1、抗菌药物的临床应用概念 抗菌药物 具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的抗生素及化学合成药物。抗生素 来源于微生物，并在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的产物。化学治疗药物 应用于临床一切具有化学结构的药物统称。抗菌药物的作用机制 干扰细菌的细胞壁合成；损伤细胞膜，破坏其屏障作用；影响细菌蛋白质合成；抑制细菌核酸的合成；其他：（1）抑制细菌叶酸代谢；（2）抑制结核环脂酸的合成。抗菌药物的作用机制干扰细菌的细胞壁合成 细菌具有细胞壁（哺乳动物细胞无细胞壁）：糖类、蛋白质、类脂质构成。链状交叉的粘肽构成细胞壁 磷 霉素抑制粘肽合成第一步（细胞质内）杆菌肽、万古霉素抑制粘肽合成第二步（细胞膜
2、内）。-内酰胺类抑制粘肽合成第三步（细胞膜外），阻止粘肽链交联。青霉素结合蛋白理论（PBP）。抗生素分类及其特点-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 多肽类抗生素 氯霉素类 磷霉素类 喹诺酮类 抗真菌药-内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 头霉烯类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类-内酰胺酶抑制青霉素类（1）青霉素G，青霉素V（2）耐酶青霉素，对MRSA无效 甲氧西林（Methicillin）苯唑西林（Oxacillin）氯唑西林（Cloxacillin）双氯西林（Dicloxacillin）MRSAMethicillin Rsistant Staphlococcus Aureus 耐甲氧西林
3、（或苯唑西林）金葡菌 细菌表面青霉素结合蛋白发生改变，不能与 内酰胺类药物结合。对所有的 内酰胺类药物耐药 敏感的药物：万古霉素100%利福平5060%阿米卡星2030%氟喹诺酮2030%MRSA 在社区获得性感染中占5%在院内感染中占第34位 铜绿假单孢 不动杆菌 MRSA 在所有金葡菌中，MRSA已达50%以上青霉素类（3）广谱青霉素 氨苄西林 阿莫西林 羧苄西林 替卡西林（羧噻吩青霉素）阿洛西林 美洛西林 哌拉西林 阿朴西林青霉素类特点：对球菌有效，但不及青霉素 对杆菌有效，以哌拉西林疗效最好 除氨苄青霉素之外，多数对铜绿假单孢菌有效 须特别注意阿莫西林的过敏反应头孢菌素类（1）第一代头
4、孢菌素（1962-1970）头孢唑林（Cefazolin）头孢拉定（Cefradine）头孢硫咪（Cefathiamidine）（2）第二代头孢菌素 头孢呋新 头孢孟多头孢菌素类（3）第三代头孢菌素（1979-1988）头孢噻肟、头孢唑肟(ceftizoxime）抗菌谱广，对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对绿脓杆菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。头孢曲松：具有长效、广谱、低毒的特点，半衰期长达8 h 头孢他定：第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他G-杆菌亦有高效，对多种-内酰胺酶甚为稳定。头孢哌酮：对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄，对-内酰胺酶很不稳定，现单独应用很小，主要是与组成复合剂型应
5、用。头孢地嗪：具有免疫调节作用的抗生素，可刺激吞噬细胞的杀菌功能，趋化粒细胞及单核细胞等。口服头孢克肟(cefixime）和头孢布烯(ceftibuten）抗菌谱广，生物利用度很好，半衰期长 头孢菌素类（4）第四代头孢菌素 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢唑兰 Cefclindin Cefoselis、Cefquinone Cefluprenam 第四代头孢菌素特点 抗菌谱更广，对革兰氏阳性球菌作用较三代头孢菌素强，与一代头孢菌素类似。对细菌所产生的AMPC酶稳定，对超广谱-内酰胺酶（ESBLs）稳定 性?半衰期略长，约2小时，可用药Bid。口服头孢菌素第一代：头孢拉定 头孢氨苄 头孢羟氨苄 主要针对
6、球菌 对少数的杆菌科革兰氏阴性杆菌有效口服头孢菌素 第二代：头孢克洛（希刻劳）头孢丙烯 对一代头孢菌素敏感的革兰氏阴性、阳性球菌；对肠杆菌科细菌的作用很强，但对不动杆菌及铜绿假单孢无效.口服头孢菌素 第三代：头孢地尼（全泽复）头孢特仑酯（美爱克）头孢布烯 对球菌作用仍然保持，以头孢地尼最强；对革兰氏阴性杆菌作用明显较第一、二代头孢菌素增强；基本特点同头孢曲松，对非发酵菌无效。头霉烯类 头孢西丁：厌氧菌及放线菌作用强，头孢美唑：对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。头孢替坦：对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力碳青霉烯类 亚胺培南伊米培南+西司他丁
7、 克倍宁帕尼培南+倍他米隆 美洛培南 帕尼培南与伊米培南类似，抗菌谱大致相同，要加入肾脱氢肽酶抑制剂。美洛培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比，其抗革兰阴性菌的活性稍好，对革兰阳性菌的活性则相似或稍弱单环-内酰胺类 氨曲南（aztreonam）对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。卡芦莫南(carumonam）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。该类药物与青霉素交叉过敏最少。-内酰胺酶抑制剂 本身几乎无抗菌活性 与细菌所产生的-内酰胺酶不可逆结合，保护抗生素不受酶的破坏。产品有：克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦：作用最好与-内酰胺
8、酶抑制剂合剂 阿莫西林+克拉维酸（5：1或2：1安美汀）替卡西林+克拉维酸（30：1或15：1 特美汀）氨苄西林+舒巴坦（2：1优立新、舒氨西林）头孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深）哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）氨基糖苷类 链霉素：第一个抗结核药物；卡那霉素：毒性大，已少用；阿米卡星：耐药性较少；庆大霉素：妥布霉素：奈替米星：依替米 星：肾耳毒性小，为数不多的国产一类西药。氨基糖苷类特点：抗菌谱以革兰氏阴性杆菌为主，但对金葡菌也有效；口服不吸收，须静脉或肌肉注射，但严禁静推；在碱性环境中作用很强；共同的耳肾毒性。氨基糖苷类 肾耳毒性：发生率：阿米卡星11%，奈替米星3%两种发生
9、机制 过敏：发生早，不可逆 中毒：逐渐发生 儿童慎用大环内酯类 14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素 15元环：阿齐霉素 16元环：白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素大环内酯类 窄谱抗生素，主要为球菌；能透过细胞膜进入细胞内，对支原体、衣原体及军团菌有效；细菌耐药性很多，且有明显的交叉耐药性；可能有抗炎作用，治疗哮喘。大环内酯类 新大环内酯类抗生素的特点（以阿齐霉素为例）：口服易吸收，胃肠道不良反应少；抗菌作用增强，对球菌作用强，对个别革兰氏阴性杆菌如流感嗜血杆菌有效；半衰期长，可qd用药；对非结核分支杆菌有效。林可霉素类 抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗革兰氏阳性球菌；特点：对厌氧菌效果较好；肺炎支原
10、体不敏感；在骨组织中浓度较好；不良反应：腹泻1015%，与药物经胆汁、粪便排泄有关。多肽类抗生素 万古霉素、去甲万古霉素：对G+球、杆菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎。成人：1-2g，儿童20-40mg/kg，2-3次。不良反应：肾毒性：去甲万古霉素更大！耳毒性：红人综合征：静点本品过快引起，每克药物至今用200ml液体。替考拉宁(teicoplanin，壁霉素）：抗菌谱同万古霉素，但不良反应率（6%13%）比万古霉素（25%）低。用法：612mg/kg/d，首剂加倍 多粘菌素B、E：对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作
11、用强，由于毒性较大仅作局部应用。氯霉素类 透血脑屏障强，脂溶性强；抗厌氧菌（脆弱类）；广谱抑菌药，作用弱，耐药较多；不良反应大，现已少用。磷霉素类 广谱，但作用弱，很少单独应用，与其他抗生素联合有协同作用；体内分布广，部分通过血脑屏障；毒性小，主要是胃肠反应。喹诺酮类全化学合成药物 传统的分类方法：第一代为现临床已不应用的萘啶酸；第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸；第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物。新的分类方法：第一代：原来一代、二代合称；第二代：早期开发的氟喹诺酮类药物总称；第三代：第二代基础上又增加了抗革兰阳性球 菌的活性；第四代：第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活 性。喹诺酮类 第一代
12、：萘啶酸、吡哌酸，抗G-杆菌 第二代：氧氟沙星、环丙沙星，抗G-杆菌为主 第三代：左氧沙星、司帕沙星，抗G-杆菌、G+球菌 第四代：曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星，抗G-杆菌、G+球菌、厌氧菌 喹诺酮类共同的不良反应：1.过敏：必须询问过敏史；2.胃肠反应：恶心、呕吐、轻度肝功损害；3.神经系统：头晕、失眠；4.骨关节损害：18岁以下禁用；5.心脏毒性：Q-T间期延长，有生命危险。喹诺酮类 超广谱抗菌药：革兰氏阴性杆菌为主；支原体、衣原体、军团菌；奴卡氏菌 结核菌 非结核分支杆菌 喹诺酮类 分布广泛；口服及静脉均可应用；因应用太多，耐药性已十分明显，有较明显的交叉耐药性；毒性相对较大，血药浓度低
13、，适用于轻中度感染。喹诺酮类 诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星：已少用 氧氟沙星 左旋氧氟沙星 环丙沙星 洛美沙星 氟罗沙星 司帕沙星 曲伐沙星 莫西沙星 抗真菌药 二性霉素B 抗菌谱广，效力强，几乎对所有真菌均有效；不良反应严重，肾毒性大；价格昂贵；多用脂质体两性霉素B。吡咯类：第一代：克霉唑：局部用 第二代：咪康唑，酮康唑、益康唑：局部用 第三代：氟康唑：念珠菌、隐球菌、球孢子菌 有效，曲菌、毛霉菌无效 伊曲康唑：对一般真菌及曲菌有效。5氟胞嘧啶：对念珠菌、隐球菌属有效，但 作用较弱，多为联合用药。细菌耐药 固有耐药（intrinsic resistance)细菌染色体决定，代代相传的天然耐药
14、。获得耐药（acquired resistance)细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力。细菌耐药 耐药机制：1）产生灭活酶，改变抗生素结构。2）改变靶位蛋白。3）降低抗生素在菌体内积聚。a 改变外膜通透性。b 增强外流（efflux），使进入菌体内 抗生素迅速外流。超广谱-内酰胺酶（ESBLs）主要是肠杆菌科细菌产生：约1020%；对大多数头孢菌素、青霉素耐药；首选碳青霉烯类，可选用加酶抑制剂 信号：细菌对头孢曲松、头孢噻肟、头孢他定均耐药。当前世界十大耐药问题 1.MRSA;MRSE;MRCNS.2.耐万古霉素的肠球菌(VRE)3.耐克林霉素和头孢菌素
15、的厌氧菌.4.氨苄耐药的流感嗜血杆菌.5.青霉素耐药奈瑟氏菌.6.青霉素耐药肺炎球菌(PRP)：中国内地较低15%7.多重耐药结核菌(MDR-TB)8.产ESBL大肠杆菌和克雷伯菌.9.产AmpC酶肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌。10.多重耐药非发酵菌:绿脓、不动、嗜麦芽抗生素的应用状况（国外资料）抗生素的应用状况（国外资料）应用范围 应用类型 有疑问的应用 或不合理用药 医院 20%人类用（50%）社区 80%20%-50%不需要农牧业用（50%）治疗性20%预防或促生长80%40%-80%高度怀疑ICUICU的经验性抗生素治疗中，的经验性抗生素治疗中，可能有可能有22-73%22-73%为抗
16、生素选择不当为抗生素选择不当VAP:经经验验性性选选择择抗抗生生素素7352342722020406080Kollef 98Luna 97Alvarez-L 96Rello 97Heyland 99不不当当率率(%)Dr.Jordi RelloProfessor of Critical Care,University Rovira&virgili Tarragona,Spain2003年上海市不合理用药年上海市不合理用药 75%的门诊感冒患者被医生开方用过抗菌药物 超过90%的外科手术用过各种抗菌药物。上海市药品不良反应监测中心统计上海市药品不良反应监测中心统计不不合理用药的后果合理用药的后果
17、 疗效不佳，延误病情 增加病人的痛苦、甚至增加病死率 增加细菌耐药性的产生及耐药质粒（耐药细菌）播散 增加不良反应的发生 增加病人和国家不应有的经济负担，浪费医疗资源 增加医务人员的工作量CAP患者患者初始经验治疗结果初始经验治疗结果 约10%-20%患者治疗常无效。约1/4患者病情常恶化。1999年欧洲一组感染疾年欧洲一组感染疾病的经验治疗调查发现病的经验治疗调查发现经验治疗 不恰当者 占25。8%引起的病死率为42%治疗正确者病死率仅为17.7%耐药耐药问题严重问题严重 耐药机制中，80%是由细菌产-内酰胺酶引起，而目前已发现-内酰胺酶200多种，新的 酶还在不断发现，其中ESBLs Am
18、pC酶（头孢菌素酶）及碳青霉烯类酶为主要的-内酰胺酶。其它耐药机制：抗生素靶位改变，如MRSA；细胞膜通透性降低；主动外排及细菌代谢改变等 耐药质粒（耐药细菌）传播 抗菌药物使用越多，耐药发生率越高，使用越不合理，耐药率增长越快国家青霉素 I+R红霉素 r法国%R 92(n=169)7.725.4%R 01(n=165)35.8*56.4*德国%R 92(n=104)01%R 01(n=147)2.47.7意大利%R 92(n=70)24.91.4%R 01(n=103)30.235.9*英国%R 92(n=166)5.62.4%R 01(n=87)20.7*11.5*美国%R 92(n=12
19、5)5.66.4%R 01(n=87)20.7*28.8*19922001年青霉素、年青霉素、红霉素耐药的肺炎链红霉素耐药的肺炎链球菌的发展趋势球菌的发展趋势:Alexander 监测监测42th ICAAC,2002,9.27,San Diego3 3种病原菌对青霉素耐药率变化种病原菌对青霉素耐药率变化Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.1997,27:21-28020406080100197019751978 19801985 199019931995卡他莫拉流感流感肺炎链肺炎链9284 5%1999年年 13个国家个国家26个中心
20、监测个中心监测肺炎链球菌对青霉素的耐药率（肺炎链球菌对青霉素的耐药率（R+I）国家和地区国家和地区韩国85.5日本80越南70.2泰国46香港69台湾91.5新加坡46.5印度70.2斯里兰卡76.6马来西亚13.4北京13.42000年上海，北京，广州年上海，北京，广州3家儿童医院家儿童医院用用E-test测定测定MIC结果（肺炎链球菌各结果（肺炎链球菌各100株）株）地区地区 耐药率耐药率 北京14 上海35.7 广州60上海地区细菌耐药性监测上海地区细菌耐药性监测 （2000.32001.3）细菌 株数 细菌 株数%金葡菌 1976 MRSA 1238 62.7CNS 2629 MRCN
21、S 2021 76.9肺炎链球菌 186 成人 37 PISP（无PRSP）7 18.9 儿童 149 PISP+PRSP 46 30 CNS 凝固酶阴性葡萄球菌PRSP：3株摘自中国抗感染化疗杂志 2002年3月30日第1期耐甲氧西林金葡耐甲氧西林金葡菌（菌（MRSA）感染感染 有明显增多趋势 北京、上海、广州均在50%-70%或以上 MRSA者，青霉素、苯唑西林100%耐药；红霉素96%耐药；头孢克罗、头孢泊肟、克林霉素、氧氟沙星耐药率也达93%-95%万古霉素耐药率为零肠肠杆菌科细菌的耐药性杆菌科细菌的耐药性%（2000.3-2001.3）抗菌药物 大肠埃希菌 克雷伯菌属 肠杆菌属 （3
22、051株）（2118株）（1143株）氨苄西林 80.3 96.4 89.5头孢唑林 34.3 47.2 85.1头孢克罗 30.2 44.8 80.7环丙沙星 53.0 27.8 23.7阿米卡星 9.2 28.2 20.1非非发酵发酵G-杆菌的耐药率杆菌的耐药率%抗菌药物 铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄单胞菌 不动杆菌属 （2302株）（581株）（1851株）哌拉西林 33 59 44 哌拉西林-他唑巴坦 29 40 20替卡西林-克拉维酸 47 13 32头孢哌酮-舒巴坦 15 9 5头孢他啶 21 33 4 0 亚胺培南 24 96 3头孢吡肟 17 36 29环丙沙星 27 17 37庆大
23、霉素 34 74 42阿米卡星 23 75 31复方磺胺甲 恶唑 86 15 60摘自中国抗感染化疗杂志2003年4月第2期耐药耐药率率（2000.4-2001.3 上海）上海）肠肠杆菌属杆菌属 枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属 克雷伯菌属克雷伯菌属 普鲁威登菌属普鲁威登菌属头孢噻肟头孢曲松头孢他啶34%-47%34%-56%21%-41%发生抗菌药物耐药的有关因素发生抗菌药物耐药的有关因素不合理用药：不合理用药：治疗病毒性感染 治疗耐药菌感染 超过需要的长期治疗 超过需要的广谱抗菌药治疗发生抗菌药物耐药的危害性发生抗菌药物耐药的危害性 由耐药菌引起的感染较一般病原或敏感病原引起的感染不易治疗，病死率
24、增加 医疗费用增加抗生素的给药方法 时间依赖性抗菌药物；杀菌作用非浓度依赖，无PAE或很短 青霉素类，第一、二、三代头孢菌素类及氨曲南等，尽量延长血药浓度超过MIC的时间，分次用药 浓度依赖性抗生素：杀菌作用有浓度依赖，有较好的PAE，一次较高的浓度有更好的效果，每日一次用药。大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类，提高血药浓度，适当延长投药间隔时间。介于两者之间的抗生素：杀菌作用非浓度依赖，有一定的PAE。碳青霉稀类，第四代头孢，林可霉素，万古霉素。抗生素的后效应（PAE）指在抗生素血药浓度下降至MIC以下时，细菌仍处于被抑制状态不繁殖，这类药物有大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类，可用药qd.抗生
25、素的选用原则 根据细菌培养+药敏：首要 药代动力学 患者体质 经济状况抗生素的选用原则细菌培养 细菌培养阳性率低（20%），耗时长，难以满足临床要求；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌难以在普通培养基上生长，阳性率低；杂菌的影响；抗生素应用仍以经验用药为主。抗菌药物应用中的几点建议 社区获得性感染：按照中华医学会规定的指导方案经验治疗 院内获得性感染：根据细菌培养及药敏实验情况，选择敏感抗生素。长期应用第三代头孢菌素，要警惕产ESBL及AmpC酶细菌感染；长期应用碳青霉烯类，警惕嗜麦芽窄食单胞菌感染 大肠杆菌感染，选择喹喏酮要警惕 MRSA 和肠球菌对万古霉素敏感，但少部分肠球菌已产生耐药，根据药敏选用美洛西林、舒他西林、安美汀、阿米卡星、氧氟沙星或亚胺培南等 长期应用广谱抗生素,警惕真菌、及放线菌感染。
