1、ACEIACEI心衰治疗专题知心衰治疗专题知识识神经激素异常激活带来异常刺激后果神经激素异常激活带来异常刺激后果去甲肾上腺素去甲肾上腺素血管紧张素血管紧张素肥厚，凋亡，缺血，心律失常，肥厚，凋亡，缺血，心律失常，心室重塑，纤维化心室重塑，纤维化-阻滞剂阻滞剂ACE 抑制剂抑制剂ACEI心衰治疗专题知识2循证医学证据：循证医学证据：ACEI ACEI 治疗心力衰竭治疗心力衰竭试验试验例数例数心功能心功能治疗药治疗药物物随访随访死亡率死亡率P 值值CONSENSUS253IV依那普利 6 m 40%0.002V-HeFT II*804IIIII依那普利 30 m 28%0.016SOLVD-T25
2、69IIIV依那普利41 m 16%0.0036AIRE2006IIIII雷米普利15 m 27%0.002AIREX603IIIII雷米普利 59 m 36%0.002*与肼屈嗪与肼屈嗪-硝酸异山梨酯治疗相比较硝酸异山梨酯治疗相比较ACEI心衰治疗专题知识3ACEIACEI治疗慢性心力衰竭治疗慢性心力衰竭/左室功能异常左室功能异常前瞻性五大临床试验死亡率资料总结前瞻性五大临床试验死亡率资料总结*ACEI组组（n=6391）对照组对照组（n=6372）机会比机会比（95%CI）P 值值6周周212(3.3%)281(4.4%)0.73(0.61-0.88)0.00091年年724(11.3%)
3、828(13.0%)0.85(0.76-0.94)0.00282年年1038(16.2%)1248(19.6%)0.79(0.72-0.86)0.00014年年1419(22.2%)1659(26.0%)0.80(0.74-0.87)0.0001总计总计1467(23.0%)1710(26.8%)0.80(0.74-0.87)225.2 mol/L(3mg/dl)）高血钾症（高血钾症（5.5 mmol/L）低血压（低血压（SBP90 mmHg）中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2002,30(1):7-23ACEI心衰治疗专题知识8氯沙坦心力衰竭试验（氯沙坦心力衰竭试验（ELITE-IIELI
4、TE-II）假设和目的假设和目的v假设假设：在有症状心力衰竭患者中，与卡托普利相比，氯沙坦能更多地降低总死亡率（主要终点）、降低心脏猝死（包括复苏成功者）的发生率（第二终点）v如果上述假设得到证实，氯沙坦将取代血管紧氯沙坦将取代血管紧张素转换酶抑制剂作为治疗心力衰竭的标准张素转换酶抑制剂作为治疗心力衰竭的标准Pitt B,et al.J Card Fail 1999,5(2):146-154ACEI心衰治疗专题知识9ELITE-II ELITE-II 试验：研究终点小结试验：研究终点小结卡托普利组卡托普利组（n=1574）氯沙坦组氯沙坦组（n=1578）校正后危险比校正后危险比（95%CI）P
5、 值值主要终点主要终点 总死亡率总死亡率250(15.9%)280(17.7%)0.88(0.751.05)0.16二级终点二级终点 猝死猝死/复苏复苏115(7.3%)142(9.0%)0.80(0.631.03)0.08三级终点三级终点 总死亡总死亡/住院住院707(44.9%)752(47.7%)0.94(0.851.04)0.21 副作用停药副作用停药228(14.5%)149(9.4%)18岁岁;EF40%ACE inhibitor treated/not treatedPrimary outcome for Overall Programme:All-cause deathPrim
6、ary outcome for each trial:CV death or CHF hospitalisationACEI心衰治疗专题知识17CHARM-Alternative TrialMedian follow-up of 33.7 monthsCandesartann=1013Placebon=1015Completed Studyn=1011Completed Studyn=1014Lost to follow-upn=2Lost to follow-upn=12028 patients randomisedNYHA IIIV,LVEF 40%ACE inhibitor intole
7、rantACEI心衰治疗专题知识18CHARM-Alternative:Primary outcome 心血管死亡和心衰住院率心血管死亡和心衰住院率Number at riskCandesartan 1013 929 831 434 122Placebo 1015 887 798 427 1260123years01020304050PlaceboCandesartan%HR 0.77(95%CI 0.670.89),p=0.0004Adjusted HR 0.70,p0.00013.5406(40.0%)334(33.0%)ACEI心衰治疗专题知识19CHARM-Added TrialMed
8、ian follow-up of 41 monthsCandesartann=1276Placebon=1272Completed Studyn=1273Completed Studyn=1271Lost to follow-upn=3Lost to follow-upn=12548 patients randomisedNYHA IIIV,LVEF 40%ACE inhibitor treatedACEI心衰治疗专题知识20CHARM-Added:Primary outcome心血管死亡和心衰住院率心血管死亡和心衰住院率Number at riskCandesartan 1276 1176
9、1063 948 457Placebo 1272 1136 1013 906 4220123years01020304050PlaceboCandesartan3.5HR 0.85 (95%CI 0.750.96),p=0.011Adjusted HR 0.85,p=0.010483(37.9%)538(42.3%)%ACEI心衰治疗专题知识21CHARMCHARM试验的临床意义试验的临床意义v ARB用于慢性收缩性心力衰竭患者是有效的用于慢性收缩性心力衰竭患者是有效的 康得沙坦显著降低心血管病死亡和病残联合终点事件发生率康得沙坦显著降低心血管病死亡和病残联合终点事件发生率 总死亡率未能显著降
10、低，提示疗效不如总死亡率未能显著降低，提示疗效不如ACE抑制剂抑制剂 ARB作为心力衰竭治疗二线药物（替代）的地位得到确立作为心力衰竭治疗二线药物（替代）的地位得到确立v ARB和和ACE抑制剂合用有相加的效益抑制剂合用有相加的效益 康得沙坦显著降低心血管病死亡和病残联合终点事件发生率康得沙坦显著降低心血管病死亡和病残联合终点事件发生率v ARB、ACE抑制剂和抑制剂和-阻滞剂三药合用可能是安全的阻滞剂三药合用可能是安全的 已用已用ACE抑制剂和抑制剂和-阻滞剂的患者是否加阻滞剂的患者是否加ARB，仍需研究，仍需研究 ACEI心衰治疗专题知识22Standard post-AMI careAS
11、A,BB,ACEI,statin,revascularization 急性心肌梗死后急性心肌梗死后(314 d),LVEF 40,rales or S3Randomization(n=6642)Eplerenone initiation(n=3319)25 mg qd,50 mg at 4 wkMatching placebo(n=3313)Follow-up(16 month)依普利酮急性心肌梗死后心力衰竭的依普利酮急性心肌梗死后心力衰竭的效益和生存研究（效益和生存研究（EPHESUSEPHESUS）Pitt B,et al.N Engl J med 2003;348(14):1309132
12、1 ACEI心衰治疗专题知识23EPHESUSEPHESUS：主要终点事件：主要终点事件 0.0020.87(0.79-0.95)993885心血管病死亡或住院 0.0080.85(0.75-0.96)554478死亡P 值相对危险(95%CI)安慰剂(N=3313)依普利酮(N=3319)Pitt B,et al.N Engl J med 2003;348(14):13091321 ACEI心衰治疗专题知识24ACEACE抑制剂治疗心力衰竭新动态抑制剂治疗心力衰竭新动态v ACE抑制剂是治疗慢性心力衰竭的基石和首选药物抑制剂是治疗慢性心力衰竭的基石和首选药物v 慢性收缩性心力衰竭的标准治疗，
13、就是慢性收缩性心力衰竭的标准治疗，就是ACE抑制剂抑制剂单用或加用利尿剂，心功能单用或加用利尿剂，心功能 级的患者加用级的患者加用-受体阻滞剂，地高辛可合用也可不用。受体阻滞剂，地高辛可合用也可不用。v 能耐受能耐受ACE抑制剂的患者不宜用抑制剂的患者不宜用ARB取代取代v 醛固酮拮抗剂有望成为第三类神经激素拮抗药醛固酮拮抗剂有望成为第三类神经激素拮抗药 ACEI心衰治疗专题知识25Evidences from systematic overview of trials on early ACEI after Myocardial InfarctionACE Inhibitor Myocard
14、ial Infarction Collaborative GroupCirculation 1998;97:22022212ACEI心衰治疗专题知识26ACEI心衰治疗专题知识27ACEI心衰治疗专题知识28Effect of ACE-inhibitor therapy on cumulative mortality during days 0 to 30ACEI心衰治疗专题知识29AMIAMI早期早期ACEACE抑制剂降低死亡率的绝对效益抑制剂降低死亡率的绝对效益（非选择性患者，非选择性患者，n=98 496n=98 496）01000200030004000Number of deaths
15、01 days 27 days 830 daysTotalControlACE-I1043923996Lives saved per 10000.94.895%CI-1.0 2.91.5 8.02.20.0 4.41.90.3 3.6ACEI心衰治疗专题知识30卡托普利早期应用对心肌梗死患者远期病死率卡托普利早期应用对心肌梗死患者远期病死率的影响：中国心脏研究的影响：中国心脏研究-远期随访报告远期随访报告v CCS-1入选的AMI（发病36h内）患者v 卡托普利（12.5mg，3次/d）或安慰剂治疗 4 周v 随访7079例例：平均随访23.316.9月（192个月）v 与安慰剂组（n=352
16、5）相比，卡托普利组（n=3554）累计总死亡率总死亡率降低10.6%（16.0%:17.9%,p=0.03）累计心血管病死亡率心血管病死亡率降低11.4%（14.7%:16.6%,p=0.03）累计心力衰竭死亡率心力衰竭死亡率降低25.0%（4.5%:6.0%,p=0.004）v 结论：AMI 患者早期接受卡托普利治疗4周，能显著降低长期死亡率（每治疗1000例，2 年中累计可救命19人）ACEI心衰治疗专题知识31CCS-1CCS-1：早期与远期病死率（：早期与远期病死率（%）死亡原因死亡原因早期死亡率早期死亡率死亡减少死亡减少远期死亡率远期死亡率死亡减少死亡减少对照组对照组治疗组治疗组1
17、000人人对照组对照组治疗组治疗组1000人人总病死率总病死率9.69.068.37.0*13心血管病心血管病9.58.877.25.913 心力衰竭心力衰竭2.51.963.62.6*10 猝死猝死0.20.3-11.51.32 脑出血脑出血0.80.620.40.31非心血管病非心血管病0.20.110.90.90与安慰剂组比较，与安慰剂组比较，*p=0.05,*p=0.02ACEI心衰治疗专题知识32Evidence from early and late trials overviewsEarly approach of an unselected population of AMI
18、patients 5 lives saved per 1000p=0.004 6 nonfatal CHF per 1000p=0.01followed by aLate treatment of the patients with LV dysfunction/heart failure 44 lives saved per 1000p0.0001 20 reAMI saved per 1000p=0.0004心肌梗死后心肌梗死后A ACECE抑制剂效益汇总分析抑制剂效益汇总分析ACEI心衰治疗专题知识34UA&NSTEMI 治疗指南：新特点治疗指南：新特点（ACC/AHA，2002 upd
19、ate）v 急性期：在伴有左室收缩功能异常的急性期：在伴有左室收缩功能异常的AMI或新近有或新近有过过MI的患者中，在左室功能异常的糖尿病患者中，的患者中，在左室功能异常的糖尿病患者中，在各种高危慢性冠心病患者中，在各种高危慢性冠心病患者中，包括左室功能正常包括左室功能正常的患者的患者，ACE抑制剂都能降低死亡率。因此，在所抑制剂都能降低死亡率。因此，在所有这些患者中，以及用有这些患者中，以及用-阻滞剂和硝酸盐未能控制的阻滞剂和硝酸盐未能控制的高血压患者中，都应该使用高血压患者中，都应该使用ACE抑制剂。抑制剂。v 长期用：有心力衰竭、左室功能异常长期用：有心力衰竭、左室功能异常(LVEF40
20、%)、高血压或糖尿病的患者（高血压或糖尿病的患者（A级级证据水平）证据水平）ACEI心衰治疗专题知识35Heart Outcomes Prevention Evaluation StudyA large randomized trial of Ramipril and vitamin E in patients at high risk for cardiovascular eventsACEI心衰治疗专题知识36 HOPE：主要终点发生率及总死亡率：主要终点发生率及总死亡率心肌梗死心肌梗死/中风中风/心血心血管病死亡管病死亡心血管病死亡心血管病死亡*心肌梗死心肌梗死*中风中风*非心血管病死亡
21、非心血管病死亡总死亡率总死亡率(任何原因任何原因)14.0 17.8 0.78 0.70-0.86 0.001 6.1 8.1 0.74 0.64-0.87 0.001 9.9 12.3 0.80 0.70-0.90 0.001 3.4 4.9 0.68 0.56-0.84 18 18岁（岁（n=12 218n=12 218）v 有冠心病客观证据有冠心病客观证据 既往心肌梗死既往心肌梗死 3 3个月个月 PCI/CABG 6 PCI/CABG 6个月个月 冠状动脉造影证据冠状动脉造影证据（狭窄狭窄 70%70%）男性胸痛患者：运动试验或负荷试验阳性男性胸痛患者：运动试验或负荷试验阳性v 没有冠
22、状动脉介入治疗或搭桥手术的计划没有冠状动脉介入治疗或搭桥手术的计划v 没有心力衰竭的临床表现没有心力衰竭的临床表现ACEI心衰治疗专题知识39%CV death,MI or cardiac arrestPlacebo annual event rate:2.4%Perindopril Placebop=0.0003RRR:20%Years（平均随访平均随访4.2年年）02468101214012345EUROPA:Primary endpointACEI心衰治疗专题知识40EUROPA：Summary of resultsv 培哚普利（培哚普利（8mg qd）治疗）治疗50例冠心病患者例冠心病
23、患者4年，能年，能预防预防1例心血管病死亡、非致死心肌梗死或心脏骤停例心血管病死亡、非致死心肌梗死或心脏骤停在一个有在一个有60 000 000人口的国家，采用培哚普利治疗冠心病人口的国家，采用培哚普利治疗冠心病患者患者4年，能预防年，能预防50 000例心肌梗死或心血管病死亡例心肌梗死或心血管病死亡v 效益在其他最佳治疗（抗血小板药、调脂药、效益在其他最佳治疗（抗血小板药、调脂药、-阻阻滞剂）基础上取得，各亚组中有一致的效益滞剂）基础上取得，各亚组中有一致的效益v 培哚普利应该用作所有冠心病患者的长期治疗培哚普利应该用作所有冠心病患者的长期治疗Fox KM,et al.Lancet 2003
24、,362(9386):782788 ACEI心衰治疗专题知识41老年冠心病患者的二级预防老年冠心病患者的二级预防（AHA指南指南 2002-01）v 所有发生心肌梗死的患者都应该接受所有发生心肌梗死的患者都应该接受ACE抑制剂抑制剂治疗，病情稳定的高危患者应早期治疗，病情稳定的高危患者应早期开始治疗。开始治疗。v 所有冠心病或其他血管疾病的患者都应该所有冠心病或其他血管疾病的患者都应该考虑考虑ACE抑制剂抑制剂治疗，除非有禁忌证。治疗，除非有禁忌证。ACEI心衰治疗专题知识42心肌梗死后使用血管紧张素心肌梗死后使用血管紧张素IIII受体拮受体拮抗剂氯沙坦最佳试验抗剂氯沙坦最佳试验（OPTIMA
25、AL）v 第一项在急性心肌梗死后患者中直接比较ACE抑制剂和ARB治疗对死亡率影响的大规模临床试验v 5477例50岁急性心肌梗死后的高危患者 急性期有心力衰竭症状或体征 左室功能异常（LVEF65mm）新发生有Q波前壁心肌梗死、或前壁导联原有异常Q波患者发生再次心肌梗死v 卡托普利（50mg tid）vs 氯沙坦（50mg qd）Dickstein K,et al.Lancet 2002ACEI心衰治疗专题知识43OPTIMAAL:试验终点发生率比较试验终点发生率比较氯沙坦氯沙坦（n=2744）卡托普利卡托普利（n=2733）相对危险相对危险（95%CI）P 值值总死亡率总死亡率499(18
26、.2%)447(16.4%)1.13(0.991.28)0.069心猝死复苏心猝死复苏239(8.7%)203(7.4%)1.19(0.991.43)0.072再次心肌梗死再次心肌梗死384(14.0%)379(13.9%)1.03(0.891.18)0.722心血管病死亡心血管病死亡420(15.3%)363(13.3%)1.17(1.011.34)0.032中风中风140(5.1%)132(4.8%)1.07(0.841.36)0.587Dickstein K,et al.Lancet 2002ACEI心衰治疗专题知识44Pfeffer MA,et al.N Engl J Med 2003
27、,349(20):18931906Supported by a grant from Novartis PharmaceuticalsMarc A.Pfeffer,MD,PhD(Chair),John J.V.McMurray,MD(Co-Chair),Eric J.Velazquez,MD,Jean-Lucien Rouleau,MD,Lars Kber,MD,Aldo P.Maggioni,MD,Scott D.Solomon,MD,Karl Swedberg,MD,PhD,Frans Van de Werf,MD,PhD,Harvey D.White,DSc,Jeffrey D.Leim
28、berger,PhD,Marc Henis,MD,Susan Edwards,MS,Steven Zelenkofske,DO,Mary Ann Sellers,MSN,and Robert M.Califf,MD,for the VALIANT InvestigatorsVALsartan In Acute myocardial iNfarcTionOther Steering Committee Members:P.Armstrong,P.Aylward,S.Barvik,Y.Belenkov,A.Dalby,R.Diaz,H.Drexler,G.Ertl,G.Francis,J.Hamp
29、ton,A.Harsanyi,J.Kvasnicka,V.Mareev,J.Marin-Neto,J.Murin,M.Myers,R.Nordlander,G.Opolski,J.Soler-Soler,J.Spac,T.Stefenelli,D.Sugrue,W.Van Gilst,S.Varshavsky,D.Weaver,F.Zannad.ACEI心衰治疗专题知识45Captopril(4909)50mg tid4871(99.2%)Vital status unknown:38(0.8%)VALIANT:Enrollment and Follow-upMedian follow-up:
30、24.7 monthsValsartan(4909)160mg bid4856(98.9%)Vital status unknown:53(1.1%)14 808 Patients Randomized4837(99.0%)Vital status unknown:48(1.0%)Combination(4885)50mg bid+80mg bidInformed consent not ensured:105 patientsVital status ascertained in 14 564 patients(99.05%)Vital status not ascertained in 1
31、39 patients(0.95%)14 703 PatientsACEI心衰治疗专题知识46VALIANT:Mortality by TreatmentValsartan 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357Captopril 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364Valsartan+Cap 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382Captopril00.050.10.150.20.250.3061218243036Probability of EventMonths Valsartan vs.Captopr
32、il:HR=1.00;P=0.982Valsartan+Captopril vs.Captopril:HR=0.98;P=0.726ValsartanValsartan+CaptoprilACEI心衰治疗专题知识47VALIANT:Adverse Experience Leading to Study Drug Discontinuation*ValsartanValsartan+CaptoprilCaptopril Hypotension Renal Hyperkalemia Cough Skin Taste Angioedema Causes Rash Disturbance*P 0.05
33、 Valsartan vs.CaptoprilP 0.05 Valsartan+Captopril vs.Captopril00.511.522.533.5%of PatientsACEI心衰治疗专题知识48VALIANT:ConclusionIn ptients with MI complicated by heart failure,leftventricular dysfunction or both:v Valsartan is as effective as a proven dose of captopril in reducing the risk of:DeathCV deat
34、h or nonfatal MI or heart failure admissionv In these patients,valsartan is a clinically effective alternative to an ACE inhibitorv Combining valsartan with captopril produced no further reduction in mortalityand more adverse drug eventsACEI心衰治疗专题知识49ACE抑制剂治疗心肌梗死新动态抑制剂治疗心肌梗死新动态v 绝大多数急性心肌梗死患者需要绝大多数急性心肌梗死患者需要ACE抑制剂治疗抑制剂治疗v 绝大多数心肌梗死后的患者需要绝大多数心肌梗死后的患者需要ACE抑制剂治疗抑制剂治疗v 绝大多数冠心病患者需要绝大多数冠心病患者需要ACE抑制剂治疗抑制剂治疗v 在心肌梗死后患者中，大剂量在心肌梗死后患者中，大剂量ARB降低死亡率的效降低死亡率的效果与常规剂量果与常规剂量ACE抑制剂相似，但副作用发生率显抑制剂相似，但副作用发生率显著增高著增高v 在心肌梗死后患者中，在心肌梗死后患者中，ARB与与ACE抑制剂可能不宜抑制剂可能不宜合用合用ACEI心衰治疗专题知识50
