1、保护胰岛功能及促进保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗胰岛再生临床治疗内容内容 细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌 2 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的影响因素的影响因素 临床干预对临床干预对细胞的保护及再生作用细胞的保护及再生作用2保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌 胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现。胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现。胰岛胰岛细胞数量通过细胞增
2、殖、增生以及凋亡、坏死或细胞数量通过细胞增殖、增生以及凋亡、坏死或萎缩来维持动态平衡。萎缩来维持动态平衡。3保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌 细胞分泌胰岛素的过程细胞分泌胰岛素的过程:葡萄糖转运子葡萄糖转运子(GLUT)2(GLUT)2将葡萄糖转运到细胞内将葡萄糖转运到细胞内ADPADP转化为转化为ATP,ATP,关闭细胞膜上的钾离子通道关闭细胞膜上的钾离子通道膜电位发生变化膜电位发生变化,细胞膜钙离子通道开放细胞膜钙离子通道开放,钙离子内流钙离子内流细胞内贮存胰岛素颗粒移到细胞膜上细胞内贮存胰岛素颗粒移到
3、细胞膜上,并释放胰岛素并释放胰岛素4保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌 体内胰岛素呈双相分泌体内胰岛素呈双相分泌:第一时相分泌快速第一时相分泌快速,血糖升高后血糖升高后1 13min3min即开始即开始,大大约约10min10min内恢复正常。主要生理作用是抑制糖生成内恢复正常。主要生理作用是抑制糖生成,限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症。限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症。第二时相胰岛素分泌缓慢第二时相胰岛素分泌缓慢,持续数小时持续数小时,持续的时间持续的时间和血糖水平升高程度相一致。和血糖水平升高程度
4、相一致。5保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗2 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 胰岛细胞功能受损表现主要：胰岛细胞功能受损表现主要：胰岛素分泌量的缺陷胰岛素分泌量的缺陷：细胞数量减少功能障碍。细胞数量减少功能障碍。胰岛素分泌质的缺陷胰岛素分泌质的缺陷：胰岛素原向胰岛素转化缺陷。：胰岛素原向胰岛素转化缺陷。胰岛素分泌时相缺陷胰岛素分泌时相缺陷：胰岛胰岛细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛素分泌的第素分泌的第1时相消失，第时相消失，第2时相代偿性增高；时相代偿性增高；失代偿期时，失代偿期时，1
5、相和相和2相分泌均下降，此时胰岛相分泌均下降，此时胰岛细胞功能细胞功能只及原来的只及原来的50；其后其后细胞功能逐渐衰竭至丧失。细胞功能逐渐衰竭至丧失。6保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗2 2型型DMDM患者对高碳水化合物餐的患者对高碳水化合物餐的胰岛素及胰高糖素反应胰岛素及胰高糖素反应I胰岛素胰岛素(U/ml)胰高糖素胰高糖素(g/ml)葡萄糖葡萄糖(mg/100 ml)2型糖尿病型糖尿病(n=12)*非糖尿病对照非糖尿病对照(n=11)1500140903608024060时间（分钟）时间（分钟）30609012011027030033010011012
6、0130进餐进餐不受抑制的胰高糖素不受抑制的胰高糖素060120180240胰岛素反应被抑制胰岛素反应被抑制/延迟延迟7保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗诊断之后的年限诊断之后的年限2 2型型DMDM患者患者细胞功能下降细胞功能下降Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290296.HOMA%beta HOMA%敏感性敏感性诊断之后的年限诊断之后的年限004060802024604060200246Beta细胞功能细胞功能胰岛素敏感性胰岛素敏感性8保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床
7、治疗疗细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失及原因及原因 UKPDSUKPDS结果显示结果显示,无论采取何种治疗手段无论采取何种治疗手段,糖尿病患者糖尿病患者胰岛胰岛细胞功能均进行性丧失细胞功能均进行性丧失 早期存在的早期存在的IRIR和胰岛和胰岛细胞功能异常受遗传因素影响细胞功能异常受遗传因素影响 细胞功能进行性下降细胞功能进行性下降 葡萄糖毒性葡萄糖毒性 脂毒性脂毒性 炎症因子炎症因子 胰淀素胰淀素9保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失的原因葡萄糖毒性的产生机制：葡萄糖毒性的产生机制：GLUT-2基因表达及活性下调。基
8、因表达及活性下调。GK基因表达及活性下调基因表达及活性下调。PKC活性降低。活性降低。PDX-1基因表达减少。基因表达减少。胰岛素原胰岛素原/胰岛素比例增高。胰岛素比例增高。ROS增加。增加。胰岛胰岛细胞凋亡增加细胞凋亡增加：Bax、Bad、Bid、Bik等等过度过度表达。表达。10保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失的原因脂毒性作用脂毒性作用 线粒体相关途径：线粒体相关途径：ATP含量及含量及ATP/ADP比例减低，丙酮酸比例减低，丙酮酸脱氢酶（脱氢酶（PDH）活性降低和解偶联蛋白）活性降低和解偶联蛋白-2（UCP-2
9、）过表达）过表达，GSIS及线粒体葡萄糖氧化受损。及线粒体葡萄糖氧化受损。内质网应激：内质网应激：FFA启动内质网应激，生长抑制和启动内质网应激，生长抑制和DNA损害损害的基因的基因153、天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶超家族、天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶超家族(Caspase)占主导地位，诱导细胞凋亡。占主导地位，诱导细胞凋亡。PPAR途径：途径：UCP-2蛋白过表达，蛋白过表达，ATP/ADP水平降低。水平降低。蛋白激酶途径：蛋白激酶途径：PKB的磷酸化活性降低，的磷酸化活性降低，细胞凋亡增加。细胞凋亡增加。PKC-信号转导途径也参与了信号转导途径也参与了FFA诱导的细胞凋亡。诱
10、导的细胞凋亡。11保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失的原因脂毒性作用脂毒性作用 转录因子途径：转录因子途径：cAMP反应元件调控因子阻遏物（反应元件调控因子阻遏物（CREM-17X及及ICER-1）mRNA水平明显升高，抑制第水平明显升高，抑制第1时相的分泌时相的分泌。神经酰胺途径：胞质内脂酰辅酶神经酰胺途径：胞质内脂酰辅酶A增多，软脂酰辅酶增多，软脂酰辅酶A与丝与丝氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶（氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶（SPT）的催化下合成神经酰）的催化下合成神经酰胺，激活核因子胺，激活核因子NF-B而上调而上调iN
11、O，NO源性自由基生成增源性自由基生成增加，使加，使DNA受损而引发凋亡。受损而引发凋亡。氧化应激途径：氧化应激途径：FFA介导激活介导激活NF-B，增加，增加ROS形成及减少形成及减少谷胱甘肽有关。谷胱甘肽有关。激素敏感性脂肪酶（激素敏感性脂肪酶（HSL）过表达：）过表达：HSL通过通过PPAR及其他及其他转录因子提供脂质体配基，进而改变转录因子提供脂质体配基，进而改变UCP-2等基因表达介导等基因表达介导细胞的脂毒性作用。细胞的脂毒性作用。12保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失的原因炎症因子作用炎症因子作用2 2型
12、糖尿病是一种炎症性疾病。型糖尿病是一种炎症性疾病。胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如TNF-TNF-和和IL-6IL-6浓度浓度升高升高,抑制胰岛素信号转导干扰胰岛素抗炎作用。抑制胰岛素信号转导干扰胰岛素抗炎作用。血清炎症标志物血清炎症标志物C C反应蛋白反应蛋白(CRP)(CRP)的升高可能与糖的升高可能与糖尿病大血管病变动脉粥样硬化的发生密切相关尿病大血管病变动脉粥样硬化的发生密切相关。13保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的原因的原因胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积 胰腺淀粉样
13、蛋白沉积是胰腺淀粉样蛋白沉积是2型糖尿病胰腺特征性的病理改变，型糖尿病胰腺特征性的病理改变，也是造成也是造成2型糖尿病胰岛型糖尿病胰岛细胞数量减少的主要原因之一。细胞数量减少的主要原因之一。胰岛淀粉样蛋白沉积物的主要成分是胰岛淀粉样多肽，即胰胰岛淀粉样蛋白沉积物的主要成分是胰岛淀粉样多肽，即胰淀素（淀素（Amylin）。）。当胰淀素前体呈不当比例分泌时，该区域与细胞基底膜的乙当胰淀素前体呈不当比例分泌时，该区域与细胞基底膜的乙酰肝素硫酸蛋白多糖结合，诱导胰淀素前体构象发生改变，酰肝素硫酸蛋白多糖结合，诱导胰淀素前体构象发生改变，形成形成片层结构并逐渐增多，从而发生淀粉样蛋白沉积。片层结构并逐渐
14、增多，从而发生淀粉样蛋白沉积。14保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的原因的原因胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积激活凋亡信号蛋白激活凋亡信号蛋白 导致细胞膜受损导致细胞膜受损 干扰钙离子调节干扰钙离子调节 诱导氧化应激和内质网应激诱导氧化应激和内质网应激 影响凋亡相关基因的表达影响凋亡相关基因的表达 15保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗16保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗内容内容 细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌
15、2 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的影响因素的影响因素 临床干预对临床干预对细胞的保护及再生作用细胞的保护及再生作用17保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗临床干预对临床干预对beta细胞的保护及再生作用细胞的保护及再生作用 短期胰岛素强化治疗短期胰岛素强化治疗 细胞细胞K K通道开放剂通道开放剂 抗凋亡药物抗凋亡药物AminoguanidineAminoguanidineIncretin mimetics and enhancersIncretin mimetics and enhancers Thia
16、zolidinediones Thiazolidinediones 其他药物其他药物ACEI/ARBACEI/ARB那格列奈那格列奈/瑞格列奈瑞格列奈18保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗对对T2DMT2DM的短期胰岛素强化治疗的短期胰岛素强化治疗 2 2型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平,缓解缓解高糖毒性和脂毒性高糖毒性和脂毒性,抑制炎症反应抑制炎症反应,使使细胞功能得到最细胞功能得到最大程度的恢复。大程度的恢复。胰岛素是作用最强的降糖药物胰岛素是作用最强的降糖药物,可使任何程度高血糖得可使任何程度高血糖得到有效
17、控制到有效控制,最大程度解除糖毒性影响。最大程度解除糖毒性影响。19保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗对对T2DMT2DM的短期胰岛素强化治疗的短期胰岛素强化治疗 胰岛素治疗期间使胰岛胰岛素治疗期间使胰岛细胞保持于休整状态细胞保持于休整状态,减轻残减轻残存存细胞的压力并促进其修复。细胞的压力并促进其修复。胰岛素能抑制脂肪分解胰岛素能抑制脂肪分解,减轻脂毒性减轻脂毒性,抑制细胞因子和抑制细胞因子和饱和脂肪酸引起的细胞凋亡饱和脂肪酸引起的细胞凋亡,直接提高胰岛素的敏感性直接提高胰岛素的敏感性。胰岛素有直接的抗炎作用和抗动脉粥样硬化能力胰岛素有直接的抗炎作用和抗动脉
18、粥样硬化能力,包括包括抑制细抑制细ICAM-1ICAM-1和和MCP-1MCP-1、减少氧自由基形成、抑制转录、减少氧自由基形成、抑制转录因子因子NF-NF-B B、降低炎症标记物、降低炎症标记物CRPCRP水平等。水平等。20保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗新诊断新诊断T2DMT2DM患者患者细胞功能细胞功能李延兵李延兵,翁建平等。中华医学杂志翁建平等。中华医学杂志 2006,86(36)：2537-2541A：FPG6.1mmol/l(n48)B：7.0 mmol/lFPG9.0 mmol/l(n=125)C：9.0 mmol/lFPG11.1 mmol
19、/l(n=130)D：FPG11.1 mmol/l(n=97)-1000010002000300040005000600070008000胰岛素胰岛素AUCAIR0123456lnHOAMIRlnHOAMBABCDABCD21保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗-cell dysfunctionHyperglycemia(“glucose toxicity”)Elevated Lipids (“lipotoxicity”)Amyloid fibrillisationand depositionPro-inflammatory cytokines and oxid
20、ative stressIncreasedb-cell apoptosisReducedb-cell massImpairedInsulin secretionImpairedProinsulin processingProgressive loss of-cell function is multifactorial22保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗短期胰岛素泵强化治疗对新诊断短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM 长期效果长期效果诱导血糖长期缓解诱导血糖长期缓解23保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗l138例新诊断的例新
21、诊断的2型糖尿病患者型糖尿病患者l12例原发失效，例原发失效，126例例 完成试验完成试验l男性男性78例，女性例，女性48例，年龄例，年龄 48.611.7 岁，岁，BMI 25.13.7 Kg/m2 lFBG13.3 4.4mmol/L，PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2%l胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗2周，控制标准周，控制标准FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/ll随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗lIVGTT测定胰岛测定胰岛细胞功能细胞功能Induction of Long-term Glyce
22、mic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of-Cell Function李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004;27:25972602 24保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of-
23、Cell Function（%）李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004;27:25972602 25保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗Figure1.The comparison of-cell function before and after CSII between the remission(n=32)and nonremission(n=36)groups.*P0.05.Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patie
24、nts Is Associated With Improvement of-Cell Function李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004;27:25972602 26保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗不同治疗方法对不同治疗方法对 细胞体积的影响细胞体积的影响 细胞体积细胞体积(%)Diabetes 2003;52:102-110胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对 细胞细胞体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效!00.511.522.53NDInsulinOralDiet2
25、7保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗胰岛素强化治疗对新诊断胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究研究 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等 Lancet 200828保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗三种干预方式治疗后Homa值显著改善HOMA-BHOMA-IR治疗前后比较各组治疗前后比较各组 P 均小于均小于 0.05翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇
26、 等Lancet 200829保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗三种干预方式同样有效改善AIR翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 200830保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗0102030405060708090100达标率达标时间(d)CSIIMDIOHA95.2%83.5%4.0血糖达标率和达标时间差异达标定义达标定义:FPG6.1mmol/L，2hPG8.0mmol/L达标率（达标率（%）达标时间（天）达标时间（天）1098765432197.1%5.69.3翁建平李延
27、兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 200831保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗051015202530CSIIMDIOHA治疗前治疗前治疗后治疗后p0.05%CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA024681012CSIIMDIOHA%p=0.038p=0.011 PI/IRIPI/IRI翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 200832保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗胰岛素治疗组1年缓解率更高?26.7%44.9%51.1%缓解率缓解
28、率复发风险复发风险44%31%翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 200833保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗1年时胰岛素组AIR保持更好翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 200834保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗2525周强化治疗（周强化治疗（CSIICSII、MDIMDI、口服降糖药）、口服降糖药）改善血糖改善血糖控制控制改善改善细胞细胞分泌功能分泌功能改善胰岛改善胰岛素抵抗素抵抗改善血改善血脂谱脂谱诱导长期诱导长期
29、血糖缓解血糖缓解 解除高糖毒性解除高糖毒性翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 200835保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗胰岛素从多方面保护细胞功能-cell dysfunction Hyperglycemia(“glucose toxicity”)Elevated Lipids (“lipotoxicity”)Amyloid fibrillisationand depositionPro-inflammatory cytokines and oxidative stressIncreased-cell ap
30、optosisReduced-cell massImpairedInsulin secretionImpairedProinsulin processing36保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞细胞ATPATP敏感的敏感的K K通道调节通道调节 葡萄糖刺激葡萄糖刺激细胞胰岛素分泌的作用机理细胞胰岛素分泌的作用机理:葡萄糖进入胰岛葡萄糖进入胰岛细胞内细胞内,在线粒体内氧化代谢在线粒体内氧化代谢,使使ATPATP和和ADPADP的比例发生变化的比例发生变化,促使促使ATPATP依赖的钾通道关闭依赖的钾通道关闭钾外流减少钾外流减少,导致导致细胞膜去极化细胞膜去极
31、化电压依从性钙通道开放电压依从性钙通道开放,导致胞外钙的内流导致胞外钙的内流,最终使胞内胰岛最终使胞内胰岛素颗粒排出胞外素颗粒排出胞外 SURSUR与与ATPATP依赖的钾通道相偶联，磺脲类与依赖的钾通道相偶联，磺脲类与SURSUR结合后通结合后通过阻断钾通道过阻断钾通道,以相同的机理促进胰岛素的分泌。以相同的机理促进胰岛素的分泌。37保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞细胞ATPATP敏感的敏感的K K通道调节通道调节 钾通道开放剂钾通道开放剂Tifenazoxide(NN414)Tifenazoxide(NN414)对对细胞上细胞上Kir6.2/SUR1
32、Kir6.2/SUR1钾通道亚型具有选择性。钾通道亚型具有选择性。避免非选择性钾通道开放剂如二氮嗪的心血管副作用避免非选择性钾通道开放剂如二氮嗪的心血管副作用。使钾通道的关闭作用减弱使钾通道的关闭作用减弱,关闭的钾通道短暂开放。关闭的钾通道短暂开放。缓解高胰岛素血症缓解高胰岛素血症,使使细胞得以休息。细胞得以休息。38保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗抗凋亡药物抗凋亡药物1.Aminoguanidine2.Incretin mimetics and enhancers3.Thiazolidinediones(TZDs)39保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰
33、胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗2 2型糖尿病治疗的新靶点型糖尿病治疗的新靶点肠促胰素及类似物肠促胰素及类似物40保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗Incretin mimetics and enhancersEffect of incretin(GLP-1)and incretin mimetics in-cells GLP-1 receptor agonists:-Exenatide/Liraglutide Dipeptidyl peptidase-IV(DPP-IV)inhibitors(enhancers):-Sitagliptin(MK-0431)/V
34、ildagliptin(LAF-237)41保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗*2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240时间时间(min)进餐进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受损糖耐量受损2型糖尿病型糖尿病Mean SE;N=54;*T2DM和和NGT组的差别组的差别p.05。Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.42保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗两种主
35、要的肠促胰素的比较两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L 细胞细胞(回肠和结肠)K 细胞细胞(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌减少型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入减少食物摄入是 否延缓胃排空延缓胃排空是 否促进促进 细胞增殖细胞增殖是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.43保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗GLP-1在人体中的效用在人体中的效用:肠促胰素调节血糖的作用机制肠促胰素调节血糖的
36、作用机制促进饱胀感促进饱胀感降低食欲降低食欲 细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏肝脏:胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃:帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39
37、:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.细胞反应 细胞工作量进食促进GLP-1分泌44保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗2型糖尿病患者中停止输注型糖尿病患者中停止输注GLP-1后血糖快速上升后血糖快速上升血糖血糖(mmol/L)时间时间(小时小时)02468101214162424681012142216早餐早餐午餐午餐点心点心输注输注GLP-1 停止停止GLP-1 输注输注GLP-1生理盐水生理盐水N=14;Only data of patients with T2DM show
38、n.Rachman J,et al.Diabetologia.1997;40:205-211.45保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的可降低磺脲类药物继发性失效后的2型糖尿病患者血糖型糖尿病患者血糖Mean SEM;N=10;*安慰剂与安慰剂与GLP-1组相比组相比p.0001;注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。Nauck MA,et al.Diabetes Care.1998;21:1925-1931.-101234
39、56*血糖血糖(mmol/L)胰岛素胰岛素(pmol/L)IV GLP-1 或安慰剂或安慰剂IV GLP-1或安慰剂或安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂时间时间(小时小时)时间时间(小时小时)46保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗*磺脲类和磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用对大鼠胰岛素分泌的作用比较比较(体外体外)1501005010007505002500*磺脲类磺脲类GLP-1Mean SEM;数据用与数据用与5 mmol/L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%表示；表示；*药物与对照相比药物与对照相比p.05;GLP-1
40、与磺脲类药物相比与磺脲类药物相比p.05。Hargrove DM,et al.Metabolism.1996;45:404-409.安慰剂安慰剂刺激刺激%刺激刺激%胰岛的胰岛素分泌反应胰岛的胰岛素分泌反应5 mmol/L 葡萄糖葡萄糖胰岛的胰岛素分泌反应胰岛的胰岛素分泌反应15 mmol/L葡萄糖葡萄糖047保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗6周持续输注周持续输注GLP-1可改善可改善 细胞功能细胞功能GLP-1组组生理盐水组生理盐水组C-肽肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛素组中，胰岛素敏感性升高敏感性升高77
41、%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者型糖尿病患者第第0周周第第6周周Mean SE;N=19;变化值的组间差别变化值的组间差别 p=.02.Zander M,et al.Lancet.2002;359:824-830.48保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗大鼠糖尿病模型中大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活激活 细胞新生细胞新生未经处理的糖尿病大鼠未经处理的糖尿病大鼠 GLP-1组组7天龄大鼠的胰岛素免疫组化天龄大鼠的胰岛素免疫组化Tourrel C,et al.Diabetes.2002;51:1443-1452.对照组对照组49保保护护胰胰岛岛功能及促
42、功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗对照对照GLP-1第第1天天第第3天天第第5天天GLP-1 有助于维护人胰岛的正常形态有助于维护人胰岛的正常形态 胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失 到第5天,45%的在对照培养基中培养的胰岛失去三维结构 而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15%的胰岛失去三维结构(与对照相比p.01)Farilla L,et al.Endocrinology.2003;144:5149-5158.50保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗DPP-4快速降解快速降解 GLP-1限制其持续作用限制其持续作用皮下注射后
43、时间皮下注射后时间(hour)Log Mean(SE)血浆血浆GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶二肽基肽酶-4(DPP-4)降解降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2GLP-1人人Mean SEM;N=4-7(大鼠大鼠);p.05.Adapted from Parkes D,et al.Drug Dev Res.2001;53:260-267;Eng J,et al.J Biol Chem.1992
44、;267:7402-7405.651保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗快速灭活限制了快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值的临床治疗价值快速灭活(DPP-4),清除半衰期短(1-2 min)GLP-1 必须持续给药(静脉注射)用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便Drucker DJ,et al.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.52保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗以以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法为标靶的改善血糖控制的方法 模拟 GLP-1作用的药物(肠促胰素类似物)不被DPP-4降
45、解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 GLP-1受体激动剂 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂Drucker DJ,et al.Diabetes Care.2003;26:2929-294053保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗GLP-1和和GIP是两种主要的肠促胰岛素是两种主要的肠促胰岛素Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Druc
46、ker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.GLP-1GLP-1GIPGIP由远端消化道由远端消化道L L细胞分泌细胞分泌 (回肠和结肠回肠和结肠)由近端消化道由近端消化道K K细胞分泌细胞分泌（十二指肠）（十二指肠）刺激葡萄糖依赖的胰岛素释放刺激葡萄糖依赖的胰岛素释放刺激葡萄糖依赖的
47、胰岛素释放刺激葡萄糖依赖的胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出糖素分泌，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中在动物模型及离体人类胰岛中增强增强细胞增殖和存活细胞增殖和存活在胰岛细胞系中增强在胰岛细胞系中增强细胞增细胞增殖和存活殖和存活54保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗2 2型型DMDM患者口服葡萄糖后的肠促胰岛素效应减弱患者口服葡萄糖后的肠促胰岛素效应减弱*p 0.05 肠促胰岛素效应减弱肠促胰岛素效应减弱正常肠促胰岛素效应正常肠促胰岛素效应口服葡萄糖(50 g/400 ml)同样血糖的静脉葡萄糖
48、010101520静脉血浆血糖静脉血浆血糖 (mmol/L)560120180时间时间(分钟分钟)0406080IR insulin(mU/L)20健康对照健康对照(n=8)2型糖尿病型糖尿病(n=14)01015205时间时间(分钟分钟)0406080IR insulin(mU/L)205106012018051060120180510601201805*静脉血浆血糖静脉血浆血糖 (mmol/L)55保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗*p0.05,2型糖尿病型糖尿病 vs.NGT 0分开始进餐，分开始进餐，10-15分时结束分时结束.Adapted from
49、 Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723.2型型DM患者患者GLP-1 水平降低水平降低 NGT(n=33)2型糖尿病型糖尿病(n=54)05101520060120180240时间时间(分钟分钟)GLP-1(pmol/L)*Meal Test 研究研究56保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗2型型DMDM患者的患者的GLP-1和和GIP水平及活性水平及活性*经过性别及经过性别及BMI校正校正Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin
50、 Endocrinol Metab 2001;86:37173723;Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307.肠促胰岛素水平肠促胰岛素水平肠促胰岛素活性肠促胰岛素活性 GLP-1(p0.05 vs.NGT)未受损 GIP未受损*(p=0.047 vs.NGT)57保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗胰升糖素样肽胰升糖素样肽(GLP)-1(GLP)-1及其衍生物及其衍生物 以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌 延缓胃排空、降低食欲和减轻体重延缓胃排空、降低食欲和减轻体重 增加胰岛增加胰岛细胞体
