1、癌痛治疗与阿片类药物癌痛治疗与阿片类药物 内容简介内容简介普普遍遍现现象象阿阿片片类类药药物物用用于于癌癌痛痛治治疗疗指指南南和和世世界界卫卫生生组组织织(WHO)倡倡导导的的三三阶阶梯梯治治疗疗 阿阿片片类类药药物物在在疼疼痛痛治治疗疗中中的的应应用用奥奥施施康康定定简简介介 阿阿片片类类药药物物相相关关副副作作用用的的处处理理20042004年年“疼痛在日本疼痛在日本”调查显示调查显示20042004年年“疼痛在日本疼痛在日本”调查结论调查结论有有慢慢性性痛痛，只只有有23的的人人对对疼疼痛痛的的缓缓解解满满意意。全全国国上上下下对对疼疼痛痛都都缺缺乏乏一一个个医医学学上上的的一一致致意意
2、见见:疼疼痛痛是是可可治治的的。医医生生中中也也缺缺乏乏一一致致意意见见:疼疼痛痛必必须须得得到到治治疗疗得到足够镇痛治疗的病人得到足够镇痛治疗的病人以原发病分类以原发病分类Cleeland et al,1994可以达到可以达到的目标的目标58%80-90%n=597n=88 65 1021891365Cleeland et al NEJM 1994;Protenoy&Lesage,Lancet,1999.AIDSAIDS和癌症病人中疼痛治疗足够与否的和癌症病人中疼痛治疗足够与否的调查研究调查研究16%84%58%42%AIDS病人病人(N=226)癌症病人癌症病人(N=597)得到足够的疼痛
3、治疗得到足够的疼痛治疗(PMI0)未得到足够的疼痛治疗未得到足够的疼痛治疗(PMI100万万。疼痛问题的关键在于：疼痛问题的关键在于：均均尚尚未未得得到到足足够够的的重重视视和和治治疗疗 关关于于疼疼痛痛的的评评估估，缺缺乏乏神神经经学学、生生理理学学或或化化学学方方面面的的检检测测方方法法 除除非非有有足足够够的的反反对对理理由由，临临床床医医生生应应该该对对病病人人的的疼疼痛痛主主诉诉予予以以重重视视AAPM/APS.Clin J Pain.1997;13:6-8.AAPM/APS 的倡仪的倡仪:阿片类药物治疗持续性疼痛阿片类药物治疗持续性疼痛 阿阿片片类类药药物物用用于于持持续续性性疼疼
4、痛痛治治疗疗是是一一种种合合法法的的医医疗疗行行为为 出出于于对对成成瘾瘾、呼呼吸吸抑抑制制和和其其他他副副作作用用、药药物物耐耐受受、不不当当用用药药以以及及规规范范化化行行为为方方面面的的顾顾虑虑，导导致致阿阿片片类类药药物物未未能能得得到到充充分分利利用用 合合理理用用药药应应该该受受到到良良好好的的医医疗疗行行为为规规范范所所引引导导 副副作作用用通通常常是是可可以以治治疗疗的的，停停药药后后通通常常会会消消失失AAPM=American Academy of Pain Medicine;APS=American Pain SocietyAGS Panel on Persistent
5、Pain in Older Persons.J Am Geriatr Soc.2002;50:S205-S224.美国老年病协会：老年人的持续性疼痛治疗美国老年病协会：老年人的持续性疼痛治疗性性NSAIDs应应慎慎用用避避免免长长期期每每天天应应用用伴伴有有器器官官疾疾病病的的危危重重病病人人应应避避免免应应用用有有可可能能引引起起危危及及生生命命的的胃胃肠肠道道出出血血美国老年病协会：老年人的持续性疼痛治疗美国老年病协会：老年人的持续性疼痛治疗，尤尤其其是是伤伤害害性性疼疼痛痛按按需需给给予予阿阿片片类类药药物物以以控控制制阵阵发发性性疼疼痛痛应应用用长长效效或或缓缓释释的的制制剂剂治治疗疗
6、持持续续疼疼痛痛从从小小剂剂量量开开始始，逐逐渐渐增增加加剂剂量量可可选选择择非非阿阿片片类类镇镇痛痛药药物物，尤尤其其对对于于神神经经病病理理性性疼疼痛痛AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons.J Am Geriatr Soc.2002;50:S205-S224.美国医疗委员会提出的指南美国医疗委员会提出的指南WHOWHO三阶梯止痛方案的基本原则是：三阶梯止痛方案的基本原则是：(WHO 1986,1996)WHO WHO 镇痛治疗三阶梯镇痛治疗三阶梯疼痛持续或增强疼痛持续或增强弱阿片类药物弱阿片类药物 非阿片类药物非阿片类药物 辅助用药辅助
7、用药2疼痛持续或增强疼痛持续或增强非阿片类药物非阿片类药物辅助用药辅助用药1疼痛疼痛World Health Organization,Cancer Pain Relief.1996.摆脱疼痛摆脱疼痛3强阿片类药物强阿片类药物 非阿片类药物非阿片类药物 辅助用药辅助用药使用阿片类止痛剂治疗疼痛的最新趋势使用阿片类止痛剂治疗疼痛的最新趋势类类药药 可可用用于于慢慢性性非非癌癌痛痛的的治治疗疗 可可用用于于神神经经病病理理性性疼疼痛痛的的治治疗疗 阿阿片片轮轮替替WHOWHO镇痛治疗三阶梯镇痛治疗三阶梯疼痛持续或增强疼痛持续或增强弱阿片类药物弱阿片类药物 奥施康定奥施康定 非阿片类药物非阿片类药物
8、 辅助用药辅助用药2(中中)疼痛持续或增强疼痛持续或增强非阿片类药物非阿片类药物辅助用药辅助用药1(轻轻)疼痛疼痛World Health Organization,Cancer Pain Relief.1996.摆脱疼痛摆脱疼痛3(重重)强阿片类药物强阿片类药物 奥施康定奥施康定 非阿片类药物非阿片类药物 辅助用药辅助用药辅助药物和协同镇痛药物辅助药物和协同镇痛药物阿片类药物的镇痛效能阿片类药物的镇痛效能 概述概述 样样有有效效比比较较有有效效躯躯体体痛痛和和内内脏脏痛痛不不太太有有效效神神经经病病理理性性疼疼痛痛 长长期期应应用用阿阿片片类类治治疗疗的的病病人人可可能能需需要要额额外外增增
9、加加镇镇痛痛药药物物用用量量来来控控制制急急病病/创创伤伤引引起起的的突突发发疼疼痛痛 有有些些病病人人对对其其他他疼疼痛痛治治疗疗药药物物或或方方案案反反应应更更好好 有有些些病病人人根根本本没没有有反反应应Goodman&Gilmans:The Pharmacological Basis of Therapeutics.10th ed.2001.Scimeca MM,et al.Mt Sinai J Med.2000;67:412-22.Clinical Practice Guideline No.1.AHCPR Publication No.92-0032:1992.更换阿片类药物更换阿
10、片类药物不不能能耐耐受受和和治治疗疗 所所有有阿阿片片类类药药物物的的毒毒性性均均相相似似，但但不不同同药药物物和和不不同同病病人人之之间间存存在在差差别别 个个体体对对任任何何一一种种药药物物的的反反应应都都是是无无法法预预测测的的 基基于于费费用用、依依从从性性、方方便便应应用用、吞吞服服能能力力、疗疗效效与与剂剂量量调调整整之之间间快快速速反反应应等等方方面面的的考考虑虑阿片类治疗方案的调整阿片类治疗方案的调整100100例接受疼痛治疗的病人例接受疼痛治疗的病人中中长效阿片类药物长效阿片类药物效效阿阿片片类类药药物物以以控控制制突突破破性性疼疼痛痛 一一种种以以上上的的长长效效阿阿片片类
11、类药药物物不不能能同同时时应应用用 口口服服用用药药的的优优点点，不不对对称称用用药药成成为为可可能能 口口服服用用药药的的优优点点对对于于病病人人/医医务务人人员员来来说说，应应用用便便利利用用药药方方案案的的依依从从性性好好从从病病人人的的心心理理方方面面具具有有优优势势羟考酮的特点羟考酮的特点较较短短的的清清除除半半衰衰期期vs例例如如美美沙沙酮酮2436小小时时达达到到稳稳态态血血药药浓浓度度纯纯阿阿片片受受体体激激动动剂剂止止痛痛无无封封顶顶效效应应持持续续给给药药时时药药物物无无积积累累代代谢谢物物没没有有临临床床意意义义的的活活性性相对药理学强度相对药理学强度口口服服60 羟羟考
12、考酮酮口口服服30奥施康定奥施康定的特点的特点两两天天内内达达到到稳稳定定的的疼疼痛痛控控制制效效果果若若疼疼痛痛继继续续进进展展，可可增增加加剂剂量量，因因为为奥奥施施康康定定无无剂剂量量封封顶顶效效应应有有效效性性不不因因年年龄龄，性性别别，种种族族或或疾疾病病状状态态而而有有差差异异对对于于青青年年、老老年年患患者者，副副作作用用无无差差异异奥施康定奥施康定vsvs即释羟考酮即释羟考酮 稳定态血药浓度稳定态血药浓度024681012140123456789101112HoursMean Plasma Concentration(ng/ml)10 mg CR Oxycodone q12h5
13、 mg IR Oxycodone q6hClin Ther,1996血药浓度时间作图血药浓度时间作图与美施康定不同的是：奥施康定与美施康定不同的是：奥施康定的吸收是双的吸收是双时相的时相的起起始始相相（第第一一个个）0.6h持持续续相相（第第二二个个）6.2h羟考酮羟考酮/羟吗啡酮羟吗啡酮 时间时间/血浆浓度和有效性血浆浓度和有效性HoursMean Plasma Concentrations(ng/ml)05101520253035404505101520OxycodoneOxymorphoneDrug Effect“Not At All”“An Awful Lot”(100 mm Visu
14、al Analog Scale)Mean Drug Effect Score103020(100 mm)(0 mm)Clin Pharmacol Ther,1996;59:52-61奥施康定奥施康定的其它药理学特性的其它药理学特性浆浆药药物物水水平平要要高高15 副副作作用用无无年年龄龄差差异异 与与吗吗啡啡相相比比，幻幻觉觉的的发发生生率率要要低低得得多多 与与吗吗啡啡相相比比，在在等等作作用用强强度度时时，造造成成的的搔搔痒痒要要轻轻得得多多奥施康定奥施康定的临床实验的临床实验验验在在下下列列国国家家进进行行或或正正在在进进行行：美美国国，加加拿拿大大英英国国，德德国国，奥奥地地利利，瑞瑞
15、典典，瑞瑞士士，荷荷兰兰日日本本，中中国国，韩韩国国澳澳大大利利亚亚阿阿根根廷廷，墨墨西西哥哥，秘秘鲁鲁菲菲律律宾宾奥施康定奥施康定的临床实验的临床实验在不同病因造成的疼痛中进行的研究都证明了奥施康定在不同病因造成的疼痛中进行的研究都证明了奥施康定的有效性的有效性RA）背背部部疼疼痛痛 泡泡疹疹后后神神经经痛痛（PHN）糖糖尿尿病病神神经经性性疼疼痛痛（PDN）围围手手术术期期及及手手术术后后疼疼痛痛 其其它它（头头痛痛，多多发发性性硬硬化化症症）奥施康定奥施康定的临床实验的临床实验能能受受损损者者奥施康定奥施康定治疗疼痛治疗疼痛 在拉丁美洲的情况在拉丁美洲的情况法法：开开放放标标识识3周周观
16、观察察 补补救救吗吗啡啡15mg和和30mg 需需要要时时口口服服试验结果试验结果0 01 12 23 34 45 5PainPainIntensityIntensityQuality ofQuality ofSleepSleep#of Night#of NightAwakeningsAwakeningsAcceptabilityAcceptabilityof Therapyof TherapyBaselineBaselineWeek 1Week 1Week 2Week 2疼痛程度睡眠质量夜间觉醒次数 治疗的可接受度奥施康定奥施康定治疗慢性疼痛治疗慢性疼痛 Frank&Radbruch 200
17、2Frank&Radbruch 2002成成年年患患者者3667/4196名名患患者者参参与与实实验验，评评估估其其最最大大效效能能和和安安全全性性 最最初初34周周从从基基线线开开始始进进行行疼疼痛痛监监控控，6个个月月以以后后进进行行长长期期监监控控疼痛的病因（疼痛的病因（n=3667n=3667）Mean pain intensity012345678baseline1st control2nd control6 month follow-up(n=323)n=3667NRStotaltumorneuropathicmusculo-skeletal平均疼痛强度平均疼痛强度02040608
18、0100120140160180nvery goodgoodmoderatepoorvery poorno dataGlobal efficacy/tolerability rating(patient)6 month follow-up(musculo-skeletal pain disorders)efficacytolerability整体最大效能整体最大效能/患者耐受率患者耐受率 6个月随访个月随访（肌肉骨骼疼痛）（肌肉骨骼疼痛）0.01.02.03.04.05.06.07.0general state ofhealth(n=3667)walking ability(n=3084)sl
19、eep quality(n=3667)NRSQuality of life parametersbaseline1.control week 12.control week 3/4生活质量参数生活质量参数 副作用（副作用（N N41964196）Frank&Radbruth2002Frank&Radbruth2002奥施康定奥施康定治疗慢性疼痛治疗慢性疼痛 Frank&Radbruch 2002Frank&Radbruch 2002可可很很好好地地缓缓解解疼疼痛痛，无无论论是是作作为为短短期期还还是是长长期期治治疗疗。疼疼痛痛的的缓缓解解伴伴随随着着生生活活质质量量参参数数的的显显著著提提高高
20、 口口服服奥奥施施康康定定对对于于慢慢性性疼疼痛痛的的治治疗疗不不但但有有效效，而而且且耐耐受受良良好好奥施康定奥施康定在癌痛治疗中的平均日用量在癌痛治疗中的平均日用量05010015020025030035032 79 29 31 17 49 16 19 12 18 36 15 18 14OxyContinMS Contin 每项研究的患者数量平均日剂量(mg)癌痛患者接受不同日剂量控释羟考酮治疗12周末患者分布百分数（N=86）使用更安全使用更安全-幻觉少见幻觉少见幻觉发生更低幻觉发生更低 奥施康定奥施康定 美施康定美施康定 (48 Patients)(52 Patients)幻觉幻觉 0
21、 of 48 2 of 52European J Pain 1998;2:239-49使用更安全使用更安全-搔痒少见搔痒少见0246810121416奥施康定奥施康定美施康定美施康定奥施康定奥施康定美施康定美施康定Visual Analog Scale(mm)N,37N,40N,37N,40(P,0.044)“Scratching”(P,0.011)“Itching”100Euro J Pain 1998;2:239-249总结总结肠肠液液影影响响小小双双吸吸收收相相：快快速速起起效效（1h），作作用用持持久久（12h）强强效效镇镇痛痛：镇镇痛痛作作用用2倍倍于于吗吗啡啡安安全全用用药药：代代
22、谢谢物物/年年龄龄/肾肾功功影影响响小小，幻幻觉觉/瘙瘙痒痒少少阿片类药物的副反应阿片类药物的副反应成瘾性成瘾性 American Academy of Pain Medicine,American Pain Society,American Society of Addiction Medicine Consensus Document.2001.现有的流行病学数据显示，医源性的成现有的流行病学数据显示，医源性的成瘾风险非常低瘾风险非常低American Academy of Pain Medicine,American Pain Society,American Society of Ad
23、diction Medicine Consensus Document.2001.躯体依赖躯体依赖,药物耐受药物耐受于于特特异异一一类类药药物物的的突突然然停停药药、快快速速减减少少药药量量、血血药药浓浓度度降降低低和和/或或给给予予拮拮抗抗剂剂时时会会表表现现出出相相应应的的撤撤药药综综合合征征药药物物耐耐受受 是是一一种种适适应应状状态态，即即一一种种药药物物的的应应用用会会导导致致药药物物的的疗疗效效随随时时间间而而减减退退。阿片类药物所致的便秘阿片类药物所致的便秘成成脱脱水水的的、体体积积大大的的粪粪便便胆胆汁汁、胰胰腺腺和和肠肠液液分分泌泌减减少少：消消化化能能力力降降低低与与胃胃肠
24、肠道道平平滑滑肌肌上上的的阿阿片片类类受受体体结结合合环环形形肌肌和和纵纵形形肌肌不不协协调调的的收收缩缩：推推动动力力减减弱弱肛肛门门括括约约肌肌张张力力增增加加所所有有阿阿片片类类药药物物都都可可能能发发生生通通常常无无法法发发生生耐耐受受阿片类相关的便秘治疗阿片类相关的便秘治疗更更多多聚聚乙乙二二醇醇17g加加液液体体少少许许滑滑肠肠液液或或片片剂剂，栓栓剂剂番番泻泻叶叶茶茶，乳乳果果糖糖，山山梨梨醇醇 一一旦旦发发生生了了便便秘秘，应应用用纳纳曲曲酮酮或或甲甲基基纳纳曲曲酮酮阿片类药物导致的恶心呕吐阿片类药物导致的恶心呕吐呕呕吐吐 发发病病机机制制:对对化化学学受受体体触触发发区区域域
25、的的刺刺激激对对胃胃肠肠道道的的直直接接作作用用导导致致胃胃排排空空延延迟迟前前庭庭敏敏感感性性增增加加 常常常常伴伴有有便便秘秘;时时间间长长可可耐耐受受 预预防防性性和和积积极极治治疗疗 若若无无法法控控制制则则换换药药阿片类所致恶心的治疗阿片类所致恶心的治疗RN）:氟氟哌哌啶啶醇醇0.5-1 mg PO q 6-8 h丙丙氯氯拉拉嗪嗪10-25 mg PO q 6-8 h 如如果果不不存存在在胃胃出出口口的的梗梗阻阻,则则换换成成或或添添加加:甲甲氧氧氯氯普普安安10-20 mg PO qid 如如有有眩眩晕晕，给给予予经经皮皮东东莨莨菪菪碱碱/抗抗眩眩晕晕药药 5HT-3 拮拮抗抗剂剂 临临床床资资料料尚尚不不多多阿片类药物的副作用阿片类药物的副作用CNS CNS 副作用副作用镇静或意识混乱镇静或意识混乱阿片类所致镇静的治疗阿片类所致镇静的治疗 尝尝试试更更换换药药物物？加加辅辅助助用用药药哌哌甲甲嗪嗪或或右右旋旋苯苯丙丙上上午午5-10 mg，中中午午5 mg 剂剂量量缓缓慢慢增增加加谢 谢
