1、维持治疗对维持治疗对NSCLCNSCLC患者的意义患者的意义晚期肺癌维持治疗维持治疗的定义维持治疗的定义 维持治疗定义：患者完成初始化疗既定的化疗周期数维持治疗定义：患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后，继续采用有效的单药并达到最大的肿瘤缓解疗效后，继续采用有效的单药化疗进行延续治疗化疗进行延续治疗 在无显著毒副作用的情况下，维持治疗直至某个设定在无显著毒副作用的情况下，维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病的进展的时间点或是直至出现疾病的进展 维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另
2、一种药物，所用的维持诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药物，所用的维持药物剂量相对较小药物剂量相对较小晚期肺癌维持治疗:维持治疗的基本原理维持治疗的基本原理Goldie和和Coldman的假设的假设1 提早应用无交叉耐药的化疗药物，至肿瘤出现耐药前可杀灭更多的癌细胞提早应用无交叉耐药的化疗药物，至肿瘤出现耐药前可杀灭更多的癌细胞Day模型模型2 采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，使疗效达到最优化采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，使疗效达到最优化 诱导化疗阶段可作为一种体内药物的敏感试验，从中选出肿瘤缓诱导化疗阶段可作为一种体内药物的敏感试验，从中选出肿瘤缓解或疾病稳定的患者。再选择诱导化疗中的
3、一种敏感药物作为维持解或疾病稳定的患者。再选择诱导化疗中的一种敏感药物作为维持/巩固治疗巩固治疗 诱导化疗通常采用两药标准联合方案，为诱导化疗通常采用两药标准联合方案，为NSCLC患者选择性地采患者选择性地采用一种有效的单药进行维持治疗，理论上有可能延缓疾病进展时间用一种有效的单药进行维持治疗，理论上有可能延缓疾病进展时间,改善疾病的相关症状，副作用也相对最小改善疾病的相关症状，副作用也相对最小1.Goldie JH,et al.Cancer Treat Rep 1982;66:439-449.2.Day RS.Cancer Res 1986;46:3876-3885.:晚期肺癌维持治疗维持治
4、疗相关研究的概况维持治疗相关研究的概况 中晚期中晚期NSCLC标准化疗方案应用超过标准化疗方案应用超过46周期后，可周期后，可能不能得到临床获益能不能得到临床获益 应用较低剂量低毒性单药维持治疗，是否可获益未有应用较低剂量低毒性单药维持治疗，是否可获益未有定论，需开展更多临床研究进一步探讨和解答定论，需开展更多临床研究进一步探讨和解答 中晚期中晚期NSCLC维持治疗的临床研究能否达到预期的维持治疗的临床研究能否达到预期的目的，研究报道甚少目的，研究报道甚少晚期肺癌维持治疗作者诱导方案诱导化疗维持方案Belani紫杉醇卡铂401/130(CR/PR/SD)紫杉醇 vs.观察WesteelMIC或
5、MIC/胸部放疗573/181(CR/PR)长春瑞滨 vs.观察Fidias健择卡铂552/307(CR/PR/SD)立即 vs.延迟多西他赛Brodowicz健择顺铂354/215(CR/PR/SD)健择 vs.观察晚期晚期NSCLC维持化疗维持化疗III期临床研究期临床研究第三代化疗药物单药维持的循证医学依据第三代化疗药物单药维持的循证医学依据晚期肺癌维持治疗晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线维持治疗药物 紫杉醇紫杉醇 长春瑞滨长春瑞滨 多西他赛多西他赛 健择健择 靶向药物靶向药物晚期肺癌维持治疗晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线维持治疗药物 紫杉醇紫杉醇 长春瑞滨长春瑞滨 多西他
6、赛多西他赛 健择健择 靶向药物靶向药物晚期肺癌维持治疗紫杉醇卡铂化疗后紫杉醇维持治疗的研究紫杉醇卡铂化疗后紫杉醇维持治疗的研究Belani CP,et al.J Clin Oncol 2003;21:29332939.紫杉醇100 mg/m2/周3/4W 卡铂(AUC=6)D1紫杉醇第一周期 150 mg/m2 第二周期100 mg/m2卡铂(AUC=2)每周 6/8WR每周紫杉醇 70mg/m2 3/4W(n=65)观察组(n=65)16周时的缓解者(n=130)N=400维持化疗期诱导化疗期紫杉醇100 mg/m2/周3/4W 卡铂(AUC=2)R晚期肺癌维持治疗Belani CP,et
7、al.J Clin Oncol 2003;21:29332939.紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展紫杉醇(n=65)观察组(n=65)p TTP(周)38290.124MST(周)75600.2431YS72%60%2YS32%26%晚期肺癌维持治疗Belani CP,et al.J Clin Oncol 2003;21:29332939.紫杉醇维持治疗紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高度毒副反应发生率较高报告至少1次不良反应患者比例报告至少1次3/4度不良反应患者比例晚期肺癌维持治疗晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线维持治疗药物 紫杉醇紫
8、杉醇 长春瑞滨长春瑞滨 多西他赛多西他赛 健择健择 靶向药物靶向药物晚期肺癌维持治疗长春瑞滨用于一线有效患者的维持治疗研究长春瑞滨用于一线有效患者的维持治疗研究Westeel V,et al.J Natl Cancer Inst 2005;97:499-506.MICMICMICMIC放疗放疗MICMIC湿性湿性IIIB和和IV期期NSCLCW1W5W9W13观察组观察组 (n=90)长春瑞滨维持组长春瑞滨维持组(n=91)缓解者缓解者随机随机分组分组(N=181)化疗组 17周后开始维持放化组18周后开始维持晚期肺癌维持治疗长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期
9、Westeel V,et al.J Natl Cancer Inst 2005;97:499-506.P=0.4812.510.2晚期肺癌维持治疗长春瑞滨维持治疗的严重毒性反应较大长春瑞滨维持治疗的严重毒性反应较大3/4度毒性度毒性化疗后长春瑞滨维持化疗后长春瑞滨维持同步放化疗后长春瑞滨维持同步放化疗后长春瑞滨维持贫血贫血10%8%中性粒细胞减少中性粒细胞减少36%60%血小板减少血小板减少4%3%感染感染6%22%咯血咯血0%3%肠阻塞肠阻塞4%3%肺炎肺炎6%8%周围神经炎周围神经炎6%8%心脏毒性心脏毒性0%3%其他其他8%11%Westeel V,et al.J Natl Cancer
10、 Inst 2005;97:499-506.晚期肺癌维持治疗晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线维持治疗药物 紫杉醇紫杉醇 长春瑞滨长春瑞滨 多西他赛多西他赛 健择健择 靶向药物靶向药物晚期肺癌维持治疗多西他赛维持治疗与延迟治疗比较的研究多西他赛维持治疗与延迟治疗比较的研究入组l IIIB/IV期l 既往未化疗l ECOG PS 0-2l 允许CNS转移l主要终点：OSl次要终点：lRRlPFSlQoLl不良反应立即组(n=142)多西他赛75mg/m2 D1,q3w，直到PD或最多6周期延迟组(n=91)BSC，直PD后多西他赛75 mg/m2 D1,q3w直到PD或最多6个周期R RCR
11、PRSDN=307立即组立即组:153延迟组延迟组:154GC阶段(N=552)健择1000mg/m2，D1、8卡铂 AUC 5，D1q3w x 4周期Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.晚期肺癌维持治疗研究基线特征研究基线特征-1GC 阶段(n=562)延迟组(n=154)立即组(n=153)中位年龄(范围)，岁65(3687)66(3685)65(4187)ECOG PS，%1898993211117疾病分期，%IIIB(包括胸水)141518IV期858282随机分组时的缓解率CR/PR5140SD4858Fidi
12、as PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.晚期肺癌维持治疗研究基线特征研究基线特征-2GC 阶段(n=562)延迟组(n=91)立即组(n=142)中位周期(范围)4(1-4)4(1-6)6(1-6)总治疗周期1849356638中位剂量强度，%97.7(G)98.9(D)98.6(D)99.8(C)剂量调整，%583228剂量减少，%46139给药延迟，%322223Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.晚期肺癌维持治疗多西他赛维持治疗能延缓疾病进展多西他赛维持
13、治疗能延缓疾病进展立即组立即组延迟组延迟组PFS5.7月2.7月P0.0001Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.晚期肺癌维持治疗多西他赛维持治疗未显著延长总生存期多西他赛维持治疗未显著延长总生存期Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.立即组立即组延迟组延迟组1YS51.1%43.5%OS12.3月月9.7月月P0.0853晚期肺癌维持治疗Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.多
14、西他赛维持治疗的缓解率与获益率较高多西他赛维持治疗的缓解率与获益率较高晚期肺癌维持治疗两组生活质量变化相似两组生活质量变化相似 (LCSS*平均症状负荷指数平均症状负荷指数)*LCSS=Lung Cancer Symptom Scale;*P-value from Mantel-Haenszel chi-square testFidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.晚期肺癌维持治疗中性粒细胞减少发热型中性粒细胞减少呼吸困难腹泻两组不良反应发生率相似两组不良反应发生率相似3/4度不良反应发生率Fidias PM,et al.J
15、 Clin Oncol 2008;27:downloaded online.晚期肺癌维持治疗多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论 多西他赛维持治疗能延缓疾病进展多西他赛维持治疗能延缓疾病进展 多西他赛维持治疗长期生存不能获益；多西他赛维持治疗长期生存不能获益；两组生活质量改善无显著性差异两组生活质量改善无显著性差异 两组疾病控制率无显著性差异两组疾病控制率无显著性差异 两组毒性反应相当两组毒性反应相当Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.晚期肺癌维持治疗晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线
16、维持治疗药物 紫杉醇紫杉醇 长春瑞滨长春瑞滨 多西他赛多西他赛 健择健择 靶向药物靶向药物晚期肺癌维持治疗健择联合顺铂一线化疗序贯健择联合顺铂一线化疗序贯健择单药维持化疗或健择单药维持化疗或BSC治疗对晚期治疗对晚期NSCLC的作用的作用Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.晚期肺癌维持治疗健择一线维持治疗的研究背景健择一线维持治疗的研究背景 晚期晚期NSCLC一线化疗的最佳周期数通常为一线化疗的最佳周期数通常为4周期周期 诱导化疗后，获得客观缓解或疾病稳定后，患者的肿诱导化疗后，获得客观缓解或疾病稳定后，患者的肿瘤负荷较低，很可能受益于
17、维持化疗瘤负荷较低，很可能受益于维持化疗 理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤的进展，并改理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤的进展，并改善疾病相关症状，副作用较少善疾病相关症状，副作用较少Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.晚期肺癌维持治疗健择一线维持治疗的研究设计健择一线维持治疗的研究设计 研究目的研究目的比较晚期比较晚期NSCLC患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗与与BSC相比，是否能改善疾病进展时间相比，是否能改善疾病进展时间次要终点次要终点 缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒
18、性反应和症状控制缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制 Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.健择健择1250 mg/m2D1、D8；q3w顺铂顺铂 80 mg/m2D1；q3w2:1健择健择1250 mg/m2D1,8；3周方案周方案+BSC(n=138)BSC(n=68)诱导化疗阶段诱导化疗阶段N=352维持化疗阶段维持化疗阶段N=206TTPRRSD晚期肺癌维持治疗健择一线维持治疗的研究：入组标准健择一线维持治疗的研究：入组标准 组织学或细胞学证实晚期组织学或细胞学证实晚期NSCLC 既往未接受化疗既往未接受化疗入组前
19、入组前3周内未进行任何其他形式的治疗周内未进行任何其他形式的治疗 允许既往接受放疗允许既往接受放疗 KPS70分分 符合符合SWOG标准的可测量病灶标准的可测量病灶 年龄年龄19岁岁 预计生存超过预计生存超过12周周 正常骨髓造血功能正常骨髓造血功能Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.晚期肺癌维持治疗健择一线维持治疗的研究：基线特征健择一线维持治疗的研究：基线特征-1Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.健择顺铂诱导化疗健择维持组安慰剂组入组35213868中位年龄(岁)57(29
20、-77)58(37-77)56(38-74)男性(n)2559754KPS(%)8040.947.848.58059.152.251.5组织学类型(%)腺癌41.842.038.2鳞癌42.344.939.7大细胞癌2.84.32.9其他13.18.719.1IIIB期/IV期(%)26.1/73.927.5/72.526.5/73.5晚期肺癌维持治疗健择一线维持治疗的研究：基线特征健择一线维持治疗的研究：基线特征-2Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.健择顺铂诱导化疗健择维持组安慰剂组入组35213868既往治疗放疗(%)9.713.
21、07.4手术(%)16.519.620.6转移病灶肺(%)38.442.042.6淋巴结(%)63.965.261.8肝(%)17.613.819.1骨(%)16.815.211.8肾上腺(%)13.18.710.3晚期肺癌维持治疗健择一线维持治疗：诱导化疗阶段的疗效健择一线维持治疗：诱导化疗阶段的疗效可评估患者(n=338)Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.晚期肺癌维持治疗健择一线维持治疗显著延长进展时间健择一线维持治疗显著延长进展时间健择组：6.6个月BSC组：5.0个月 研究全程：起始于健择顺铂诱导化疗Broodowicz T
22、et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.晚期肺癌维持治疗健择一线维持治疗显著延长进展时间健择一线维持治疗显著延长进展时间维持阶段：起始于维持治疗随机的时间点健择组：3.6个月BSC组：2.0个月 Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.晚期肺癌维持治疗健择一线维持治疗延长总生存未达显著性健择一线维持治疗延长总生存未达显著性Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.中位生存期(月)P=0.195P=0.172晚期肺癌维持治疗健择维持治疗后，缓解率比治疗前显著提高健
23、择维持治疗后，缓解率比治疗前显著提高诱导期内，健择组 vs.BSC组：p=0.352维持期内，健择组 vs.BSC组：p=0.554客观缓解率P80者的总生存者的总生存Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.中位生存期(月)l KPS80:n=99l KPS80:n=107HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)全程全程(始于诱导始于诱导)维持维持(始于维持始于维持)晚期肺癌维持治疗健择维持组显著降低健择维持组显著降低KP
24、S80者的进展风险者的进展风险Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.健择 vs.安慰剂研究全程HR=0.7095%CI:0.5-0.9维持阶段HR=0.7095%CI:0.5-0.930%30%晚期肺癌维持治疗健择维持治疗未明显增加不良反应健择维持治疗未明显增加不良反应%诱导阶段(健择顺铂)维持阶段(健择)中性粒细胞减少18.714.9血小板减少7.51.7贫血3.92.6白细胞减少7.22.3恶心/呕吐6.00.8脱发1.54.3咯血0.40.0肺炎0.10.5ALT/AST0.20.2胆红素0.10.03/4度不良反应Broodowi
25、cz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.晚期肺癌维持治疗健择维持治疗延缓症状恶化的情况健择维持治疗延缓症状恶化的情况 回顾性分析健择维持治疗临床研究症状资料回顾性分析健择维持治疗临床研究症状资料 采用采用LCSS对基线和每个周期的患者从对基线和每个周期的患者从6种症状上进行种症状上进行分级分级 共有共有171例患者随机入组例患者随机入组健择加健择加BSC：n=118BSC：n=53进行进行LCSS评估评估LCSS=Lung Cancer Symptom Scale Peterson P,et al.2006 ASCO Annual Meeting Abst
26、ract No.7140.晚期肺癌维持治疗健择维持治疗显著降低各症状恶化风险健择维持治疗显著降低各症状恶化风险 总体症状总体症状(HR=0.59，p=0.013)食欲减退食欲减退(HR=0.52，p=0.042)疼痛疼痛(HR=0.55，p=0.039)Peterson P,et al.2006 ASCO Annual Meeting Abstract No.7140.41%48%45%晚期肺癌维持治疗健择维持治疗的研究结论健择维持治疗的研究结论 健择联合顺铂一线化疗获益患者，继以健择单药维持健择联合顺铂一线化疗获益患者，继以健择单药维持化疗可显著延长肿瘤进展时间化疗可显著延长肿瘤进展时间 对
27、于一般状况比较好的患者，健择单药维持化疗可显对于一般状况比较好的患者，健择单药维持化疗可显著改善生存期著改善生存期 健择维持治疗能显著降低各症状恶化风险健择维持治疗能显著降低各症状恶化风险 健择单药维持治疗毒性反应轻微健择单药维持治疗毒性反应轻微Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.晚期肺癌维持治疗晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线维持治疗药物 紫杉醇紫杉醇 长春瑞滨长春瑞滨 多西他赛多西他赛 健择健择 靶向药物靶向药物晚期肺癌维持治疗III期期NSCLC同步放化疗后维持治疗的同步放化疗后维持治疗的SWOG0023研究研究Kelly
28、K et al,JCO 2008;26(15):2450-2456.放化疗同步放化疗同步 巩固治疗巩固治疗 维持治疗维持治疗预计预计 840 pts 642 pts(80%)CDDP 50 mg/2D1,8,29,36VP-16 50mg/m2D1-5,29-33XRT 1.8-2 Gy/d61 GyDOCETAXEL 75 mg/m2 x 3 cycles 安慰剂安慰剂吉非替尼吉非替尼500 mg/day250 mg/dayR两组基线均衡良好两组基线均衡良好晚期肺癌维持治疗III期期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗同步放化疗后吉非替尼维持治疗总生存期不如安慰剂总生存期不如安慰剂Kell
29、y K et al,JCO 2008;26(15):2450-2456.P=0.013HR=0.63395%CI:0.44-0.91晚期肺癌维持治疗III期期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗同步放化疗后吉非替尼维持治疗无进展生存期与安慰剂相似无进展生存期与安慰剂相似Kelly K et al,JCO 2008;26(15):2450-2456.P=0.17HR=0.8095%CI:0.58-1.10晚期肺癌维持治疗两组死亡事件的分析两组死亡事件的分析死因死因吉非替尼组吉非替尼组(n=118)(n=118)安慰剂组安慰剂组(n=125)(n=125)存活存活47477171死亡死亡7171
30、5454因肿瘤因肿瘤61614343因毒性因毒性2 20 0因其他原因因其他原因1 13 3未知原因未知原因7 78 8Kelly K et al,JCO 2008;26(15):2450-2456.晚期肺癌维持治疗研究不良反应发生率研究不良反应发生率%同步放化疗(n=543)巩固治疗(n=407)吉非替尼维持(n=107)安慰剂维持(n=120)中性粒细胞减少434280的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量晚期肺癌维持治疗总结总结 存在的问题与思考存在的问题与思考 维持治疗的准确定义？维持治疗的准确定义？现有的维持治疗研究为什么都未显著延长总生存？现有的维持治疗研究为什么都未显著延长总生存？维持治疗是否应当进行患者选择？维持治疗是否应当进行患者选择？维持治疗应当进行怎样的患者选择？维持治疗应当进行怎样的患者选择？维持治疗的临床研究应当如何设计？维持治疗的临床研究应当如何设计？维持治疗的疗效应用什么指标来评估？维持治疗的疗效应用什么指标来评估？新的药物和靶向药物在维持治疗中扮演怎样的角色？新的药物和靶向药物在维持治疗中扮演怎样的角色？晚期肺癌维持治疗谢谢 谢！谢！晚期肺癌维持治疗
