1、代谢调节医学知识讲代谢调节医学知识讲座座l教学内容l1、三大营养素代谢间相互关系。l2、细胞水平的调节l （1）代谢途径的定位分布l （2）调节方式：酶的结构调节（别构调节，化学修饰调节）;酶的数量调节代谢调节医学知识讲座2l3、激素水平的调节l （1）通过质膜受体的调节：腺苷酸环化酶系；磷脂酰肌醇系l （2）通过细胞内受体的调节代谢调节医学知识讲座31、细胞水平的调节 通过细胞内代谢物浓度的变化，改变酶的结构和酶量，从而影响酶的活性而调节某些酶促反应的速度。代谢调节医学知识讲座4l2、激素水平的调节l通过内分泌组织所产生的激素改变其靶细胞中酶的基因表达和结构，从而影响酶的活性而调节代谢途径或
2、方向。代谢调节医学知识讲座5l3、神经-体液调节l在中枢神经系统的支配下，可通过神经递质直接影响效应器，还可通过影响激素的分泌，协调各种激素的作用以及整体代谢进行综合调节。l重点：细胞及激素水平的调节代谢调节医学知识讲座6第一节第一节 物质代谢间相互联系物质代谢间相互联系代谢调节医学知识讲座7l1、在生物体内糖、脂类和蛋白质可以互相转变，也可共用同一段代谢途径。l如三大营养物质都可进入三羧酸循环彻底氧化。代谢调节医学知识讲座8l2、三大营养素的代谢间的相互联系，并不能理解为可以任意相互转变，互可替代。l如：脂肪酸不可能转变为糖。l 脂肪酸不能转变成非必须氨基酸。l 糖和脂类也不能合成非必须氨基
3、酸。代谢调节医学知识讲座9l3、一些代谢途经只能在部分细胞与组织器官中进行。l如糖异生、酮体生成和尿素生成途径主要只在肝细胞中进行。l脑细胞主要利用葡萄糖作为供能物质，只在饥饿时可部分利用酮体。代谢调节医学知识讲座10第二节第二节 细胞水平的调节细胞水平的调节一、细胞水平调节的物质基础一、细胞水平调节的物质基础二、酶结构的调节二、酶结构的调节变构调节变构调节化学修饰调节化学修饰调节三、酶含量的调节三、酶含量的调节代谢调节医学知识讲座11l1 各代谢途径的酶在细胞内呈区域化的分布l每个代谢途径是由相互关联的一系列酶催化，称为多酶体系。在每条代谢途径中，每个多酶体系分布于特定的亚细胞部位。细胞内有
4、广泛的膜系统将其分成许多区域，形成各种细胞器，如内质网，线粒体，溶酶体。代谢调节医学知识讲座12线粒体线粒体:丙酮酸氧化丙酮酸氧化;三羧三羧酸循环酸循环;-氧化氧化;呼吸链电呼吸链电子传递子传递;氧化磷酸化氧化磷酸化细胞质细胞质:酵解酵解;磷磷戊糖途径戊糖途径;糖原糖原合成合成;脂肪酸合脂肪酸合成成;细胞核细胞核:核酸合成核酸合成内质网内质网:蛋白质合成蛋白质合成;磷脂合成磷脂合成代谢调节医学知识讲座13代谢调节医学知识讲座14l2 调节各代谢途径的代谢速度主要通过调节其关键酶的活性。l关键酶：指所催化该代谢途径中速度最慢的反应，即限速反应的酶。代谢调节医学知识讲座15例：糖代谢的关键酶例：糖
5、代谢的关键酶代谢调节医学知识讲座16l关键酶特点：l1）通常是一个代谢途径的前几个步骤中的某一个反应或是代谢分支后的第一步反应。l2）催化的反应速度在该途径中最慢。l3）催化的反应常是不可逆反应，因此关键酶的活性除可决定代谢速度外还可决定代谢的方向。l4）关键酶的活性可受多种因素的调节代谢调节医学知识讲座17l二二 调节的方式调节的方式l细胞水平的调节主要有快速和缓慢两种方式。l快速调节：通过酶分子的结构的改变，从而改变酶的活性。一般在数秒或数分钟内发生。l缓慢调节：通过酶分子的合成或降解，从而影响酶的活性。一般须经数小时才发挥效应。代谢调节医学知识讲座18l1 变构调节乙酰乙酰CoA 乙酰乙
6、酰CoA羧化酶羧化酶丙二酰丙二酰CoA脂酰CoA代谢调节医学知识讲座19l变构调节：某些物质能与酶分子上的非催化部位特异的结合，使酶蛋白分子构象发生改变，从而改变酶的活性。l变构酶：具有变构调节作用的称为变构酶。l变构剂：凡是能使酶分子发生变构作用的物质称为变构剂。代谢调节医学知识讲座20l变构激活剂：变构后引起酶活性增高者，称为变构激活剂。l变构抑制剂：别构后引起酶活性下降者，称为变构抑制剂。代谢调节医学知识讲座21l（2）变构调节的机制变构酶催化亚基：与底物结合，催化作用调节亚基：与变构剂结合，使酶蛋白的催化亚基和调节亚基的结合疏松或紧密，解聚或聚合，从而影响催化亚基的催化能力。代谢调节医
7、学知识讲座22CCRR1,6二磷酸果糖ATPCCRR（无活性）（无活性）（有活性）（有活性）磷酸果糖激酶的变构调节模式图磷酸果糖激酶的变构调节模式图FDP：变构激活剂：变构激活剂ATP：变构抑制剂：变构抑制剂代谢调节医学知识讲座23l别构调节的生理意义：l防止代谢终产物堆积乙酰乙酰CoA 乙酰乙酰CoA羧化酶羧化酶丙二酰丙二酰CoA脂酰CoAl别构调节是细胞内代谢调节的最主要的快速调节方式。脂酰CoA代谢调节医学知识讲座24l代谢物得到合理调配和有效利用代谢调节医学知识讲座25l体内葡萄糖缺乏时l脂肪动员加强乙酰CoA丙酮酸羧化酶+丙酮酸脱氢酶糖异生葡萄糖氧化分解代谢调节医学知识讲座26l小结
8、：l能量代谢旺盛时所生成的代谢物（如ATP,NADH,乙酰CoA,柠檬酸等）常可作为别构抑制剂抑制糖氧化分解代谢中的不同的关键酶。l能量代谢低下时所生成的代谢物（如ADP,AMP,NAD+等)常作为别构激活剂以激活上述的别构酶,促进糖的氧化分解代谢。代谢调节医学知识讲座27lATP/ADP比值升高，糖氧化分解释放能量的速度降低，生成ATP就少，而糖原合成、糖异生等反应加强，以利于机体储存能量。lATP/ADP比值降低时，则糖氧化分解加强，而糖原合成，糖异生作用减弱。通过这种正负调控以协调体内ATP的生成量。代谢调节医学知识讲座28酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr
9、酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白l2 酶的化学修饰调节代谢调节医学知识讲座29l（1）定义：酶蛋白肽链上某些残基在另一种酶的催化下，共价地结合或脱去某些化学基团，从而引起酶活性改变的过程。代谢调节医学知识讲座30l归纳：l化学修饰包括：磷酸化与脱磷酸化，乙酰化与脱乙酰化，甲基化与脱甲基化，腺苷化与脱腺苷化，-SH与-S-S-互变等。其中以磷酸化与脱磷酸化在代谢调节中最为重要和常见。代谢调节医学知识讲座31l酶磷酸化修饰后活性的改变：有的酶在磷酸化修饰后活性增高，而另一些酶在磷酸化后活性受抑
10、制。l如l糖原磷酸化酶磷酸化激活，脱磷酸化抑制。l糖原合成酶磷酸化抑制，脱磷酸化激活。代谢调节医学知识讲座32l（3）酶的化学修饰的特点：l绝大多数可受化学修饰的酶都有无活性（或低活性）与有活性(或高活性）两种形式。2ATP 磷酸化酶b激酶磷酸化酶a磷酸酶 2H2O磷酸化酶磷酸化酶b 磷酸化酶磷酸化酶a（无活性）（无活性）（高活性）（高活性）糖原磷酸化酶调节模式图糖原磷酸化酶调节模式图PP代谢调节医学知识讲座33l酶的化学修饰过程是级联反应。第一个酶被修饰后，依次又促进在下一环节酶的化学修饰，如此一连串酶相继激活，l导致逐级放大的效应。代谢调节医学知识讲座34代谢调节医学知识讲座35l总结：酶
11、的结构调节包括：别构调节与酶的化学修饰。l对于一个具体的酶来说，它可以同时受上述两种调节方式的调节。l如：糖原磷酸化酶b可受AMP、磷酸的变构激活及ATP、6-磷酸葡萄糖的变构抑制，又可受化学修饰调节。其磷酸化时为活化状态，脱磷酸化后活性受抑制。代谢调节医学知识讲座36l细胞内同一个酶受这两种方式双重调节的意义可能在于：别构调节是细胞的基本调控机制，对于维持代谢物和能量的有效利用是很重要的；但当别构调节剂浓度很低不足以与全部酶分子的调节亚基（或部位）结合时，借少量激素的释放即可通过一系列的化学修饰反应，引起有关酶的活性的迅速变化和相应的生理效应代谢调节医学知识讲座37l（二）酶的数量调节：酶的
12、数量调节是通过改变酶的合成或降解速度以控制酶在细胞内的含量，从而影响代谢速度。l1、酶蛋白合成的诱导和抑制l诱导剂：凡能增加酶合成的化合物称诱导剂。l阻遏物：减少酶合成的化合物称阻遏物。代谢调节医学知识讲座38l（1）诱导剂诱导酶的合成机制l酶的底物，代谢产物，激素或药物等都能影响酶的合成。l如喝酒的人诱导分解乙醇的酶产生，经常使用青霉素的人诱导分解青霉素的酶产生。代谢调节医学知识讲座39l诱导酶产生的实质：即酶蛋白的合成，它受遗传信息DNA分子中基因的控制DNA操纵子信息区：结构基因S控制区 启动基因P：RNA聚合酶附着的部位操纵基因O：阻遏蛋白结合的部位调节基因R代谢调节医学知识讲座40代
13、谢调节医学知识讲座41l结构基因处于关闭状态：是因为调节基因产生的阻遏蛋白，紧密结合在操纵基因上，则附着在启动基因上的RNA聚合酶不能移动到结构基因处。以至结构基因Z,Y,A不能转录出相应的mRNA,就不能合成与乳糖代谢相关的酶。代谢调节医学知识讲座42l结构基因开放：在诱导剂（乳糖）存在下，诱导剂与阻遏蛋白结合（改变阻遏蛋白的构象），使其不能与操纵基因结合，则RNA聚合酶能顺利地从启动基因向结构基因移动而开始转录，转录和翻译出上述三种酶。代谢调节医学知识讲座43l（2）阻遏物阻遏酶合成的机制代谢调节医学知识讲座44l机制：阻遏蛋白无活性状态时，结构基因处于开放状态。l辅阻遏物-阻遏蛋白复合物
14、的形成，使无活性的阻遏蛋白活化，封闭结构基因。l2 酶分子降解的调节l改变酶分子的降解速度，也可调节细胞内酶的含量，从而影响代谢速度。代谢调节医学知识讲座45l 46l一 概述l（一）激素按化学本质大致可分为四类l（1）由氨基酸组成的小分子物质。如肾上腺素，甲状腺素等l（2）多肽或蛋白质：如加压素、胰岛素及许多生长因子等。l（3）类固醇：如肾上腺皮质素，性激素l（4）花生酸类：如前列腺素等代谢调节医学知识讲座47l（二）激素作用的特点：l具有较高的组织特异性和效应性。l由于靶细胞内具有能和激素特异结合的物质，称为激素受体。具有激素受体细胞是靶细胞。代谢调节医学知识讲座48l激素信息传递入细胞内
15、的过程l细胞分泌一定的激素l激素与细胞上的特异受体结合l靶细胞上有复杂的信号传递过程l激素与受体结合启动这个过程，最终表现出对细胞的调节作用代谢调节医学知识讲座49l（三）激素的分类l根据激素受体的定位，可将激素分为两大类l1.膜受体激素：受体在细胞膜上l化学本质多为蛋白质、多肽和儿茶酚胺。l水溶性，不易透过质膜的脂质双层，故系透过质膜受体起作用。l将激素信息（第一信使）转换为该细胞内的化学成分（第二信使），如cAMP,cGMP,肌醇三磷酸（IP3）等。通过第二信使的作用，调节代谢，产生多种生理效应。代谢调节医学知识讲座50l2、细胞内受体激素：受体在细胞内l化学本质主要是类固醇激素，还包括甲
16、状腺素。l脂溶性，故能透过质膜脂双层而进入细胞内l与特异性胞浆受体结合，结合后可使受体发生变构，形成活性复合物，后者进入细胞核，促进有关酶的基应表达。l注意：这两种类型并不能绝然分开代谢调节医学知识讲座51l二 激素的调节l（一）通过质膜受体的调节l膜受体绝大多数是糖蛋白。分为胞外区，跨膜区，胞浆区。l膜受体在与相应激素受体结合后，受体的构象变化，可使一类鸟苷酸结合蛋白（简称G蛋白)通过激活G蛋白再激活效应酶，如腺苷酸环化酶，磷脂酶C等。l包括cAMP-蛋白激酶途径，Ca+依赖性蛋白激酶途径,cGMP蛋白激酶途径，酪氨酸蛋白激酶途径。代谢调节医学知识讲座52l1 cAMP蛋白激酶体系通过这一信
17、息传递而发挥作用的激素有：多肽，蛋白质类及儿茶酚胺激素如肾上腺素，胰高血糖素，胰岛素，促肾上腺皮质素，促甲状腺素等。激素激素 膜受体膜受体 G蛋白蛋白 AC cAMP PKA 关键酶或功能蛋白质磷酸化关键酶或功能蛋白质磷酸化 生物效应生物效应代谢调节医学知识讲座53l（1）鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）l可与GTP或 GDP结合。有有活性与无活性两种状态。有活性的G蛋白可激活腺苷酸环化酶GDPGDP GTPGTPGDPGDPPiPiH H2 2O O+GTPGTPG-GDP-GDP无活性（抑制型）无活性（抑制型）G-GTP-GTP有活性（激动型）有活性（激动型）代谢调节医学知识讲座54代谢调节医学知
18、识讲座55l归纳：活性状态的G-GTP，激活腺苷酸环化酶，后者催化ATP变成cAMP。l G-GTP的寿命是短暂的，可以水解GTP为GDP与Pi，又成无活性的G-GDP，并返回与G 结合成完整的无活性的G蛋白 DPl 另一类G蛋白对腺苷酸环化酶起抑制作用，称为抑制型G蛋白(Gi)。胰岛素等通过Gi抑制AC，使细胞内cAMP浓度下降。代谢调节医学知识讲座56l(2)腺苷酸环化酶：催化ATP生成cAMP并释放焦磷酸cAMP+PPiATP腺苷酸环化酶Mg+代谢调节医学知识讲座57l(3)cAMP对代谢的调节ATPcAMP5，-AMP腺苷酸环化酶磷酸二酯酶Mg2+PPiMg2+H2O细胞内的cAMP浓
19、度主要由腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶的相对活性决定。代谢调节医学知识讲座58lA.激素对细胞内cAMP水平的影响l使cAMP浓度增加的激素:如加压素，绒毛膜促性腺素，降钙素，甲状旁腺素，胰高血糖素，儿茶酚胺素等。l使cAMP降解的激素:生长素抑制素和胰岛素等。代谢调节医学知识讲座59lB.cAMP的作用机制代谢调节医学知识讲座60激活蛋白激酶A(PKA)：当细胞内cAMP水平增高时，它与蛋白激酶A的调节亚基结合，使酶发生变构，调节亚基即与催化亚基脱离，从而激活蛋白激酶A。蛋白激酶A被激活后，使某些功能蛋白质磷酸化以改变其功能，从而调节物质代谢。代谢调节医学知识讲座61代谢调节医学知识讲座62229
20、-13-5代谢调节医学知识讲座64l总结：l肾上腺素能使一系列酶蛋白磷酸化，促进糖原的分解，抑制糖元的合成。l肾上腺素的调节经过四次放大，则调节效率可提高108倍代谢调节医学知识讲座65l2.cGMP-蛋白激酶体系激素激素受体受体鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 cGMP蛋白激酶蛋白激酶G 关键酶或功能蛋白质磷酸化关键酶或功能蛋白质磷酸化 生物效应生物效应代谢调节医学知识讲座66l（1）cGMP可由特异的鸟苷酸环化酶催化GTP而生成,经磷酸二酯酶分解成5-cGMP GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+或或 Mg2+5-GMP代谢调节医学知识讲座67l(2)cGMP的生成也
21、沿G蛋白途径,可激活蛋白激酶G，并通过后者去改变有关酶的活性以调节代谢。l(3)cGMP引起的生物学效应常与cAMP相反，二者组成一对相互拮抗，相互制约而又协调的调控系统。代谢调节医学知识讲座68l3 Ca 2+依赖性蛋白激酶途径l该途径的激素有：胃泌素，甲状腺素释放素，促性腺释放素，血管紧张素，加压素。l所产生的生物学效应：胃主细胞的分泌组胺，血小板的聚集，平滑肌的收缩，糖原分解，感光受体的视觉传导等。代谢调节医学知识讲座69l传导信息途径如下：磷脂酰肌醇（PI)磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2)2ATP2ADPH2O磷脂酶C（+）G蛋白（+）激素-受体IP3（肌醇三磷酸）打开Ca 2+的通道DA
22、G二酰甘油激活蛋白激酶C代谢调节医学知识讲座70l归纳：l激素与质膜上特异受体结合成激素-受体复合物，激活一类特异的G蛋白，激活质膜上的磷脂酶C。l PIP2 水解生成 IP3及DAG。IP3及DAG作为第二信使则可分别促发不同的生物学效应。代谢调节医学知识讲座71l（1）IP3的作用l可打开Ca2+的通道，导致内质网中的Ca2+释出，引起胞浆中的一些生物学效应，如平滑肌的收缩，糖原分解。l（2）DAG的作用：l激活蛋白激酶C，蛋白激酶C则可使相应的靶蛋白中的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化而激活或抑制之。代谢调节医学知识讲座72l（3）Ca2+对代谢的调节作用l Ca2+也是一种第二信使l Ca2+
23、对细胞的许多调节功能可通过与钙调蛋白（CaM)结合而实现lCaM对钙具有高度专一性和亲合力。l一分子钙调蛋白有四个可与钙结合的部位。钙调蛋白与钙结合后，构象变化，激活相应的酶或活性蛋白质，如Ca2+-CaM蛋白激酶、AC、磷酸二酯酶、磷酸化酶b激酶和丙酮酸激酶等。代谢调节医学知识讲座73l二 通过细胞内受体的调节l通过细胞内受体调节代谢的激素有：糖皮质激素，盐皮质激素，性激素，甲状腺激素,1,25-(OH)2-D3等代谢调节医学知识讲座74l作用机制：代谢调节医学知识讲座75l小结：l此类激素与胞液中或细胞核内的特异的受体结合，形成有活性的激素受体复合物。l与DNA上特殊的结合部位相结合，从而一定的基应获得表达，通过诱导酶蛋白的合成，产生该激素特有的生理效应。代谢调节医学知识讲座76谢谢！代谢调节医学知识讲座77
