1、遗传性代谢病肝豆状核变性文档ppt辅助检查l血清铜氧化酶吸光度血清铜氧化酶吸光度cup 10u/Lcup 10u/Ll智商智商8686分，记忆商分，记忆商9595分分l诱发电位：诱发电位：BAEPBAEP右侧脑干上段传导障碍；右侧脑干上段传导障碍；VEPVEP潜伏期潜伏期延长；延长；SEPSEP双顶异常。双顶异常。EEGEEG：广泛轻度异常：广泛轻度异常l2424小时尿铜、锌含量，小时尿铜、锌含量，血铜锌未回报血铜锌未回报CTCT及及MRIMRIl头头CTCT：双基底节对称低密度：双基底节对称低密度l头头MRIMRI：双尾状核、豆状核对称不规则稍长：双尾状核、豆状核对称不规则稍长T T1 1长
2、长T T2 2信信号，桥脑片状略长号，桥脑片状略长T T2 2信号，中脑、桥脑萎缩。信号，中脑、桥脑萎缩。定位诊断定位诊断l锥体外系：依据行走困难、肢体抖动、言语不利，查体构音障碍、肌张力障碍。考虑纹状体受累；患者步基宽，眼震，考虑小脑或与之的联系纤维受累。l大脑皮层：智能障碍、计算力差，可能额、颞叶皮层受累。l角膜：K-F环阳性。l脑干：诱发电位提示脑干上段传导障碍，头MRI提示中脑萎缩，桥脑长T2信号。定性诊断定性诊断定性诊断：定性诊断：Wilson病病l临床特点少年隐袭起病少年隐袭起病临床表现：以锥体外系为主的神经症状、肝损害和临床表现：以锥体外系为主的神经症状、肝损害和精神症状精神症状
3、角膜角膜K-FK-F环阳性环阳性l血清铜代谢异常：血清铜氧化酶吸光度降低血清铜氧化酶吸光度降低l头头CTCT：双基底节对称低密度：双基底节对称低密度l头头MRIMRI：双尾状核、豆状核对称不规则稍长：双尾状核、豆状核对称不规则稍长T T1 1长长T T2 2信信号，桥脑片状略长号，桥脑片状略长T T2 2信号，中脑、桥脑萎缩。信号，中脑、桥脑萎缩。l姓名 汪*l性别 女性l年龄 17岁l职业 学生l入院日期 -7-8 9:29病例二病例二l体检发现肝功能异常7年，脚肿1月，加重伴纳差2周 主诉主诉现病史现病史l患者7年前小学体检时发现肝功能异常，主诉转氨酶大概在200u/l左右，当时无不适主诉
4、，服用降酶药物，包括中西药治疗半年左右，但具体药物家属及患者无法提供，复查肝功能无明显好转，遂转而就诊于杭州市六人民医院，自诉行肝穿检查提示肝豆状核变性，具体报告单未见，出院后间断服用青霉胺治疗2年左右，期间未定期复查各项指标。目前已经停用青霉胺治疗。l患者1月前无明显诱因下出现脚肿，以晚上明显，偶有抽搐，同时伴有脚酸，乏力，当时无发热，患者因要坚持中考，一直未就诊，半月前自觉脚肿加重，同时伴有明显纳差，尿黄，无恶心呕吐，偶有腹胀，无发热，无尿频尿急尿痛，无腹痛腹泻。震颤：通常见于成年期起病的患者脑型：锥体外系症状和精神症状为首发或较突出的症状。肝豆状核变性诊断标准：1家族遗传史：父母是近亲婚
5、配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。青霉胺最严重的副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。肝豆状核变性诊断标准：1家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。1993年底，及加拿大三个研究小组同时克隆到WD基因由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的710倍)。K-F环与眼症状：约97K-F环阳性，、还有白内障、晶体浑浊等。肌张力障碍：肌张力增高3肉眼或裂隙灯证实有K-F环。2电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可
6、有不同程度的异常，但没有特异性。毒性作用：破坏线粒体,溶酶体,过氧化物小体（4）精神症状：焦虑、抑郁或精神分裂症样症状。泌尿系统：早期出现血尿，晚期肾功能衰竭。估计50%会有这种情况。锥体外系：依据行走困难、肢体抖动、言语不利，查体构音障碍、肌张力障碍。0109/L，HB:112g/L，plt：141109/L。体检发现肝功能异常7年，脚肿1月，加重伴纳差2周青霉胺最严重的副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。l。血常规提示血常规提示WBC:5.0109/L，HB:112g/L，plt：141109/L。尿常规提示尿蛋白+，乙肝表明抗原阴性。诊断考虑为慢性肾炎予以口服肾炎舒，强肾片治疗l但患者
7、自觉无明显好转，脚肿明显加剧，复查 .7.5.，尿常规提示尿蛋白+，为求进一步诊治，遂来我院就诊，门诊拟肝豆状核变性收治入院。l既往史、个人史、婚育史、家族史无殊专科检查专科检查l神志清，慢性肝病面容，皮肤巩膜无明显黄染，左颈部可及条索状淋巴结肿大，质软，无触痛。两肺听诊呼吸音清，两下肺呼吸音消失，未闻及干湿罗音。律齐，未闻及病理性杂音。腹软，略膨隆，无压痛无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下3cm，无触痛，移动性浊音可疑阳性，双下肢明显水肿。神经系统检查阴性。角膜角膜1患者角膜患者角膜正常人角膜正常人角膜摄影摄影 高海女高海女协助协助 黄尔炯黄尔炯角膜角膜2患者角膜患者角膜正常人角膜正常人角膜摄影摄
8、影 高海女高海女协助协助 黄尔炯黄尔炯辅助检查辅助检查24小时尿铜小时尿铜检验项目检验项目参考值参考值结果结果单位单位0-60肝豆状核变性肝豆状核变性(hepatolenticular hepatolenticular degeneration HLDdegeneration HLD)肝豆状核变性肝豆状核变性l（hepatolenticular degeneration HLD），又称Wilson病(WD),是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，也是少数几种治疗效果较好的神经遗传病之一。发展史发展史l19121912年由年由WilsonWilson首先详细描述首先详细描述l19211921年年H
9、allHall通过家系调查提出为通过家系调查提出为ARARl19481948年年CumingCuming提出本病与铜代谢有关提出本病与铜代谢有关l19561956年年WalsheWalshe首次应用青霉胺治疗首次应用青霉胺治疗l19851985年年WDWD基因被定位于基因被定位于1313号染色体长臂（号染色体长臂（13q13q）l19931993年底，年底，及加拿大三个研究小组同时克隆到及加拿大三个研究小组同时克隆到WDWD基基因因 l生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。l在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与2球蛋白结合成具有氧化
10、酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。l正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。病理生理：l肝脏-铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。l由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的710倍)。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。l与此同时，肝细胞溶酶体无力将
11、铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80g的排泄量增加到3001200g。l体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。发病机制发病机制 HLD胆汁排铜胆汁排铜铜与脱辅基铜蓝蛋白结合率铜与脱辅基铜蓝蛋白结合率肝内铜肝内铜 ，肝铜饱和后释放入血，肝铜饱和后释放入血 血游离血游离CuCu各组织沉积各组织沉积脑、肝、眼、肾等脑、肝、眼、肾等毒性作用：破坏线粒体毒性作用：破坏线粒体,溶酶体溶酶体,过氧化物小体过氧化物小体细胞损伤细胞损伤角膜角膜K-F环环精神神经系统症状精神神经系统症状损害近端肾小管损
12、害近端肾小管肝功能异常、肝硬化肝功能异常、肝硬化临床表现临床表现l5-405-40岁多发，男性多于女性岁多发，男性多于女性l起病缓慢隐袭，少数急性发病起病缓慢隐袭，少数急性发病l1010岁以下起病多以肝损害为首发症状，岁以下起病多以肝损害为首发症状，1010岁以岁以上以神经系统损害为多上以神经系统损害为多l少数病人以精神症状、肾损害、急性溶血性贫少数病人以精神症状、肾损害、急性溶血性贫血、骨关节畸形等为首发症状血、骨关节畸形等为首发症状神经系统症状和体征神经系统症状和体征l（1）锥体外系症状和体征：多于730岁出现，最早4岁，最迟65 岁。震颤：通常见于成年期起病的患者 姿势性震颤、意向性震颤
13、、静止性震颤肌张力障碍：肌张力增高舞蹈运动：舞蹈样动作或舞蹈手足徐动，通常伴有肌张力减低。可伴有头、颈、脸的舞蹈样不自主运动步行障碍和运动障碍：神经系统症状和体征神经系统症状和体征l（2）锥体束损害：HLD可广泛侵及大脑皮质各部、小脑、脑干等，可出现深反射亢进，病理征阳性。l（3）癫痫：少见，2.6-6.5%。l（4）精神症状：焦虑、抑郁或精神分裂症样症状。可有不同程度的痴呆。l（5）自主神经系统症状：皮肤改变，体位性低血压，血管运动障碍，大、小便障碍。肝脏损害的临床表现肝脏损害的临床表现l肝症状也是HLD的主要的基本临床表现，5岁以前一般不出现症状，称无症状期。暴发性肝炎：多见于青少年发病的
14、HLD肝性脑病急性肝炎慢性活动性肝炎肝硬变其他系统损害的临床表现其他系统损害的临床表现l泌尿系统：早期出现血尿，晚期肾功能衰竭。l心血管系统：心律失常、心肌病、心源性猝死l造血系统：溶血性贫血多见，血小板减少。l内分泌系统：女性闭经，男性性功能减退。lK-F环与眼症状：约97K-F环阳性，、还有白内障、晶体浑浊等。Kayser-Fleischer ring in newly diagnosed patient with Wilsons disease Goldman:Cecil Medicine,23rd ed.Copyright 2007 Saunders,An Imprint of Els
15、evier 临床分型临床分型l无症状型：无症状型：可出现铜代谢异常，K-F环阳性。l脑型：脑型：锥体外系症状和精神症状为首发或较突出的症状。l内脏型：肝型和肾型。内脏型：肝型和肾型。以肝损害或肾损害为首发症状而无典型的神经症状。l骨骨肌型：肌型：以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为主。l混合型：脑肝型、脑肾型混合型：脑肝型、脑肾型舞蹈运动：舞蹈样动作或舞蹈手足徐动，通常伴有肌张力减低。体检发现肝功能异常7年，脚肿1月，加重伴纳差2周大脑皮层：智能障碍、计算力差，可能额、颞叶皮层受累。（1）锥体外系症状和体征：多于730岁出现，最早4岁，最迟65 岁。肝豆状核变性诊断标准：1家族遗传史：父母是近亲婚
16、配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。肥肉，动物内脏，鸭血，鸡血仅有1、2项或1、3项者，应怀疑HLD。青霉胺最严重的副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。体检发现肝功能异常7年，脚肿1月，加重伴纳差2周少数病人以精神症状、肾损害、急性溶血性贫血、骨关节畸形等为首发症状1921年Hall通过家系调查提出为AR大脑皮层：智能障碍、计算力差，可能额、颞叶皮层受累。由每日低于80g的排泄量增加到3001200g。4影像学：头颅CT可有皮层及皮层下萎缩，基底节低密度灶，头颅MRI可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位呈现T1低信号，T2亦为低信号的特异改变。4血清铜蓝蛋白200mg/L或铜氧化酶0.
17、HLDHLD的早期诊断的早期诊断l凡青少年出现的各种不自主运动，特别是震颤，应首先考虑HLD。l凡少年儿童出现的肝损害，均需排除HLD。l临床表现、角膜K-F环，铜生化检查是必不可少的诊断依据，头颅CT、MRI检查也有助于HLD的诊断，近年开展了基因诊断。鉴别诊断鉴别诊断l脑型WD：帕金森病小舞蹈病手足徐动症、扭转痉挛l肝型WD：门脉性肝硬变慢性活动性肝炎l骨-肌型WD：风湿性关节炎佝偻病辅助检查辅助检查l1实验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度下降，血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升高。l2电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度的异常，但没有特异性。l3腹部B超：可发现肝脾肿大、
18、肝硬化等肝部病变表现。辅助检查辅助检查l4影像学：头颅CT可有皮层及皮层下萎缩，基底节低密度灶，头颅MRI可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位呈现T1低信号，T2亦为低信号的特异改变。l5裂隙灯检查：K-F环为宽约1.3mm左右，绿褐色或喑棕色。诊断标准诊断标准l 肝豆状核变性诊断标准：1家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。2缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。3肉眼或裂隙灯证实有K-F环。4血清铜蓝蛋白200mg/L或铜氧化酶1.6mol/24h。6肝铜250g/g(干重)。判断：凡完全具备上述13项或2及4项者，可确诊为临床显性型
19、。仅具有上述35项或34项者属无症状型HLD。仅有1、2项或1、3项者，应怀疑HLD。治疗治疗l1.低铜高蛋白饮食。应避免食用含铜高的食物禁用铜制食具。若饮用水含铜高，则尽量使用去离子水或蒸馏水。建议食用建议食用慎用慎用禁止摄取禁止摄取1.坚果类坚果类2.豆类豆类3.各种贝类，甲壳动物各种贝类，甲壳动物4.肥肉，动物内脏，鸭肥肉，动物内脏，鸭血，鸡血血，鸡血5.软体动物类软体动物类6.咖啡，可可，巧克力咖啡，可可，巧克力7.菌类菌类牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等芋头等精白面、萝卜、藕、芹菜、精白面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪
20、肉、瘦鸡鸭小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮去油）、马铃薯肉（去皮去油）、马铃薯等。牛奶（排毒）等。牛奶（排毒）l1，青霉胺结合血浆和组织中的铜，并促进铜从尿液排出。成人需要 1 g/D（分两次），小于10岁的儿童通常需要500mg/D。建议服用青霉胺的同时应用维生素B6（25mg/D），因为青霉胺有抗维生素B6的作用。青霉胺的副作用很常见（20%）：皮疹、血小板减少、肾病综合症和急性关节炎。青霉胺最严重的副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。估计50%会有这种情况。尽管症状的恶化经常很短暂，但可能很严重。恶化常发生在前几周，如果出现应减量或停药。l2，Triethylamine tetramine(trientine)盐酸三乙撑四胺疗效与青霉胺相似，已广泛用于欧洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首选治疗。
