗的依从性增加。mFOLFOX6 mFOLFOX6 方案的形成方案的形成30结直肠癌的folfox化疗方案 以上，便是FOLFOX方案的前世今生。
26、其发展过程历经多年循证医学的不断探索，其目的便是获得能达到最大疗效、最佳耐受性的合理药物剂量、配伍及给药方式。在该联合方案给药方式的探索中，系列III期研究的结果进一步验证FOLFOX4和mFOLFOX6方案在结直肠癌辅助和姑息治疗中的作用和安全性，因此也成为随后用于结直肠辅助和姑息治疗的标准方案。31结直肠癌的folfox化疗方案FOLFOX1：L-OHP130mg/m2IVgtt2hD1，CF500mg/m2IVgttD1、2，5-Fu1500-2000mg/m2CIVD1、2；q2wL-OHP隔周期用一次FOLFOX2：L-OHP100mg/m2IVgtt2hD1，CF500mg/m2I
27、VgttD1、2，5-Fu1500-2000mg/m2CIVD1、2；q2wFOLFOX3：L-OHP85mg/m2IVgtt2hD1，CF500mg/m2IVgttD1、2，5-Fu1500-2000mg/m2CIVD1、2；q2wFOLFOX4：L-OHP85mg/m2IVgtt2hD1，CF200mg/m2IVgttD1、2，5-Fu400mg/m2IVbolusD1、2，5-FU600mg/m2CIVD1、2；q2wFOLFOX5：L-OHP100mg/m2IVgtt2hD1，CF200mg/m2IVgttD1、2，5-Fu400mg/m2IVbolusD1、2，5-FU600mg/m
28、2CIVD1、2；q2wFOLFOX6：L-OHP100mg/m2IVgtt2hD1，CF400mg/m2IVgttD1，5-Fu400mg/m2IVbolusD1，5-FU2400-3000mg/m2CIV46h；q2wFOLFOX7：L-OHP130mg/m2IVgtt2hD1，CF400mg/m2IVgttD1，5-Fu400mg/m2IVbolusD1，5-FU2400mg/m2CIV46h；q2wmFOLFOX6：L-OHP85mg/m2IVgtt2hD1，CF400mg/m2IVgttD1，5-Fu400mg/m2IVbolusD1，5-FU2400mg/m2CIV46h；q2wF
29、OLFOX方案总结方案总结32结直肠癌的folfox化疗方案33结直肠癌的folfox化疗方案TTis原位癌T1 侵犯黏膜下层T2 侵犯固有肌层T3 穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 穿透腹膜脏层T4b 侵犯或粘连于其他器官或结构NN1 13枚区域淋巴结转移N1a 1枚区域淋巴结转移N1b 23枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移N2 4枚以上区域淋巴结转移N2a 46枚区域淋巴结转移N2b 7枚及更多区域淋巴结转移MM1a 远处转移局限于单个器官或部位（如非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移T、N、M简明定义34结直肠癌的folfox化疗方案期别TNM5年生存率0TisN0M0T1N0M093.2%T2N0M0AT3N0M084.7%BT4aN0M072.2%*CT4bN0M0AT12N1/N1cM083.4%T1N2aM0BT34aN1/N1cM064.1%T23N2aM0T12N2bM0CT4aN2aM044.3%T34aN2bM0T4bN12M0A任何T任何NM1a8.1%B任何T任何NM1bAJCC/UICC结直肠癌TNM分期（2009年第7版）及对应的5年生存率35结直肠癌的folfox化疗方案谢谢！谢谢！36结直肠癌的folfox化疗方案
