1、NSCLC脑转移治疗进展：减与加2016-10-29 北京NSCLC脑转移的发生率 中枢神经系统(CNS)是NSCLC的常见转移部位，在NSCLC初诊患者中，脑转移发生率在10%左右，患者疾病进程中约 25-40%会发生脑转移 EGFR突变肺腺癌患者更容易发生脑转移，有报道显示EGFR突变型与野生型患者脑转移发生率分别 39.2%vs 28.2%(p=0.038;HR 1.4)EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者 （9.4%vs 1.7%，P0.001)TKI治疗后出现后脑转移的发生率更高 主要原因：生存期延长(诊断更早、治疗效果更好)次要原因：药物的血脑屏障透过率Takano
2、T,et al.J Clin Oncol 2008;26:5589-5595J Thorac Oncol.2014;9(2):195-9.Lung cancer,2016 Jun;96:101J Thorac Oncol.2016 Jul 22.pii:S1556-0864(16)30626-8.NSCLC脑转移的治疗观念逐渐在转变1、脑转移的分类问题：有无症状是否有基因突变EGFR突变还是ALK+？TKI治疗前还是耐药后2、局部治疗方式的选择：是否需要局部治疗？SRS vs SRS+WBRT？3、药物治疗的发展：TKI的疗效与选择不同靶点的治疗差异4、脑转移的综合治疗：局部治疗时机的选择新药
3、的研发脑转移的预防？新的预后模型？NSCLC脑转移瘤局部治疗方式回顾90WBRT临床分层902009SRS/WWBRT手术+W/S寡SRSWBRT多1.Gaspar L,et al.Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys 37,745-751,1997。2.Leibel SA Textbook of Radiation Oncology,p293-323,1998.3.Li J,et al.J Clin Oncol 2007;25:1260-1266.4.Andrews DW,et al.Lancet 2004;363(9422):1665-1672.QUARTZ
4、研究：III期随机对照研究全脑放疗（WBRT）vs DXM+支持治疗2007-2014年，538例不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者随机入组OS生活质量QALYLancet 2016;388:200414QUARTZ研究的亚组分析 年龄Lancet 2016;388:200414年龄较轻PS 70颅外控制预后评分良好SRS比较SRS+WBRT治疗NSCLC脑转移的随机对照研究SRS+WBRT 对比 SRS，随机研究结果：提高颅内病灶的局部控制率未改善总生存N0574研究：比较SRS 与 SRS+WBRTJAMA July 26,2016 Volume 316,Number 4SRS SR
5、S+WBRT P值3个月时的认知障碍(95%CI)63.5%(50.5,75.3)91.7%(80.0,97.7)0.0007认知测验SRS(%)SRS+WBRT(%)P值HVLT 总记忆8.230.40.0043HVLT 延迟记忆19.751.10.0009HVLT 识别22.640.40.0585TMT A部分16.730.40.1063TMT B部分19.037.20.0677COWA1.918.60.0098凹槽拼板测验29.347.70.0656神经心理测验量表：HVLT霍普金斯语词学习测验 TMT连线测验，COWA词汇联想测验(语言流畅能力）对于1-3个脑转移患者（肺癌占比72%v
6、s 65%）：判断治疗3个月后SRS组患者的认知障碍是否少于SRS+WBRT组 SRS+WBRT的认知功能恶化更多，并持续到6个月77.8%vs.97.9%P=0.032N0574研究：比较SRS 与 SRS+WBRT3、6和12个 月的颅内病灶复发率(P .001)SRS+WBRT：6.3%、11.6%、15.0%SRS单独治疗：24.7%、35.3%、49.5%中位生存时间：SRS+WBRT vs SRS7.4 vs 10.4个月（P=0.92）JAMA July 26,2016 Volume 316,Number 4NCCTG N0574研究：结论JAMA July 26,2016 Vo
7、lume 316,Number 4 对于1-3个脑部转移灶患者：SRS+WBRT不改善生存，SRS+WBRT导致患者3个月时的认知功能下降，影响生活质量 对这些患者，单纯SRS是可行的治疗方法 SRS单独应用可能是一种可行的治疗策略SRS vs SRS+WBRT辅助WBRT的“利”提高颅脑病灶局控率，由70%到90%减少新发脑转移灶发生率，从50%到30%辅助WBRT的“弊”没有延长总生存影响认知功能 脑转移患者众多，全美每年约有40万初诊脑转移患者 SRS可有效治疗脑转移；但新的转移灶发生率高并且相当比例的经治转移灶会出现明显进展NSCLC脑转移局部治疗策略的选择“谁”影响了患者认知功能，“
8、WBRT”还是“肿瘤复发”？不同的病情及个体有不同的选择清晰理解WBRT的作用和风险(尤其是认知功能)，成为决定治疗决策时的重要因素SRS vs SRS+WBRT？SRS vs WBRT？手术后患者：SRS vs 观察？SRS vs WBRT？利弊NSCLC脑转移手术后放疗研究NSCLC脑转移手术后，比较 SRS 与 观察组（N=131）SRS组与观察组的6个月的局控率分别为84%vs 57%（P=0.011）SRS组与观察组的OS均为17个月（P=0.37）手术后SRS提高局控率，未改善OS NSCLC脑转移手术后，比较 WBRT与 SRS（N=194）无认知功能下降的生存：WBRT组与SR
9、S组分别为2.8 vs 3.2个月（P0.0001，HR 2.0）6个月认知功能下降：WBRT组与SRS组分别为85.7%vs 53.8%（P=0.0006）6个月颅脑病灶局控率，WBRT组与SRS组分别为90%vs 74%（P0.0001)2016 ESMO血脑屏障与脑转移化疗l 脑转移瘤化疗的整体疗效差单药化疗客观缓解率不到10%，中位OS 4.5-7.7月联合化疗客观缓解率约30%，中位OS 4-8月l 脑转移瘤化疗效果不佳的原因绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有效的药物浓度肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关福莫司汀、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障，对肺癌、乳腺癌脑
10、转移不敏感周细胞内皮细胞星形胶质细胞基底膜主动外排运输亲脂性扩散Nat Rev Cancer.2011;11(5):352-63脑转移瘤化疗的有效性取决于肿瘤本身对化疗的敏感程度 EGFR-TKI在脑脊液中的浓度1.Yosuke Togashi et al,Cancer Chemother Pharmacol,2011,68:1089-1092;2.Aleberto B et al.Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3.Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4.Togashi Y,et al.J
11、 Thorac Oncol,2010,5:950-955;5.Tohoku J.Exp.Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol.2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al.J Clin Oncol,29,2011,abstract 7608.7.Fan Yun.Cancer Chemother Pharmacol(2015)76:517523.8.Lung cancer 2016 Jun;96:931.日本京都大学医学院 2.美国田纳西州儿童医院 3.日本仙台东北大学 4.美国波士顿医院 5.哈佛医学院 6.北京协和医院
12、7.浙江省肿瘤医院 8.华西医院1.4%TKI治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移研究项目期别药物N治疗方法ORR(%)sPFS（月）OS（月）CTONG0803II厄洛替尼8/48单药100%/50%15.218.9日本II吉非替尼41单药87.8%14.521.9中国II埃克替尼10/20+WBRT90.0%12.022.0中国I埃克替尼15+WBRT80.0%18.9NRLux-Lung3&6III亚组阿法替尼81单药8.222.4Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9T.luchi,et al.Lung Cancer,82(2013)282-287Fan Yun.
13、Cancer Chemother Pharmacol(2015)76:517523 J Thorac Oncol,2016 Mar;11(3):380-90在有驱动基因的脑转移患者，如果患者无神经系统相关症状，有理由在放疗前考虑相应的靶向药物治疗EGFR突变脑转移患者的最佳治疗模式？EGFR 突变的脑转移局部治疗 TKITKI 局部治疗TKI+局部治疗EGFR TKI 与放疗的联合模式研究研究类别N治疗方式sPFS（月）POS（月）P中国回顾性116TKI7.90.5426.40.04951TKI+WBRT7.521.6MSKC回顾性15SRS640.00432WBRT+厄洛替尼240.043
14、50.6263厄洛替尼1626耶鲁大学医学院回顾性16SRS37.90.0158.40.0117WBRT+厄洛替尼29.90.0917厄洛替尼10.619.4Jiang T,et al.J Thorac Oncol.2016,26Int J Radiation Oncol Biol Phys,2014,89(2),pp.322e329Int J Radiation Oncol Biol Phys.2016 Jun 1;95(2):673-9目前EGFR突变脑转移研究中存在的问题回顾性、小样本研究居多治疗方式的定义比较模糊研究结果不一致SRS对比WBRT在生存上的作用有待进一步确定对不同脑转移的
15、人群缺乏分层研究最佳的放疗时机仍有待确定尚不清楚不同的EGFR TKIs在脑转移患者是否有疗效的差异亟需大型随机III期随机对照研究BRAIN研究：比较 WBRT vs 埃克替尼初治或二线伴有脑转移 的NSCLC患者基线病理标本EGFR敏感突变阳性脑肿瘤实质转移 病灶3个且至少一个最大径1cm 年龄 18-75岁预期生存 12周ECOG 0-1分埃克替尼WBRT埃克替尼根据不同进展情况分类治疗 结果将在201年WCLC全体大会揭晓新药进展：血脑屏障穿透率较高的EGFR抑制剂OsimertinibAZD3759结构嘧啶喹唑啉是否抑制T790M?YesNo剂量80mg 已批准20-240mg 测试
16、中50-500mg血脑屏障透过率：临床前模型Kpuu，brain=0.391Kpuu，brain=1.33血脑屏障透过率：病例报道Kpuu，CSF=0.52Kpuu，CSF=1.04Presented By Pasi Janne at 2016 ASCO Annual Meeting吉非替尼Kpuu，brain=0.021Kpuu=脑脊液/血浆游离药物浓度比值BLOOM研究设计 I期研究，评估AZD3759或奥希替尼在EGFR突变进展期NSCLC患者中的安全性、可耐受性、药代动力学、初步抗肿瘤疗效剂量扩展阶段软脑膜转移未经EGFR-TKI治疗或因颅外稳定病灶曾EGFR-TKI治疗脑转移未经EG
17、FR-TKI治疗奥希替尼 160mg QDNSCLC LM 曾EGFR-TKI治疗Cohort 1：EGFRm NSCLC LM，有颅外稳定病灶，N=21（最新报告）Cohort 2：T790M+NSCLC LM，无论是否有颅外稳定病灶，N=20（仍在入组）Presented by:James Yang.Abs 9002 ASCO 2016.奥希替治疗LM Cohort 1：研究设计研究目的：评估奥希替尼在EGFRm NSCLC LM中的安全性及可耐受性奥希替尼 LM Cohort 1进展期或转移性EGFRm NSCLCCSF细胞学检查阳性确诊为LM 关键入组标准：L858R/del19 经E
18、GFR-TKI治疗 ECOG PS 0-2 稳定的颅外病灶 至少一个MRI可评估LM靶病灶奥希替尼 160mg QD评估内容 AE 疗效评估 -OS -脑MRI以及颅外MRI或CT扫描 -CSF细胞学检查 -神经系统检查 -CNS症状 CNS PK CSF中EGFRm DNA定量数据截止日期：2016年3月10日首次患者用药：2015年4月14日NCT02228369 研究者评估 CNS病灶采用修正的RECIST标准；颅外病灶采用RECIST 1.1标准。每6周一次CT/MRI、CSF细胞学检查、神经系统检查。1周期=21天持续给药。Presented by:James Yang.Abs 90
19、02 ASCO 2016，#900221例患者参与疗效评估:7例患者确认影像学缓解2例患者确认CSF细胞学清除：连续两次CSF取样中未检测到肿瘤细胞5例患者确认神经系统功能改善MRI最佳颅内缓解，n（）N=21确认未确认缓解7（33）1（5）稳定9（43）2（10）早期退组2（10）疗效确认是在开始起效后至少4周进行；根据神经系统检查评估Presented by:James Yang.Abs 9002 ASCO 2016.LM疗效评估治疗时间在数据截止日期（2016年3月10日）时，仍有15例患者在接受治疗，7/15的治疗时间9月 患者因肺炎导致死亡。箭头代表在数据截止日期时的观察结果。2例患
20、者发生导致减量的AE：1例皮肤瘙痒，1例中性粒细胞减少Presented by:James Yang.Abs 9002 ASCO 2016.结论：奥希替尼在经治的EGFRm进展期NSCLC软脑膜转移（LM）患者中显示令人鼓舞的安全性、可耐受性及疗效AE未超出预期并可管理5例患者出现神经系统功能改善7例患者LM病灶影像学缓解2例患者连续2次CSF检测达清除治疗时间显示持续临床获益，15例患者仍在继续治疗，7/15例患者治疗时间9月对奥希替尼的研究将继续进行BLOOM研究正在进行，一组T790M阳性NSCLC LM 患者正在招募；通过颅外肿瘤组织或血浆检测明确T790M状态。Presented b
21、y:Myung-Ju Ahn.Abs 9003 ASCO 2016.BLOOM研究基线特征晚期EGFRm+NSCLC关键入组标准：原发肿瘤L858R或外显子19del既往1线EGFR TKI及化疗对非LM，1个可测量的颅内或颅外病灶LM需确诊CSF细胞学阳性2014年11月18日，首例患者接受给药2016年2月19日，数据截止 主要终点：安全性及耐受性*次要终点：1.药代动力学，2抗肿瘤活性*：(脑及颅外MRI或CT扫描*，LM：CSF细胞学，治疗持续时间）扩展生物标志物分析：CSF肿瘤细胞的pEGFRYang JC,et al.2016 ASCO Abstract 9002.BLOOM 研究
22、：AZD3759剂量递增AZD3759 良好的颅内抗肿瘤活性11例接受50mg BID剂量的患者观察到脑部(靶病灶)肿瘤退缩，研究者评估3例PR(确认)和3例PR(未确认)。可评价颅外病灶患者中有8例肿瘤退缩，研究者评估为PR(未确认)大部分患者在剂量达到并超过200mg BID时出现脑内肿瘤减小Yang JC,et al.2016 ASCO Abstract 9002.治疗时间 共29例患者，5例仍在治疗(3例200mg BID，1例150mg BID，1例100mg BID)最长持续治疗时间48周 Yang JC,et al.2016 ASCO Abstract 9002.结论：AZD37
23、59 300mg BID耐受性良好药物相关不良事件主要是皮疹和腹泻AZD3759相关不良事件与已上市的EGFR-TKIs相似AZD3759在200mg BID组，所有患者脑脊液浓度均超过了靶向抑制IC50AZD3759观察到了非常好的颅内抗肿瘤活性LM和BM的扩展试验正在进行中Pembrolizumab治疗NSCLC和黑色素瘤脑转移的II期研究2014-2015年筛选52例患者18 例黑色素瘤18例 NSCLC黑色素瘤 ORR 22%（95%CI 748）NSCLC ORR 33%（95%1459)Pembrolizumab在脑转移患者显示出活性Lancet Oncol 2016;17:976
24、83NSCLC，ORR 33%黑色素瘤，ORR 22%黑色素瘤黑色素瘤非小细胞肺癌非小细胞肺癌EGFR突变脑转移的治疗流程无症状脑转移新诊断或TKI未治疗TKI治疗中一、二代TKI +CNS放疗*一、二代TKI +CNS密切随访颅外疾病控制评估CNS放疗+继续TKI治疗（临床获益）颅外疾病未控制换用三代TKI+评估CNS放疗*或者CNS的密切随访有症状脑转移局部治疗+TKI（放疗或手术）*CNS放疗：尽可能选用SRSEGFR突变NSCLC脑转移：TKI应用策略和展望一代、二代EGFR TKI有效局部治疗是目前的标准治疗奥希替尼、AZD3759是治疗脑转移的新希望奥希替尼联合治疗的最佳模式？如何进行分类治疗？局部治疗手段的选择？结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End感谢你的到来与聆听学习并没有结束，希望继续努力Thanks for listening,this course is expected to bring you value and help
