1、肺癌子标记物肺癌子标记物n尽管TNM分期是目前指导治疗、判断预后的主要依据，但存在明显不足建立在影像学和病理学诊断基础之上难以发现肺癌早期的微观变化不能精确反应肿瘤生物学特性n同一分期接受相同治疗患者的生存个体差异很大，提示存在其他独立于传统TNM分期的影响预后的因素肺部肿瘤学.上海科学技术出版社 2008年9月第一版.2肺癌子标记物n肿瘤增殖通路异常活化肿瘤增殖通路异常活化C-erbB基因基因(EGFR/HER-2)C-Met基因C-Kit基因Ras基因基因(K-ras)细胞周期素(CCNs)增殖细胞核抗原(PCNA)与Ki-67n肿瘤生长抑制通路受阻肿瘤生长抑制通路受阻CIP/KIP基因I
2、NK4基因Rb基因n肿瘤凋亡通路受阻肿瘤凋亡通路受阻P53基因Bcl-2基因n肿瘤血管生成通路肿瘤血管生成通路血管生成因子(VEGF)微血管密度n肿瘤侵袭与转移通路肿瘤侵袭与转移通路粘连分子基质金属蛋白酶(MMPs)肺部肿瘤学.上海科学技术出版社 2008年9月第一版.3肺癌子标记物n多药耐药基因-1(MDR-1)n多药耐药相关蛋白(MRP)n谷胱甘肽S-转移酶(GST)nDNA修复基因修复基因核糖核苷还原酶核糖核苷还原酶M1基因基因(RRM1)切除修复交叉互补组切除修复交叉互补组1基因基因(ERCC1)n微管蛋白肺部肿瘤学.上海科学技术出版社 2008年9月第一版.4肺癌子标记物NCCN肿瘤
3、学临床实践指南(中国版)2010年第一版.1.EGFR2.K-ras3.ERCC14.RRM15肺癌子标记物n一种跨膜受体1位于：人第7号染色体短臂7p1214区长度:192kbp(碱基对)组成：28个外显子nEGF结合于胞外结构域形成受体二聚体二聚体并激活胞内酪氨酸激酶结构域，引发激酶自磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包括增殖和存活在内的多种细胞功能2n近80%-85%的NSCLC患者可检测到EGFR，其表达水平在一个连续的范围中差异很大21.肿瘤生物免疫靶向治疗.上海科学技术出版社 2006年第一版.2.NCCN肿瘤学临床实践指南(中国版)2010年第一版.6肺癌子标记物7肺癌子标记物EGF
4、R蛋白表达蛋白表达 IHCEGFR基因拷贝数基因拷贝数FISHEGFR基因突变基因突变PCR与测序8肺癌子标记物不完全膜及细胞质染色完全膜染色*任何强度Tsao M-S,et al.N Engl J Med 2005;353:133144.9肺癌子标记物1.Tsao M-S,et al.N Engl J Med 2005;353:133144.2.Hirsch FR,et al.J Clin Oncol 2006;24:50345042.二线治疗ORR (%)P值IHC阳性IHC阴性厄洛替尼1(BR21)11.3(12/106)3.8(3/80)0.10吉非替尼2(ISEL)8.2(13/15
5、8)1.5(1/66)NRNR=未报道10肺癌子标记物交互检验交互检验 p=0.05时间(月)0.00.20.40.60.81.00 2 4 6 8 10 12 14 16吉非替尼安慰剂 时间(月)0.00.20.40.60.81.00 2 4 6 8 10 12 14 16ISEL IHC+veISEL IHC-ve吉非替尼安慰剂 Cox:p=0.13HR=0.77(0.56,1.08)Cox:p=0.14HR=1.57(0.86,2.87)0618122430时间(月)0.00.20.40.60.81.0厄洛替尼(n=117)安慰剂(n=68)Log-rank:p=0.02HR=0.68(
6、0.49,0.94)BR.21 IHC+veBR.21 IHC-ve0.00.20.40.60.81.00618122430时间(月)厄洛替尼(n=93)安慰剂(n=48)Log-rank:p=0.70HR=0.93(0.63,1.36)生存概率生存概率生存概率生存概率交互检验交互检验 p=0.2511肺癌子标记物二体性高多体性三体性基因扩增Cappuzzo F,et al.J Natl Cancer InstI 2005;97:643655.12肺癌子标记物二线治疗客观缓解率(%)p 值FISH 阳性FISH 阴性厄洛替尼1(BR21)20(5/25)2.4(1/41)0.03吉非替尼2(I
7、SEL)16.4(11/67)3.2(5/155)NRNR=未报道1.Tsao M-S,et al.N Engl J Med 2005;353:133144.2.Hirsch FR,et al.J Clin Oncol 2006;24:50345042.13肺癌子标记物交互检验交互检验 p=0.045交互检验交互检验 p=0.10ISEL FISH+veCox:p=0.07HR=0.61(0.36,1.04)0.00.20.40.60.81.00481216吉非替尼安慰剂时间(月)ISEL FISH-veCox:p=0.42 HR=1.16(0.81,1.64)0.00.20.40.60.81
8、.00481216吉非替尼安慰剂 时间(月)时间(月)Log-rank:p=0.008HR=0.44(0.23,0.82)BR21 FISH+ve0.00.20.40.60.81.00612183024厄洛替尼(n=32)安慰剂(n=24)Log-rank:p=0.59HR=0.85(0.48,1.51)BR21 FISH-ve时间(月)0.00.20.40.60.81.00612183024厄洛替尼(n=45)安慰剂(n=24)生存概率生存概率生存概率生存概率14肺癌子标记物吉非替尼多西他赛事件数/总数593/659544/657进展率90.0%82.8%中位PFS(月)2.22.76个月P
9、FS率19%18%04812162024283236400.00.20.40.60.81.0时间(月)无进展生存概率协变量的COX分析HR(95%CI)=1.04(0.93,1.18)p=0.4658HR1代表易瑞沙进展风险更低Kim ES,et al.Lancet 2008;372:1809-1818.15肺癌子标记物FISH+CT+西妥昔单抗 (n=49)CT(n=53)FISH CT+西妥昔单抗 (n=82)CT(n=95)OByrne KJ,et al.ASCO 2009 Abstract 8007.全组中位OS(月)1年生存率(%)CT+西妥昔单抗(n=557)11.347CT(n=
10、568)10.142HR=0.87(95%CI;0.761.0)p=0.04时间 (月)生存概率(%)100806040200061218243016肺癌子标记物腺癌腺癌其他不吸烟不吸烟吸烟亚裔亚裔其他女性女性男性突变发生率(%)Mitsudomi T and Yatabe Y.FEBS Journal 2010;277:301-308.17肺癌子标记物Mok T.Presented at ESMO 2008.0102030405060708049.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5EGFR基因突变率(%)男女PS 0/1PS 2不吸烟曾吸烟局部晚期转移
11、性65岁总体突变率：总体突变率：59.7%18肺癌子标记物一线治疗ORR(%)p值厄洛替尼+化疗化疗EGFR突变+53(8/15)21(3/14)0.01EGFR突变-18(18/99)27(27/99)0.01Eberhard DA,et al.J Clin Oncol 2005;23:5900-5909.EGFR基因突变率：基因突变率：12.7%(29/228)19肺癌子标记物Eberhard DA,et al.J Clin Oncol 2005;23:5900-5909.化疗，野生型(n=99)化疗，突变型 (n=14)厄洛替尼+化疗，野生型(n=99)厄洛替尼+化疗，突变型(n=15)
12、1.00.80.60.40.205101520时间(月)PFS概率化疗，野生型(n=99)化疗，突变型(n=14)厄洛替尼+化疗，野生型(n=99)厄洛替尼+化疗，突变型(n=15)1.00.80.60.40.205101520时间(月)生存概率20肺癌子标记物NEJ002研究研究(N=224)1.00.80.60.40.20.00时间(月)9PFS概率1827HR=0.30 95%CI=0.22-0.41P0.001(10.8 vs.5.4m)WJTOG 3405研究研究(N=172)时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995%CI=0.336-0.
13、710P0.0001(9.2 vs.6.3m)PFS概率048121620240.00.80.20.40.61.0PFS概率时间(月)吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)HR=0.4895%CI=0.36-0.64P0.0001IPASS EGFR突变亚组突变亚组Mok T.Presented at ESMO 2008.Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol.2009.21肺癌子标记物Mok T.Presented at ESMO 2008.Maemondo M,et al.NE
14、JM 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol.2009.ORR(%)P=0.0001P0.0001P0.000122肺癌子标记物EGFR无突变亚组无突变亚组HR=2.8595%CI=2.05-3.98P0.0001PFS概率0481216200.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)时间(月)ORR(%)P=0.0013 Mok T.Presented at ESMO 2008.23肺癌子标记物Gridelli C,et al.ASCO 2010 Abstract 7508.时间(月)生存概率HR
15、=1.36(95%Cl=1.12-1.65)Log-rank test p=0.002吉西他滨/顺铂：中位OS 12.0个月厄洛替尼：中位OS 8.5个月0.00.20.40.60.81.0061218243036中位随访12.9个月24肺癌子标记物NCCN肿瘤学临床实践指南(中国版)2010年第一版.Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009.25肺癌子标记物n多少人？亚裔突变率：30%n检测方法？nOS获益？n耐药？C-MetT790Mn联合放疗？n用于早期？0714212835420.00.80.20.40.61.0生存概率时间(月)P0.31;MST:30.5
16、vs.23.6 mNEJGSG002研究研究吉非替尼(n=114)卡铂/紫杉醇(n=114)Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.Kumar,A.et al.J Clin Oncol 2008;26:1742-1751.26肺癌子标记物n一种GTP结合蛋白，参与G-蛋白偶联受体的信号传导1nK-ras基因突变是Ras家族中最常见的基因突变2其组成性激活能够转化永生化细胞，促进细胞增殖和存活1nK-ras基因突变大多数出现在肺腺癌2北美人群中，约约25%的腺癌存在K-ras突变，并与吸烟有关并与吸烟有关1nK-ras突变状态是生存的预后指标1携带突变患
17、者的生存期短于野生型患者1n突变状态是EGFR-TKIs治疗的疗效预测指标，但似乎与化疗疗效无关11.NCCN肿瘤学临床实践指南(中国版)2010年第一版.2.肺癌诊断治疗学.人民卫生出版社2008年第一版.27肺癌子标记物Ji H,et al.Oncogene 2006;25:2105-2112.28肺癌子标记物与EGFR突变相互排斥的基因K-rasALKHER2BRAFLKB1与EGFR突变不相互排斥的基因PIKJCAP53P1629肺癌子标记物1.Tsao M-S,et al.Proc ASCO,J Clin Oncol 2006;24(18 Suppl):Abs 7005.2.Doui
18、llard JY,et al.J Clin Oncol 2010;27:744-752.二线治疗ORR(%)p值K-ras突变+K-ras突变-厄洛替尼1(BR21)5.0(1/20)10.2(10/98)1.0吉非替尼2(INTEREST)0(0/20)9.6(9/94)0.6330肺癌子标记物Douillard JY,et al.J Clin Oncol 2010;27:744-752.K-ras+K-ras-时间(月)PFS概率1.00.80.60.40.20816243240时间(月)1.00.80.60.40.20816243240PFS概率吉非替尼多西他赛HR=1.16(95%CI
19、,0.56-2.41)P=0.68中位PFS(月)吉非替尼 1.4(n=22)多西他赛 1.5(n=27)HR=1.23(95%CI,0.90-1.68)P=0.20中位PFS(月)吉非替尼 2.6(n=104)多西他赛 3.3(n=122)吉非替尼多西他赛31肺癌子标记物Douillard JY,et al.J Clin Oncol 2010;27:744-752.K-ras+时间(月)1.00.80.60.40.20816243240生存概率吉非替尼多西他赛HR=0.81(95%CI,0.44-1.49)P=0.50中位PFS(月)吉非替尼 7.8(n=22)多西他赛 4.2(n=27)K
20、-ras-时间(月)生存概率1.00.80.60.40.20816243240HR=1.03(95%CI,0.77-1.37)P=0.86中位PFS(月)吉非替尼 7.5(n=104)多西他赛 6.3(n=122)吉非替尼多西他赛交互检验交互检验 p=0.5132肺癌子标记物一线治疗ORR(%)p值厄洛替尼+化疗化疗K-ras突变+8.0(2/25)23(7/30)K-ras突变-26(27/104)26(27/103)Eberhard DA,et al.J Clin Oncol 2005;23:5900-5909.K-ras基因突变率：基因突变率：21%(55/264)33肺癌子标记物Ebe
21、rhard DA,et al.J Clin Oncol 2005;23:5900-5909.化疗，野生型(n=103)化疗，突变型(n=30)厄洛替尼+化疗，野生型(n=104)厄洛替尼+化疗，突变型(n=25)1.00.80.60.40.205101520时间(月)1.00.80.60.40.205101520时间(月)PFS概率生存概率化疗，野生型(n=103)化疗，突变型(n=30)厄洛替尼+化疗，野生型(n=104)厄洛替尼+化疗，突变型(n=25)34肺癌子标记物全组中位OS(月)1年生存率(%)CT+西妥昔单抗(n=557)11.347CT(n=568)10.142HR=0.87(
22、95%CI;0.761.0)p=0.04OByrne KJ,et al.ASCO 2009 Abstract 8007.K-ras野生型CT+西妥昔单抗(n=161)CT(n=159)K-ras突变型CT+西妥昔单抗(n=38)CT(n=37)时间 (月)生存概率(%)020406080100061218243035肺癌子标记物n核苷酸剪切修复复合体的5核酸内切酶n见于所有的肿瘤细胞，其表达水平差异很大n在完全切除的、未接受过围手术期化疗或放疗的在完全切除的、未接受过围手术期化疗或放疗的NSCLC患者中，患者中，ERCC1 mRNA水平是生存预后指标水平是生存预后指标n用于预测含铂化疗治疗用于
23、预测含铂化疗治疗NSCLC的疗效；高水平者耐药，低水平者敏感的疗效；高水平者耐药，低水平者敏感NCCN肿瘤学临床实践指南(中国版)2010年第一版.A：ERCC1阳性鳞癌B：ERCC1阴性鳞癌37肺癌子标记物5年生存率(%)5年生存率(%)P=0.02P=0.002腺癌腺癌鳞癌鳞癌Roh MS,et al.J Thorac Oncol 2007;2(8-s4):S423.38肺癌子标记物Olaussen KA,et al.NEJM 2006;355:983-991.ERCC1阳性率：阳性率：44%(335/761)39肺癌子标记物ERCC1 低表达(n=28)高表达(n=28)中位OS(周)6
24、1.620.4HR=0.32(95%CI;0.140.71)Log-rank p=0.009Lord RVN,et al.Clin Cancer Res 2002;8:2286-2291.IIIB/IV期期NSCLC(N=56)1.00.80.60.40.20.0020406080100120ERCC1 mRNA 中位值6.7时间(周)生存概率40肺癌子标记物ERCC1低表达ERCC1高表达1.00.80.60.40.2048121620r=-0.39P=0.003生存概率时间(月)III-IV期期NSCLC(N=160)50%接受吉西他滨顺铂治疗接受吉西他滨顺铂治疗50%接受吉西他滨单药治疗
25、接受吉西他滨单药治疗Reynolds C,et al.J Clin Oncol 2009;27(34):5808-5815.41肺癌子标记物ERCC1-中位OS(月)1年生存率(%)辅助化疗(n=224)5647空白对照(n=202)4239HR=0.65(95%CI;0.500.86)p=0.002ERCC1+中位OS(月)1年生存率(%)辅助化疗(n=165)5040空白对照(n=170)5546HR=1.14(95%CI;0.841.55)p=0.40Olaussen KA,et al.NEJM 2006;355:983-991.ERCC1-ERCC1+时间(年)生存概率(%)时间(年)
26、生存概率(%)100806040200012345100806040200012345空白对照辅助化疗空白对照辅助化疗42肺癌子标记物n编码核糖核苷酸还原酶调节亚基的基因，在核苷酸转变为脱氧核苷酸的过程中起着至关紧要的作用n见于所有的肿瘤细胞，其表达水平在一个连续的范围中差异很大n在完全切除的，未接受过围手术期化疗或放疗的在完全切除的，未接受过围手术期化疗或放疗的NSCLC患者中，患者中，RRM1 mRNA水平是生存预后指标水平是生存预后指标nRRM1表达水平吉西他滨的耐药有关表达水平吉西他滨的耐药有关NCCN肿瘤学临床实践指南(中国版)2010年第一版.43肺癌子标记物Zheng Z,et
27、al.NEJM 2007;356:800-808.I期期NSCLC(N=187)020406080100DFS 概率(%)时间(月)024487296120RRM1高表达(40.5)RRM1低表达(40.5)RRM1低表达(40.5)中位DFS高表达：120个月低表达：54.5个月HR=0.46P=0.004中位OS高表达：120个月低表达：60.2个月HR=0.61P=0.0244肺癌子标记物Ceppi P,et al.Ann Oncol 2006;17:1818-1825.41例例IV期，期，20例例III期期(N=61)70%接受吉西他滨顺铂治疗接受吉西他滨顺铂治疗；30%接受吉西他滨单
28、药治疗接受吉西他滨单药治疗时间(月)生存概率低表达(7.5)高表达(7.5)1.00.80.60.40.20.001020304050607045肺癌子标记物Reynolds C,et al.J Clin Oncol 2009;27(34):5808-5815.III-IV期期NSCLC(N=160)50%接受吉西他滨顺铂治疗接受吉西他滨顺铂治疗50%接受吉西他滨单药治疗接受吉西他滨单药治疗RRM1低表达RRM1高表达1.00.80.60.40.2048121620r=-0.41P=0.001生存概率时间(月)46肺癌子标记物nIII期研究也证实，RRM1表达与ERCC1表达呈正相关(r=0.
29、36；P=0.003)21.Ceppi P,et al.Ann Oncol 2006;17:1818-1825.2.Reynolds C,et al.J Clin Oncol 2009;27(34):5808-5815.40302010005101520ERCC1RRM1r5=0.624P 0.0547肺癌子标记物Ceppi P,et al.Ann Oncol 2006;17:1818-1825.生存概率1.00.80.60.40.20.0010203040506070时间(月)两者皆低表达其他P=0.002348肺癌子标记物Ceppi P,et al.Ann Oncol 2006;17:18
30、18-1825.1.00.80.60.40.20.0010203040506070时间(月)至少一个低表达其他P=0.0216生存概率49肺癌子标记物nEGFR、K-ras、ERCC1与RRM1是目前与NSCLC治疗最相关的标记物nEGFR中最重要的是标记物是突变，中最重要的是标记物是突变，而非基因扩增或蛋白表达EGFR-TKI一线治疗突变患者已经得到NCCN/ASCO的共同推荐nK-ras突变突变与EGFR突变相互排斥，是是EGFR-TKI疗效的负面预测因素疗效的负面预测因素K-ras突变与EGFR-MAB联合化疗对于NSCLC的治疗没有预测价值n尽管未化疗的ERCC1阳性阳性/RRM1阳性阳性患者生存期均分别长于阴性患者，但阳性患者常耐药于含铂常耐药于含铂/含吉西他滨化疗含吉西他滨化疗RRM 1与ERCC 1呈明显地正相关，而与EGFR不相关n更好地掌握患者的分子标记物特征有助于更好地开展个体化治疗更好地掌握患者的分子标记物特征有助于更好地开展个体化治疗50肺癌子标记物51肺癌子标记物
