1、非酒精性脂肪性肝病 吴忠市医院消化科 董玲脂肪肝定义：是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，是一种常见的肝脏病理改变，而非一种独立的疾病。正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的3%5%，如果肝内脂肪蓄积太多，超过肝重量的5%或在组织学上肝细胞50%以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。脂肪肝定义 脂肪肝可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上者则寿命缩短10年发达/发展国家已成为第一位/第二位常见肝病其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。病因 目前认为脂肪肝的形成与以下因素有关。1
2、.肥胖 2.酒精 3.快速减肥 4.营养不良 5.糖尿病 6.药物 7.妊娠 8.其他临床表现脂肪肝的临床表现多样，轻度脂肪肝多无临床症状常见症状与体征：1、疲乏、食欲不振、疲倦乏力、恶心、呕吐、肝区或右上腹隐痛等。2、当肝内脂肪沉积过多时引起右上腹剧烈疼痛或压痛、发热、白细胞计数增多3、常有舌炎、口角炎、皮肤淤斑、四肢麻木、四肢感觉异常等末梢神经炎的改变。4、少数患者也可有消化道出血、牙龈出血、鼻衄等。5、重度脂肪肝患者可以有腹腔积液和下肢水肿、电解质紊乱如低钠、低钾血症等。检查1.体检约30%100%的患者存在肥胖，肝脏轻度肿大可有触痛，质地稍韧、边缘钝、表面光滑，少数患者可有脾肿大和肝掌
3、。进展至肝硬化时，患者可出现黄疸、水肿、扑翼样震颤以及门脉高压体征。检查2.实验室检查轻度脂肪肝，肝功能基本正常。中、重度脂肪肝，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）轻中度升高，达正常上线的25倍。一般肥胖性脂肪肝ALT高于AST，反之，酒精性脂肪肝AST高于ALT。半数患者碱性磷酸酶（ALP）和-谷氨酰转肽酶（GGT）可升高23倍。80%以上患者血清胆碱酶升高。血清胆红素可异常。检查3.B超B超对脂肪肝的检出比较灵敏，主要依据肝血管的清晰度、超声衰减程度等对脂肪肝进行分级诊断，现已作为脂肪肝的首选诊断方法，并广泛用于人群脂肪肝发病率的流行病学调查。但B超不能确定肝功
4、能受损的程度，也很难发现早期肝硬化。检查4.CT和磁共振CT平扫可见肝密度（CT值）普遍降低，低于脾脏、肾和肝内血管，严重脂肪肝CT值可变为负值，肝/脾CT值比值可用于衡量脂肪肝程度。CT诊断脂肪肝的敏感性低于B超，但特异性优于B超。磁共振主要用于超声及CT检查诊断困难者，特别是局灶性脂肪肝难以与肝脏肿瘤鉴别时。检查5.肝组织病理检查能对非酒精性脂肪肝病进行临床病理分型。提倡在B超的引导下进行肝穿刺，以提高穿刺准确性，最大限度地减少肝脏损伤。镜下可见肝细胞脂肪浸润，脂肪球大者可将细胞核推向一边，整个肝细胞裂可形成脂肪囊肿。肝细胞坏死及炎症反应轻微或无。肝 活 检 的 适 应 证局灶性脂肪肝与肿
5、瘤区别；探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积病、糖原贮积病等；无症状性可疑NASH是唯一诊断手段；戒酒后ALD或ALD有不能解释的临床或生化异常表现者；肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续者，需肝活检寻找其它病因；任何怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。NAFLD的分级和分期 肝细胞脂变程度 坏死炎症活动度 纤维化分期 坏死炎症活动度1级（轻度）：肝细胞脂变可达66%，3区偶有 气球样变，小叶内炎症轻度，汇管区炎症 无或轻度2级（中度）：各种程度脂变，3区气球样变明 显，小叶内炎症多核细胞明显，汇管区炎 症轻-中度3级（重度）：广泛脂变和气球样变，小叶内 急慢性炎症，汇管区炎症轻-
6、中度NAFLD纤维化分期1期：3区静脉周围，细胞周围、窦 周纤维化；灶性或弥漫性2期：同上，伴有灶性或弥漫性汇管 周围纤维化3期：桥接纤维化；灶性或弥漫性4期：肝硬化诊断 通过病史及辅助检查，不难诊断脂肪肝。可通过肝功能、血脂、B超、临床症状等综合判断脂肪肝的严重程度，如果怀疑病情发展到肝硬化阶段，还应检测“肝纤四项”等项目。脂肪肝分类一、根据病因分类：A:酒精性脂肪肝 B非酒精性脂肪肝。二、根据脂肪变性在肝脏累及的范围分类轻型：脂肪含量超过肝脏重量的5%10%时被视为轻度脂肪肝，中型：脂肪含量超过肝脏重量的10%25%为中度脂肪肝重型：脂肪含量超过肝脏重量的25%为重度脂肪肝。1.非酒精性脂
7、肪肝的诊断（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140克，女性70克。（2）排除病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。（3）除原发疾病临床表现外，有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。（4）可有超重/内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征。（5）血清转氨酶和谷氨酰转肽酶水平可由轻至中度增高，通常以丙氨酸氨基转移酶升高为主。（6）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。（7）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。凡具备上述第15项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为脂肪肝。2.酒精性脂肪肝的诊断（1）、长
8、期大量饮酒是诊断酒精性脂肪肝的必备条件。（一般饮酒史超过5年，折合乙醇量男性40g/d，女性20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量80g/d。）（2）、结合患者的临床症状、实验室检查结果、肝脏B超或CT检查有典型表现，可作出诊断。非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪性肝病的病因1、胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症2、手术相关因素：空回肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术3、营养代谢因素：全胃肠外营养、营养不良、吸收不良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷4、药物：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、氯喹、水杨酸、四环素、氨甲喋呤5、肝毒性物：四氯化碳、磷、铁、铜等中毒6、其它：妊娠脂肪肝
9、血液生化检查：可升高，常 见ALT/AST12、血脂：可正常或升高3、相关血液生化改变：高凝状态、铁蛋白、尿酸升高。诊断标准 临床诊断标准凡具备下列第15项和第6或第7项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝。1.有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血症和女性等；2.无饮酒史或饮酒折合酒精量每周40g；3.除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等；4.除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；5.血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋白和尿酸等增高；6.肝脏组织学有典型表现；7.有影像学诊断依据。(中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性
10、肝病学组中华肝脏病杂志 2003；11：71)NAFLDNAFLD治疗治疗治疗原则 去除病因和诱因:治疗原发基础疾病及伴随疾病 进行基础治疗：行为纠正，饮食调整和运动疗法 针对不同的病理生理特征，因人而异进行阶段性和辅助性药物干预 终末期肝病进行肝移植治疗一、一般治疗（1）找出病因。（2）调整饮食结构 提倡高蛋白质、高维生素、低糖、低脂肪饮食。（3）适当增加运动 促进体内脂肪消耗。（4）适当补硒二、药物治疗 到目前为止，尚无防治脂肪肝的特效药物。西药常选用保护肝细胞、降脂药物及抗氧化剂等，如维生素B、C、E，卵磷脂、熊去氧胆酸、水飞蓟素、肌苷、辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肉毒碱乳清酸盐、以
11、及某些降脂药物等。也可用丹参、山楂、草决明、泽泻、柴胡汤、五苓散等中药治疗。药物干预的合适指征 单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检查仍异常 45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者 NASH患者：血清高转氨酶血症 隐原性FLD病程呈慢性进展性，或组织学证明存在慢性炎症、纤维化者高脂血症脂肪肝的降血脂治疗酒精性、药物性高脂血症和脂肪肝，去除病因是最好的治疗，除非血脂为中、重度升高或去除病因无效肥胖糖尿病性高脂血症和脂肪肝，除非并发或即将并发冠心病，否则仅对基础治疗（饮食控制、增加运动、改变不良行为）3个月仍无效者，才考虑使用降血脂药物原发性高脂血症所致的脂肪肝在综合防治的同时，可考虑应用降血脂
12、药物治疗高脂血症的药物治疗 适应证：经饮食和体育锻炼后，仍存在下列情况之一者：如无其他危险因素，LDL-C 4.9mmol/L；有2个其他危险因素，LDL-C 4.1mmom/L或TG 5.5 mmol/L 禁忌证：35岁以下男性或绝经期前妇女的高脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗 治疗目标：LDL-c4.1mmol/L，如有2个其他危险因子存在3.4mmol/L；TG10ULV或转氨酶3ULV则需停药 儿童、青少年、妊娠及哺乳期妇女禁用，慎与烟酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生素联用降血脂药物与肝损害 高脂血症有可能是脂肪性肝疾病的先兆，其肝损害多为原有肝病的表现，但也确有部分患者
13、是由应用降血脂药物所致 脂肪肝较正常肝脏更易发生药物性肝损伤 许多降血脂药物可引起肝细胞型、淤胆型或混合型肝损伤，严重者发生肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌 弹性酶、贝特类药物有加剧高脂饮食性脂肪肝的趋势，不饱和脂肪酸可诱导和加剧ALD熊去氧胆酸一种亲水、非细胞毒性胆汁酸，它是熊胆汁成分之一化学结构为3，7二羟5胆烷酸分子式为C24H4O4，分子量为392.6正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病胆胆汁汁熊去氧胆酸药理作用促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜 抑制肝脏胆固醇的合成、促
14、进其转化和排泄 溶解胆固醇性结石 免疫调节作用 抑制细胞凋亡 炎症抑制作用 清除自由基和抗氧化作用（一）促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 通过依赖Ca2+和-蛋白激酶C的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌；竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。（二）拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用保护肝细胞膜胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用 亲水的UDCA以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏 与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，CDCA处于中央，外层由UDCA组成，这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用（三）抑制肝脏胆
15、固醇的合成、促进其转化和排泄 UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。（四）溶解胆固醇性结石 UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。熊去氧胆酸治疗熊去氧胆酸治疗NAFLD的机理的机理1、减少毒性胆汁酸诱发活性氧和细胞凋亡(ROS)2、抑制一氧化氮合酶（NOS）3、增加肝细胞谷胱甘肽（GSH）率，诱导内源性
16、抗氧 化物产生4、调节细胞内Ca2+水平5、抗凋亡：阻止细胞色素C释放及半胱天冬酶-3和9的活化6、抑制IL-1，IL-6及TNF-a形成7、减少肝脏脂质含量熊去氧胆酸的权威推荐熊去氧胆酸在非酒精性脂肪肝病中的应用 “在NASH治疗中，迄今为止最振奋人心的药物是熊去氧胆酸，它可以改善NASH的肝功能以及组织学异常改变。最近对不同熊去氧胆酸制剂的生物学效应研究报道显示熊去氧胆酸250mg胶囊制剂比其他制剂能更有效的发挥生物学效应。”Arthur J.McCullough,M.D.Update on Nonalcoholic Fatty Liver Disease.J Clin Gastroenterol,2002:34(3):255-262
