1、主要内容主要内容“左左”“”“右右”半结肠之争半结肠之争期结肠癌辅助化疗：期结肠癌辅助化疗：3m VS 6m晚期结直肠癌三线治疗晚期结直肠癌三线治疗晚期结直肠癌免疫治疗晚期结直肠癌免疫治疗1结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022一、一、“左左”“”“右右”半结肠之争半结肠之争-左或右转移性结直肠癌对靶向治疗决策的影响2结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022 早在1990年Bufill就提出近端和远端结直肠癌（左右半结直肠癌）是两种截然不同的肿瘤左右半结直肠癌是否为左右半结直肠癌是否为“两脏器疾病两脏器疾病”？Bufill JA.Ann Intern Med.1990;113(10):779
2、-788.“Differences were noted in the epidemiologic,pathologic,cytogenetic,and molecular features of proximal and distal colorectal cancer.”“近端和远端结直肠癌在流行病学、病理、细胞遗传学及分子特征方面均存在明显的差异。”Dr.Jose A.Bufill内科肿瘤学专家圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任3结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022如何划分左右半结/直肠癌？1.Benedix F,et al.Dis Colon Rectum.2010;53(1):
3、57-64.2.Bufill JA.Ann Intern Med.1990;113(10):779-788.3.Cheng L,et al.Am J Clin Oncol.2011;34(6):573-580.4.Wang F,et al.Chin J Cancer.2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG 80405.updated data present at 2016 ASCO meeting.6.Missiaglia E,et al.Ann Oncol.2014;25(10):1995-2001.右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3 左半结直肠癌：横结肠远
4、端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2 右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠 1-4 右半结肠癌：盲肠、升结肠、肝曲 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界4结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022左右半结直肠癌的区别右半结肠癌左半结直肠癌比例较高随时间的下降幅度大男性多见年龄较小比例较低随时间的下降幅度小女性多见年龄较大流行病学腺癌、粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌低分化息肉状肿瘤、肿瘤呈环形生长浸润性肿瘤边缘多见腺癌、粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌低分化息肉状肿瘤、肿瘤呈环形生长膨胀性肿瘤边缘多见组织学和肿瘤特
5、性因肿瘤、便秘及急诊入院因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院合并症肿瘤分期较早仅肝或(和)肺转移，转移至其他部位因肿瘤、便秘及急诊入院因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院合并症肿瘤分期较晚仅肝或(和)肺转移，转移至其他部位临床表现及症状BRAF mtEGFR或HER2扩增、EREG染色体不稳定信号传导通路突变频率BRAF mtMSI（微卫星不稳定）锯齿状通路信号传导通路突变频率生物学特征预后 右半结肠癌较左半结直肠预后更差，尤其是/期患者；在接受一线化疗或靶向治疗的mCRC中，亦是右半结肠癌较左半结直肠疗效更差。5结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022CALGB/SWOG 8
6、0405：FOLFIRI/mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗 KRAS 野生型转移性结直肠癌（mCRC）的期研究。pFIRE-3：西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRAS野生型mCRC患者疗效的随机对照期临床研究左或右转移性结直肠癌对靶向治疗决策的影响6结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022CALGB 80405：研究设计整个研究历经10年Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.最初设计(未筛选)化疗+贝伐珠单抗 v.化疗+西妥昔单抗 v.化疗+贝伐珠单抗/西妥昔单抗最终设计(KRAS野生型)化疗+贝伐珠单抗 v.
7、化疗+西妥昔单抗20042005-082008-092010201220131/2014-OPEN-OPEN-数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OS7结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022CALGB/SWOG 80405的左右半数据结果预测作用预测作用预后作用预后作用 KRAS wt N=1025Right 1mOSLeft 1mOSHR 95%CI(adjusted*)P(adjusted*)All pts19.433.31.55 (1.32,1.82)
8、P 0.0001Cet 16.736.01.87(1.48,2.32)P 0.0001Bev24.231.41.32(1.05,1.65)P=0.01BIOLOGICSIDE OF PRIMARYHR95%CIP(adjusted*)Any biologicOS and PFS Cet v Bev;left Cet Bev;right1.53(1.13,2.08)Pint=0.005Cet v BevOS Left 0.82(0.69,0.96)p=0.01PFS 0.84(0.72,0.98)Cet v BevOS Right 1.26(0.98,1.63)p=0.08PFS1.26(1.0
9、0,1.62)*Adjusted for biologic,protocol chemotherapy,prior adjuvant therapy,prior RT,age,sex,synchronous disease,in place primary,liver metastases 结论：野生型患者无论何种治疗方式，左半比右半有更好的OS结论：西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗在结论：西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗在左右半中有不同的疗效左右半中有不同的疗效Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 35048结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022右半结肠mCRC
10、长期生存：三项临床研究显示贝伐珠单抗较西妥昔单抗三项临床研究显示贝伐珠单抗较西妥昔单抗OSOS数值更高数值更高HR=1.26n=79n=79n=39n=39n=30n=30n=43n=43n=150n=150n=143n=143P=0.081,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 35043,Houts A,et al.Poster.ASCO GI.2016(abstr 550)9结直肠癌综合诊疗进展10/12/202280405研究显示在左半结肠中：K
11、RAS WT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而PFS获益有限（12.4mo vs 11.2mo）右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲左侧（L）定义为结肠脾曲至直肠横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲P=0.01HR=0.8236mo n=35631.4mo n=376是否与后续治疗、治疗顺序有关？Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 350410结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022CALGB80405(Alliance)：2017年ASCO随访更新数据u两个靶向药物在左半双野生的OS差距缩小11结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022总 结左右半
12、结直肠肿瘤是不同类型的肿瘤,原发灶部位是重要的预后因素,不同靶向药物左右半疗效存在差异右半结肠癌患者的预后更差，一线治疗方案选择尤为重要.贝伐珠单抗联合化疗一线使用是(K)RAS wt 右半结肠患者的首选方案对于(K)RAS WT mCRC，左半结肠癌整体预后好，需考虑患者的长期治疗策略，原发灶左半结肠患者西妥昔单抗以及贝伐珠单抗整体治疗都是有效的治疗选择，根据患者特征、治疗特征及疾病特征选择合适的治疗方案。12结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022在(K)RAS野生患者中：右半结肠癌的预后更差-一线治疗方案选择尤为重要左半结肠癌整体预后好-需考虑患者的长期治疗策略治疗策略 耐受性 灵活性
13、生活质量/患者偏好 社会经济因素 年龄 体力状态 器官功能 合并症患者特征治疗特征肿瘤特征 临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位 RAS突变状态 BRAF突变状态ESMO Guideline 201513结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022二、二、期结肠癌辅助化疗：期结肠癌辅助化疗：3个月个月 VS 6个月个月-Is three month a good IDEA?-IDEA荟萃分析方案14结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022背景和实验依据背景和实验依据15结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022研究模式研究模式16结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022IDEA研究：研究：12个国家，个国家
14、，6项独立临床研究项独立临床研究17结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022非劣效界值设定为非劣效界值设定为1.1218结直肠癌综合诊疗进展10/12/202219结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022研究结果：研究结果：3月组较月组较6月组完成比率提高月组完成比率提高20结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022研究结果：研究结果：3月组较月组较6月组神经毒性降低月组神经毒性降低21结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022研究结果：研究结果：3月组的月组的3年年DFS较较6月组少月组少0.9%22结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022研究结果：非劣效未达成研究结果：非劣效未达成23结直肠癌
15、综合诊疗进展10/12/2022研究结果：低危组研究结果：低危组3月较月较6月达成了非劣效月达成了非劣效24结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022研究结果：研究结果：CAPOX方案达成了非劣效性方案达成了非劣效性25结直肠癌综合诊疗进展10/12/202226结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022总总 结结27结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022来自来自IDEA研究者的考量：研究者的考量：28结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022IDEA临床共识：基于危险度的临床共识：基于危险度的期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗29结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022 第一，需要针对DFS损失和
16、减少神经毒性的利弊做出权衡；第二，需要总生存结果的进一步更新；第三，由于方案是由研究者自由选择的，随机分组时没有预设方案，所以不同研究的CAPOX方案使用比例不同，所以方案疗程的互相作用可能导致了不同结果。第四，由于研究设计时选择方案不是随机化，FOLFOX方案与CAPOX方案的DFS可能有潜在的选择偏倚。第五，两种方案的不同表现可能与化疗方案的给药间隔和方式有关，尚需进一步研究证实。IDEA研究组指出，对于低危（T1-3 N1）患者来说，可以推荐3个月的辅助化疗疗程。但对高危患者来说应该综合考量，再对患者治疗持续时间进行确定思考与启发思考与启发30结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022三、
17、晚期结直肠癌三线治疗（靶向治疗）三、晚期结直肠癌三线治疗（靶向治疗）31结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022Grothey etal，Lancet 2013;381:303122:1既往经治疗的mCRC(n=760)*瑞戈非尼+BSC(n=505)安慰剂+BSC(n=255)RPDPD*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型)1.00.80.60.400.202468101214PFS 估计值024681012时间(月)HR=0.49(95%CI:0.420.58)p0.000001PFSOS 估计值1.00.80.60.400.2时间
18、(月)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.79(95%CI:0.660.94)p=0.0038OS5.06.41.71.9CORRECT研究：瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC2017年年3月月24日，瑞戈非尼在转移性结直肠癌和胃肠道日，瑞戈非尼在转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症同时获中国食药监局（间质瘤两项适应症同时获中国食药监局（CFDA）批准。）批准。32结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022 国产新一代口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂 主要靶点：VEGF-1、VEGR-2、VEGF-3呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的呋喹替尼三线治疗晚期结直
19、肠癌的III期期临床研究（临床研究（FRESCO研究研究)-2017年ASCO大会口头报告33结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022FRESCO：研究设计一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验受试者至少经过2线化疗治疗（包括奥沙利铂、5-FU药物及伊立替康）失败的转移性结直肠癌患者n=416呋喹替尼 5mg 口服 1/日，第1天-21天，28天每周期，联合BSC,n=138R安慰剂联合BSC,n=2782:1次要终点：包括PFS、客观缓解率（Objective Response Rate,ORR）、疾病控制率（Disease Control Rate,DCR）和缓解时间（Duration
20、 of Response,DoR）主要终点：OS李进,秦叔逵.A randomized,double-blind,placebo-controlled,multi-centered phase 3 trial comparing fruquintinib versus placebo plus best supportive care in Chinese patients with metastatic colorectal cancer(FRESCO).34结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022FRESCO：研究目的 研究目的：探究VEGFR1-3抑制剂呋喹替尼对比安慰剂在晚期结直肠癌患
21、者三线治疗中的有效性和安全性。35结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022FRESCO研究：呋喹替尼联合BSC较BSC:OS延长2.7月OS(主要终点)中位中位 OS 9.3 OS 9.3 月月 vs 6.57 vs 6.57 月月HR,0.65 95%CI:0.51-0.83;双侧P0.0011.00.80.60.40.206121824呋喹替尼+BSC(n=138)BSC (n=278)时间(月)9.3月 6.57月2.7m36结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022FRESCO：不良反应安全性方面，呋喹替尼组的3级以上毒性为高血压（21.6%）；手足综合征（10.8%）；蛋白尿（3.2%
22、）；腹泻（3.2%）；不良反应均是抗血管靶向药物具有共性的，可以耐受。37结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022四、晚期结直肠癌免疫治疗晚期结直肠癌免疫治疗-结直肠癌的个体化精准治疗选择38结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022NCCNKRAS(Exon2-code12/13)放化疗+手术治疗KARS/NARS所有转移性CRC患者均需检测BRAF（突变使用抗EGFR靶药治疗不获益）MSI：年龄小于等于70岁，或大于70岁的结直肠癌但符合Bethesda 指引标准的患者MSI：个人结肠癌或者直肠癌史的所有患者；无分子标记物不断涌现新的分子标记物NCCNNCCN结直肠癌指南结直肠癌指南Biom
23、arkerBiomarker变迁变迁BRAF突变预后更差MSI（MSI-H预后较好，使用5-FU不获益）MSI：所有50 岁（Lynch）II 期患者；RAS WT患者IV期确诊时检测BRAF转移性CRC患者同时检测RAS/BRAFMSI：所有II期患者/转移性CRC患者MLH1缺少患者其BRAF突变有助于排除Lynch综合征抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用“仅限于原发瘤位于左侧结肠者”39PD-1单抗推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗39结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022指南意见NCCN2017所有所有转移性结直肠癌患者都应进行RAS（KRAS和和NRAS
24、）及）及BRAF基因检测。具有个人结直肠癌史的所有所有患者均需要进行MMR或或MSI检测，用于鉴定Lynch综合症。ASCO2017应该对考虑行抗EGFR治疗的患者，进行结直肠癌组织的RAS突变检测。(KRAS 2/3/4外显子和NRAS外显子2/3/4)结直肠癌患者需进行肿瘤组织的BRAF V600突变检测，及MMR/MSI状态。ESMO2016在进行抗-EGFR治疗前必须进行RAS检测。(KRAS和NRAS外显子2的密码子12、13;外显子3的密码子59、61;外显子4的密码子117、146)肿瘤BRAF基因检测需与RAS检测同时进行，以评估预后。建议进行MSI检测，帮助临床进行遗传咨询及
25、预测免疫治疗的疗效。在使用伊立替康前建议检测UGT1A1基因。CSCO2016病理学诊断原则：活检及腺瘤局部切除标本建议检测MMR状态；根治术标本建议检测MSI；转移性结直肠癌手术活检标本需检测RAS和和BRAF基因突变。(RAS检测位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子)所有 II 期患者均应考虑进行MMR检测。40RAS/BRAF/MSI检测在结直肠癌中已成指南/共识40结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022CMS1和CMS3亚型多见于右半结肠癌从从CMSCMS看肿瘤部位差异背后的分子事件看肿瘤部位差异背后的分子事件CMS1MSI免疫性CMS2典型性CMS3代谢性CMS4间
26、叶细胞性14%37%13%23%MSI,CIMP高，高突变性SCNA高KRAS突变SCNA高BRAF突变代谢紊乱免疫渗透和活化WNT和MYC活化间质渗透，TGFB活化，血管再生mCRC患者中常见的突变基因1.Neumann et al.Pathol Res Pract 2009;2.Schirripa et al.Int J Cancer 2015;3.Normanno et al.Ann Oncol 2015;4.Koopman et al.Br J Cancer 2009;5.De Roock et al.Lancet Oncol 2011;6.Laurent-Puig et al.J C
27、lin Oncol 2009 7.Naccarati.Mutagenesis 2012;8.Roche.Data on file;9.Guinney J et al,Nat Med.2015 Nov;21(11);1350-6.10.Schrag D et al,presented at 2016 ASCO Annual Meeting Abs 3505.KRAS1NRAS2BRAF3MMR-deficient4PIK3CA5PTEN6TP537HER2841结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022结直肠癌分子分型（结直肠癌分子分型（Guinney et al.Guinney et al.）4
28、2结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022晚期结直肠癌免疫治疗晚期结直肠癌免疫治疗Pembrolizumab:NCT01876511研究研究Nivolumab:Checkmate-142研究错配修复（mismatch repair deficient，MMR）基因状态指导下的抗PD1免疫治疗在晚期癌症中的价值43结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022Slide 8Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100NCT01876511NCT01876511研究研究:PD-1PD-1抑制剂治疗抑制剂治疗错配修复缺陷（错配修复缺陷（dMRRdM
29、RR）肿瘤）肿瘤44结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022dMMR CRCpMMR CRCdMMR 非非CRC人数132510客观反应率62%0%60%疾病控制率92%16%70%结果：客观反应率结果：客观反应率ORR&ORR&不良事件不良事件AEAE不良事件数量（不良事件数量（%）所有等级所有等级N=41其他14（34）普遍的症状3（7）胰腺炎6（15）肺炎1（2）内分泌紊乱5（12）皮疹/瘙痒7（17）血小板减少1（2）ORRAELe D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100主要研究终点:20周时客观反应率（ORR）和无疾病进展生存
30、期45结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100结果：生物标志物结果：生物标志物 疾病相关的CEA、CA19-9、CA125仅仅在使用一个或两个剂量的PD-1抑制剂后便下降，这个现象与PFS和OS的获益相关46结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100结果：靶向病灶的反应程度结果：靶向病灶的反应程度&疾病控制的持续时间疾病控制的持续时间靶向病灶的反应程度疾病控制的持续时间47结直肠癌综合诊疗进展1
31、0/12/2022Checkmate-142Checkmate-142研究：组合免疫研究：组合免疫治疗治疗MSI-H mCRCMSI-H mCRCdMMR肿瘤有着高体细胞突变率，并且在肿瘤浸润前沿细胞中有CD8+T细胞和PD-L1的高表达，对于PD-1抑制剂有较高的反应率1m1期 结肠MSI-H二线治疗 转移病变既往治疗1次 靶病灶1个 ECOG PS 0-1Nivo 3mg/kg(Q2W)7/19Nivo 3 mg/kg(Q2W)3-6/19 Nivo 3 mg/kg+Ipi 1mg/kg(Q3W 4)随后，Nivo 3 mg/kg(Q2W)7/19缓解缓解m2期 Nivo 3 mg/kg+
32、Ipi 1mg/kg(Q3W 4)随后，Nivo 3 mg/kg(Q2W)缓解c1期c2期MSI-H研究设计主要终点：对MSI-H患者，研究者采用RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）次要终点：独立放射学复核委员会评估的ORR；探索性终点：OS、PFS、安全和耐受性、生物标志物、MSS患者由研究着评估ORR1.Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA1002.Overman M,et al.2016 ASCO Abstract 3501*确认的反应56%患者病灶缩小81%患者病灶缩小48结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022研
33、究者评估研究者评估MSI-HMSI-H患者患者ORRORR1007550250-25-50-75-1000 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6672 78 84不治疗继续Nivolumab治疗首次出现新病灶CR或PRNivolumab 3 mg/kg周自基线的变化(%)Nivolumab 3 mg/kg(n=47)aORR,n(%)(95%CI)12(25.5)(15.4,38.1)完全缓解0 部分缓解12(25.5)疾病稳定14(29.8)疾病进展17(36.2)不能确定4(8.5)至缓解的中位时间，月(范围)2.12(1.3-13.6)中位缓解持续时间，月(范围)
34、NE(0.0b-15.2b)1007550250-25-50-75-1000 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6672 78 84不治疗继续Nivolumab+ipilimumab治疗首次出现新病灶CR或PR+自基线的变化(%)周Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kgNivolumab 3 mg/kg+lpilimumab 1 mg/kg(n=27)aORR,n(%)(95%CI)9(33.3)(18.6,50.9)完全缓解0 部分缓解9(33.3)疾病稳定14(51.9)疾病进展3(11.1)不能确定0至缓解的中位时间，月(范围)2
35、.73(1.2-6.9)中位缓解持续时间，月(范围)NE(NE-NE)Overman M,et al.2016 ASCO Abstract 350149结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022研究者评估研究者评估PFSPFS和和OSOS：MSI-HMSI-H1009080706050403020100036912151821PFS(%)月NivolumabNivolumab+lpilimumabNivolumab3 mg/kg(n=70)Nivolumab 3 mg/kg+lpilimumab 1 mg/kg(n=30)PFS 率,%(95%CI)6个月 9个月 12个月45.9(29.8,6
36、0.7)45.9(29.8,60.7)45.9(29.8,60.7)66.6(45.5,81.1)NENE中位PFS,月(95%CI)5.3(1.5,NE)NE(3.4,NE)OS 率,%(95%CI)6个月 9个月 12个月75.0(58.5,85.7)65.6(48.0,78.6)65.6(48.0,78.6)85.1(65.0,94.2)85.1(65.0,94.2)NE中位OS,月(95%CI)17.1(8.6,NE)NE(NE,NE)1009080706050403020100036912151821OS(%)月NivolumabNivolumab+lpilimumab事件事件,n(
37、%)Nivolumab3 mg/kg(n=70)Nivolumab 3 mg/kg+lpilimumab 1 mg/kg(n=30)任何级别3-4级任何级别3-4级任何事件41(58.6)a10(14.3)25(83.3)8(26.7)乏力13(18.6)1(1.4)6(20.0)0腹泻10(14.3)1(1.4)13(43.3)0瘙痒8(11.4)05(16.7)1(3.3)恶心5(7.1)06(20.0)0发热3(4.3)07(23.3)0导致治疗终止的任何事件4(5.7)2(2.9)4(13.3)4(13.3)a 一级5例猝死事件 Overman M,et al.2016 ASCO Ab
38、stract 3501研究结论：MSI-H患者对Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案的缓解是持久的；Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案在临床获益的同时安全性范围可耐受，与治疗其他实体瘤研究观察结果一致；支持进一步评估Nivolumab单药Nivolumab+ipilimumab在MSI-H转移性CRC及其它错配修复缺陷的肿瘤中的治疗效果。50结直肠癌综合诊疗进展10/12/20222017年NCCN首次推荐PD-1单抗免疫治疗用于dMMR/MSI-H的mCRC之末线治疗51结直肠癌综合诊疗进展10/12/202252结直肠癌综合诊疗进展10/12/2022
