1、LOGO原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 （）（）指南指南与进展与进展1概述概述v一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病v一种原因不明的主要由细胞介导的慢性肝内微胆一种原因不明的主要由细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症管破坏性炎症v一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变v自身免疫有关自身免疫有关v小叶间破坏呈不可逆进行性进展小叶间破坏呈不可逆进行性进展v为女性为女性v伴有肝外自身免疫性综合征伴有肝外自身免疫性综合征2发现史发现史v 年，发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的文章。年，发表了第一篇有关黄瘤发生在
2、中年妇女身上的文章。v 年，和观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性。年，和观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性。v 是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相关性。是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相关性。v 在年，描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关系，这阐明在年，描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因。了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因。3病因学病因学 发病原因不清楚，有以下因素：发病原因不清楚，有以下因素：、遗传因素、遗传因素、环境因素、环境因素、免疫学的因素、免疫学的因素、细菌学的因素、细菌学的因素、淋
3、巴细胞改变、淋巴细胞改变、白三烯作为致病因素、白三烯作为致病因素、肝细胞膜抗体、肝细胞膜抗体4遗传因素遗传因素v 自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因v 单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员v 遗传易感性，通过免疫调节基因致病遗传易感性，通过免疫调节基因致病v 及其它自身免疫性疾病女性患者染色单体增加及其它自身免疫性疾病女性患者染色单体增加v 导致特定的连锁基因单倍体不足导致特定的连锁基因单倍体不足v 患者胆管细胞表达雌激素受体患者胆管细胞表达雌激素受体v 雌激素受体基因多态性与病存在联系雌激素受体基因多态性与病存在联系v 雌
4、激素信号可维持胆管细胞正常形态雌激素信号可维持胆管细胞正常形态5环境因素环境因素v 环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自身连续性免疫反应身连续性免疫反应v 最常发生于工业和煤炭开采地区（英国）最常发生于工业和煤炭开采地区（英国）v 大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约）大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约）v 硫辛酸及同类化合物（溴己酸）硫辛酸及同类化合物（溴己酸）v 可以和抗线粒体抗体发生交叉反应可以和抗线粒体抗体发生交叉反应v 可以在实验动物中诱导产生可以在实验动物中诱导产生v 微生物微生物 细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物
5、（）细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物（）v 可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应v 患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒6免疫因素免疫因素v 靶抗原是酮酸脱氢酶复合物成员靶抗原是酮酸脱氢酶复合物成员v 患者细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤患者细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤v、自身反应性细胞靶抗原为、自身反应性细胞靶抗原为v 胆管损伤程度与与细胞对自身攻击程度一致胆管损伤程度与与细胞对自身攻击程度一致v 细胞亚群分泌细胞亚群分泌7v抗线粒体抗体（）抗线粒体抗体（）v线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（）表达线粒体内膜的酮酸脱氢
6、酶复合体（）表达v高度特异高度特异v见于患者（见于患者（）8原发性胆汁性肝硬化（）原发性胆汁性肝硬化（）总胆管小胆管的破坏小胆管的破坏9流行病学流行病学v女性女性，男性，男性 v有家庭聚集性有家庭聚集性v 病人亲属的线粒体抗体检出率升高病人亲属的线粒体抗体检出率升高v环境因素环境因素 v的患者为女性的患者为女性v年龄多为岁，也有小至岁或大至岁年龄多为岁，也有小至岁或大至岁10自然史自然史v一般人群阳性率一般人群阳性率v从阳性到持续肝功能异常年（年）从阳性到持续肝功能异常年（年）v阳性发展为阳性发展为 不到不到v无症状患者年生存率无症状患者年生存率 v无症状患者平均生存期无症状患者平均生存期 年
7、年v有症状患者平均生存期有症状患者平均生存期 年年v组织学分期进展期组织学分期进展期 年年v的无症状患者死于其它疾病的无症状患者死于其它疾病11v英国例患者，年肝衰竭英国例患者，年肝衰竭 v欧洲例患者，年肝衰竭欧洲例患者，年肝衰竭v例患者（肝硬化），随访年，例患者（肝硬化），随访年，v 食管静脉曲张食管静脉曲张，v 食管静脉曲张患者年生存率，食管静脉曲张患者年生存率，v 第次出血后年生存率。第次出血后年生存率。v 12诊断诊断符合下列标准中的两项符合下列标准中的两项胆汁淤积的生化学证据：升高；胆汁淤积的生化学证据：升高；（，或（，或 ）；）；阳性；阳性；肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管
8、破坏肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。的组织学证据。13生化检测生化检测v肝内胆管缺失、炎症严重度；肝内胆管缺失、炎症严重度；v汇管区、小叶坏死和炎症程度；汇管区、小叶坏死和炎症程度；v升高升高汇管区、小叶坏死和炎症程度；汇管区、小叶坏死和炎症程度；v胆红素胆红素肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度v自发性消退的黄疸自发性消退的黄疸可除外可除外v、升高倍、升高倍可能存在其它疾病可能存在其它疾病14 15组织学上分四期：组织学上分四期：期期，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤），鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤）期，小胆管增生期，小胆管增生期
9、，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）期，肝硬化期，肝硬化 唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损 这种分期具有局限性，因为肝脏的这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。不同速度进展，各期可重叠。16v每期大约历经年每期大约历经年v肝活检并非诊断所必需肝活检并非诊断所必需v活检取样误差很常见活检取样误差很常见v年龄超过岁或有其它严重并发症，不改变预期寿年龄超过岁或有其它严重并发症，不改变预期寿命，不需要肝活检命，不需要肝活检17组化：病人的组化：病人
10、的（马洛里）小体（马洛里）小体（）18病理组化：病人的胆汁淤积病理组化：病人的胆汁淤积 （）19临床表现临床表现v疲乏疲乏v瘙痒瘙痒v干燥综合征干燥综合征(，)v门脉高压门脉高压v骨质疏松骨质疏松v高脂血症高脂血症v维生素缺乏维生素缺乏20胆汁淤积的临床和生化表现胆汁淤积的临床和生化表现v 胆汁成分淤积表现胆汁成分淤积表现v 碱性磷酸酶升高碱性磷酸酶升高v 谷氨酰转肽酶升高谷氨酰转肽酶升高v 高胆红素血症高胆红素血症v 高结合胆红素血症高结合胆红素血症v 高胆固醇血症及黄色瘤形成高胆固醇血症及黄色瘤形成v 血清胆汁酸盐升高血清胆汁酸盐升高v 升高升高v 肝外表现肝外表现v 瘙痒瘙痒v 疲倦疲倦
11、v 脂肪吸收不良所致脂肪泻脂肪吸收不良所致脂肪泻v 脂溶性维生素吸收不良脂溶性维生素吸收不良v 胆固醇吸收不良胆固醇吸收不良v 骨质疏松骨质疏松21:v（乏力）（乏力）v （瘙痒）（瘙痒）v（黄疸）（黄疸）v （色素沉着）（色素沉着）v（肝肿大）（肝肿大）v（脾肿大）（脾肿大）v（黄瘤）（黄瘤）v（无症状（无症状）22期期和划分为个期和划分为个期、前驱期、前驱期、少症状期、少症状期、有症状无黄疸期、有症状无黄疸期、黄疸期、黄疸期、后期、后期23、前驱期、前驱期v无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒）v轻度肝肿大（），不伴脾肿大轻度肝肿大（），不伴
12、脾肿大v若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断做出早期诊断 24 、少症状期、少症状期v频繁加重的瘙痒频繁加重的瘙痒 v轻度心理改变去看精神科轻度心理改变去看精神科v乏力，可能发生关节痛乏力，可能发生关节痛v肝肿大（），多无脾大，食管静脉曲张出血少见肝肿大（），多无脾大，食管静脉曲张出血少见25 、有症状无黄疸期、有症状无黄疸期v瘙痒瘙痕遍布背部、四肢瘙痒瘙痕遍布背部、四肢v乏力减轻乏力减轻v睑黄瘤和黄瘤不常观察到睑黄瘤和黄瘤不常观察到v可导致肢体感觉异常可导致肢体感觉异常 v可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杵状变。可见肝掌，蜘蛛痣，偶见
13、手指杵状变。26分别出现什么分别出现什么现象现象 、黄疸期、黄疸期v瘙痒、黄疸瘙痒、黄疸v血清胆红素通常超过血清胆红素通常超过v脂溶性维生素吸收障碍（、脂溶性维生素吸收障碍（、）、）v少数病人出现血铜少数病人出现血铜 尿铜排出尿铜排出27 、后期、后期v肝硬化完整征象肝硬化完整征象 v黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝掌增多掌增多 v腹水，食管胃底静脉曲张出血腹水，食管胃底静脉曲张出血 v脓毒症或肝昏迷最终引致死亡脓毒症或肝昏迷最终引致死亡 v肝细胞癌发生肝细胞癌发生（的男性和的女性病人）（的男性和的女性病人）28 29:30特殊情况特殊情
14、况阴性阴性与阳性临床表现、肝脏组织学及自然史基本一致。与阳性临床表现、肝脏组织学及自然史基本一致。抗核抗体（）抗平滑肌抗体（）阳性。抗核抗体（）抗平滑肌抗体（）阳性。诊断需肝脏活检证实。诊断需肝脏活检证实。排除原发性硬化性胆管炎胆道梗阻。排除原发性硬化性胆管炎胆道梗阻。瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如、硬皮病）多见；瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如、硬皮病）多见；水平低水平低对生化反应无区别对生化反应无区别31重叠综合征重叠综合征阳性阳性先有，后出现，多见先有，后出现，多见先有后有，少见先有后有，少见确诊为者，应考虑是否存在重叠确诊为者，应考虑是否存在重叠32诊断：诊断：.国际自身免疫性肝炎组
15、（）评分或国际自身免疫性肝炎组（）评分或；和或阳性；和或阳性；肝活检：中重度汇管区周围炎。（肝活检：中重度汇管区周围炎。（）33v重叠较预后差重叠较预后差v例长期随访，出现例长期随访，出现v例随访，例出现例随访，例出现v对治疗反应与单独无区别。对治疗反应与单独无区别。34阳性的阳性的 例，例阳性，组织学无胆管变化，长期随访，未例，例阳性，组织学无胆管变化，长期随访，未发展为。发展为。35治疗治疗v症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征）症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征）v预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、高胆固醇血症）高胆固醇血症）v疾病改善治疗疾病
16、改善治疗36治疗目标治疗目标v症状改善症状改善()v生化指标改善生化指标改善()v组织学改善组织学改善()v生存改善生存改善()v肝移植的需求减少肝移植的需求减少()37v（），v 批准用于批准用于v 治疗的唯一药物。治疗的唯一药物。38v年，首次发现能改善年，首次发现能改善肝脏指标，但其确切肝脏指标，但其确切机制尚不清楚。机制尚不清楚。39v亲水性胆汁酸亲水性胆汁酸v降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害害v减少胆汁酸在回场末端吸收减少胆汁酸在回场末端吸收v上调小管转运蛋白上调小管转运蛋白40v v,：,v v?v,v ,v?:,.;().,.
17、;.41,.;().42v组织学分期早反应好组织学分期早反应好v优于、优于、v不确定时间的持续应用不确定时间的持续应用v肝肾病时不需调整剂量肝肾病时不需调整剂量v消胆胺、胆汁酸多价螯合剂干扰吸收消胆胺、胆汁酸多价螯合剂干扰吸收43v个月个月 肝功能改善肝功能改善 v 年后年后 恢复恢复v 年后年后 恢复恢复v改善改善 、静脉曲张风险、组织学、静脉曲张风险、组织学v不改善不改善 疲乏乏力、瘙痒、骨病、自身免疫特征疲乏乏力、瘙痒、骨病、自身免疫特征v其它药物其它药物 合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于单独治疗。单独治疗。44 个荟萃分析个荟萃分析治疗年生存率无改变
18、治疗年生存率无改变治疗年或更长时间可延缓进展到肝移植的时间治疗年或更长时间可延缓进展到肝移植的时间未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其发展过程未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其发展过程45 ,.;.46 ,.47应答欠佳患者的治疗应答欠佳患者的治疗v 治疗无应答：治疗无应答：v 在治疗的情况下仍进展为肝硬化和门静脉高压。在治疗的情况下仍进展为肝硬化和门静脉高压。v 原因：原因：v 剂量不足剂量不足v 不服从治疗不服从治疗v 合并的重叠综合征合并的重叠综合征v 同时存在动脉门静脉篓等其他肝病同时存在动脉门静脉篓等其他肝病v 甲状腺疾病甲状腺疾病v 口炎性腹泻。口炎性腹泻。48应答欠佳者应答欠佳者应答较
19、好者应答较好者提示意义提示意义 主要主诉主要主诉皮肤、巩膜黄染皮肤、巩膜黄染体检肝功能异体检肝功能异常常疾病进展期疾病进展期 、组织学组织学期期多多少少 转氨酶转氨酶明显升高明显升高重叠重叠 高球蛋白血症高球蛋白血症 升高升高应答欠佳患者的特点应答欠佳患者的特点49v对生化学应答欠佳的无肝硬化（期）患者，可考对生化学应答欠佳的无肝硬化（期）患者，可考虑联合布地奈德治疗。虑联合布地奈德治疗。v联合苯扎贝特联合苯扎贝特v联合非诺贝特联合非诺贝特v联合舒林酸联合舒林酸v联合秋水仙碱联合秋水仙碱v联合甲氨蝶呤联合甲氨蝶呤50重叠综合征重叠综合征糖皮质激素糖皮质激素单独治疗个月，若未出现理想的生化学应答
20、，加用单独治疗个月，若未出现理想的生化学应答，加用糖皮质激素。糖皮质激素。强的松，初始剂量（强的松，初始剂量（），水平出现下降开始逐渐减），水平出现下降开始逐渐减量，总疗程个月以上。量，总疗程个月以上。51对症治疗对症治疗v有瘙痒的患者初始应采用胆酸多价螯合剂；有瘙痒的患者初始应采用胆酸多价螯合剂；v胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物：胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物：v .利福平，；利福平，；v .阿片拮抗剂，纳曲酮，；阿片拮抗剂，纳曲酮，；v .舍曲林，。舍曲林，。v抗组胺药物不能用于治疗诱发的瘙痒，无效，且抗组胺药物不能用于治疗诱发的瘙痒，无效，且可加重乏力。可加重乏力。v 52胆汁淤
21、积瘙痒常用药物胆汁淤积瘙痒常用药物.()药物治疗原理剂量不良反应消胆胺消胆胺（考来烯胺）（考来烯胺）增加粪便排泄瘙痒增加粪便排泄瘙痒原原餐后服用，口服，每天不超过餐后服用，口服，每天不超过腹胀、便秘、吸收不良腹胀、便秘、吸收不良保护肝细胞和胆管，保护肝细胞和胆管，增加胆汁排泄增加胆汁排泄日，口服日，口服大便次数多大便次数多腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸增加肝细胞胆汁转增加肝细胞胆汁转运运日，静脉注射日，静脉注射安全性好安全性好利福平利福平未明未明如血清胆红素，口服，；如血清胆红素如血清胆红素，口服，；如血清胆红素，口服，。口服，。肝毒性、溶血肝毒性、溶血阿片拮抗剂阿片拮抗剂降低阿片类物质降低阿片类物质纳
22、洛酮纳洛酮 静脉内滴注，静脉内滴注，；纳曲酮日，口服，起纳曲酮日，口服，起阿片戒断样反应；阿片戒断样反应；罕见肝毒性反应罕见肝毒性反应舍曲林（羟色胺再摄舍曲林（羟色胺再摄取抑制剂）取抑制剂）未明未明日，口服日，口服失眠失眠53眼睛干燥眼睛干燥人工泪液（羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素）人工泪液（羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素）；人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林（受体激人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林（受体激动剂）；动剂）；环孢霉素眼膏。环孢霉素眼膏。54口干燥和咽下困难口干燥和咽下困难漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油质唇膏；漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油质唇膏；唾液替代物（羧甲基纤维素钠、
23、黏蛋白、亚麻油、唾液替代物（羧甲基纤维素钠、黏蛋白、亚麻油、透明质酸）；透明质酸）；毛果芸香碱或西维美林。毛果芸香碱或西维美林。55骨质减少和骨质疏松症骨质减少和骨质疏松症基线及每年骨密度检测；基线及每年骨密度检测；进展期每年检测维生素；进展期每年检测维生素；每日供应钙，维生素每日供应钙，维生素；（无肾结石病史者）（无肾结石病史者）无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷酸钠。无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷酸钠。56高脂血症高脂血症所有慢性胆汁淤积性肝病均可并发高脂血症；所有慢性胆汁淤积性肝病均可并发高脂血症；通常不需要降胆固醇药物；通常不需要降胆固醇药物；有心血管疾病家族史者考虑加用降胆固醇药
24、物；有心血管疾病家族史者考虑加用降胆固醇药物；他汀类对于需要治疗的患者是安全的，即使有肝脏他汀类对于需要治疗的患者是安全的，即使有肝脏转氨酶异常。转氨酶异常。57肝移植肝移植肝移植指征肝移植指征生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于年患者。短于年患者。血清胆红素超过（）的疾病晚期患者。血清胆红素超过（）的疾病晚期患者。58v在美国肝移植适应症中排列第六在美国肝移植适应症中排列第六v肝移植
25、后年的复发肝移植后年的复发v复发通常不影响患者及移植物存活复发通常不影响患者及移植物存活v肝脏移植可改善疲乏及瘙痒，肝脏移植可改善疲乏及瘙痒，v 不改善干燥综合征，不改善干燥综合征，v 可能持续存在。可能持续存在。59 v v v v .()v v v ;()60随访随访v肝功能肝功能个月个月v甲状腺功能甲状腺功能每年每年v骨密度骨密度年年v维生素维生素每年每年v胃镜胃镜年（有肝硬化者）年（有肝硬化者）v腹部超声、甲胎蛋白腹部超声、甲胎蛋白月（有肝硬化者）月（有肝硬化者）v雌激素和妊娠会促进胆汁淤积，诱发或加重瘙痒雌激素和妊娠会促进胆汁淤积，诱发或加重瘙痒v患者一级女性亲属筛查患者一级女性亲属筛查61v ，.马晓莹等主译，胃肠和肝脏疾病治疗学.北京：人民卫生出版社.62LOGO63
