1、肿瘤治疗合理用药进展（优选）肿瘤治疗合理用药进展循证医学与肿瘤合理用药 循证医学 所谓循证医学即遵循证据的医学，其定义为“负责、明确、明智地应用临床证据为每一个病人制定诊疗方案”。循证医学 谨慎、准确和明智地应用所获得的最好的研究证据，结合临床医师的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的的经济能力和意愿，三者完美结合做出治疗决策 核心内容就是任何医疗决策的确定都应基于客观的临床科学研究证据循证医学Meta-Analysis of Phase III TrialsRandomized Phase III TrialPhase II Clinical Trial(s)AnecdotesIn Vit
2、ro/Vivo DataPhase I Clinical Trial(s)循证医学分级 I级，按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或荟萃分析（Metaanalysis）II 级，单个样本量足够的随机对照试验结果 III 级，设有对照组但未用随机方法分组的研究 IV级，无对照的系列病例观察，其可靠性较上述两种降低 V 级，临床前研究、个案报道或个人经验。循证医学与肿瘤合理用药 循证医学在肿瘤合理用药中的地位 1、循证医学是肿瘤临床学科发展的必由之路 2、循证肿瘤学是肿瘤合理用药的基础 3、实践才是检验真理的金标准。一个治疗肿瘤的药物、方案是否有效，只有放到临床实践
3、中才能得到检验 4、循证肿瘤学也是解决肿瘤化疗中存在一些误区的金钥匙 误区包括认为进展转移期的恶性肿瘤化疗百害无益，只会加速死亡；仅以个别报道、个人经验决定化疗方案；借鉴、移植、套用其他肿瘤化疗经验，没有充分论证与实践；化疗药物组合、用量、用法没有根据，随意性大；对新药、新方法的利弊未作充分考证，贸然使用以至于发生意外。超说明书用药的具体现象对数杀伤(logkill)理论提示A和CMF方案的序贯应用疗效优于交替化疗。S，合成DNA（哺乳类动物细胞S期一般为68小时）Ibritumomab tiuxetan*否则，疗效达不到，副作用确是存在的。（一）根治性化疗系以化疗为主的恶性肿瘤的全身治疗，或
4、者说化疗是其决定性的治疗。(IV)Concurrent:+filgrastinBreast cancer（优选）肿瘤治疗合理用药进展2、循证肿瘤学是肿瘤合理用药的基础CCSA连续用（时间依赖性）CCNSA大剂量应用(剂量依赖性）(III)Concurrent:美国MD Anderson癌症中心的Buzdar博士在2004年ASCO会议上报道用PTX x 4周期FEC方案x 4周期、加或不加用赫赛汀作为新辅助治疗来治疗局部晚期乳腺癌(#520)。Gemtuzumab ozogamicin*循证医学在肿瘤合理用药中的地位肿瘤细胞不一定比正常细胞增殖快。基因多态性影响绝经后妇女用雌激素替代疗法(es
5、trogen re placement therapy,ERT)时的血脂和脂蛋白浓度。Phase I Clinical Trial(s)肿瘤合理用药的一般原则与策略一、治疗肿瘤前必须要有明确的病理学诊断和临床分期。抗肿瘤治疗特别是化疗药物常具有较明显的毒副作用，包括致畸、致突变及致癌的潜在可能性，因此，治疗前首先应明确患者的诊断，通常应取得组织学或病理学诊断。必须遵循“没有组织病理学诊断，就没有肿瘤的诊断和治疗”的原则。临床分期也是合理治疗肿瘤的重要根据之一。确定肿瘤侵犯的范围，即分期，对决定有无必要化疗、如何安排化疗及与其他综合治疗的关系具有决定性的意义。肿瘤合理用药的一般原则与策略二、要有
6、明确的治疗方针与目标 所谓标准治疗方案，是指已经过足够病例数的临床研究，疗效已得到充分证实并且可以重复出相似的效果，得到普遍承认，且由“循证医学”所证实的治疗方案。根据治疗效果所达到的不同水平来确定以下治疗方针与目标 （一）根治性治疗有些恶性肿瘤经积极的化疗就有可能治愈，应尽早开始规范、强烈、足量、足疗程的化疗，不得在临床取得完全缓解后就终止治疗，必须完成原计划的全程化疗。这是个靶向治疗成功的例子而以药物基因组学为基础的靶向治疗则不同,医师在治疗前就可以根据患者的遗传学资料来制定最佳药物剂量和给药方案。Doxorubicin阿霉素I级，按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作
7、的系统评价或荟萃分析（Metaanalysis）循证医学在肿瘤合理用药中的地位Cisplatin+Docetaxel二、要有明确的治疗方针与目标耐药性学说认为交替化疗可以降低肿瘤细胞对后用方案的耐药性，但交替化疗使同一化疗方案间歇期延长，使对该方案敏感的肿瘤细胞得以加速再增殖，反而影响了疗效。将对阿霉素耐药的511例晚期患者随机分成2组第一组TXT75mg/m2 d1+希罗达2500mg/m2 d114如果患者血小板较低，应避免卡铂+健择方案；（一）对于比较局限的肿瘤先手术，以后根据手术情况加用放化疗等。三、合理有计划地安排综合治疗法律给“超说明书用药”留下空间实验性临床医疗、药物临床试验(I
8、V)Concurrent:+filgrastin仅以个别报道、个人经验决定化疗方案；以上说明 大剂量化疗和交替化疗疗效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序贯化疗及剂量密集化疗可能更适合于实体瘤的治疗（二）术后或放疗后化疗一般称为辅助化疗，其目的是在术后或放疗后消灭可能存在的微小转移灶，提高手术或放疗的治愈率，为辅助治疗作用。Doxorubicin阿霉素Bonadonna G于1995年进行了一项将A和CMF方案联用治疗阳性淋巴结大于等于4枚的乳腺癌患者。*conjugated monoclonal antibodiesAC q 3 wk T q 3 wk然而化疗有对肿瘤细胞的选择性杀伤和抑制不强
9、，毒性较大等特点二、刺激性原则刺激性大者先用，如诺维本先用，后用顺铂药动学吸收、分布、代谢和排泄单个白血病干细胞可无限增殖，最终杀死实验小鼠。Phase I Clinical Trial(s)建议四氢叶酸在氟尿嘧啶前使用。适应症:label and offlabel这是个靶向治疗成功的例子这种安排对大多数肿瘤适合，其成功的经验相对较多。(IV)Concurrent:+filgrastinCCSA连续用（时间依赖性）CCNSA大剂量应用(剂量依赖性）多态性（polymorphism）是指处于随机婚配的群体中，同一基因位点可存在2种以上的基因型。在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中适应
10、症:label and offlabelGemtuzumab ozogamicin*必须遵循“没有组织病理学诊断，就没有肿瘤的诊断和治疗”的原则。必须遵循“没有组织病理学诊断，就没有肿瘤的诊断和治疗”的原则。（二）姑息性治疗与根治性治疗相反，化疗目前对某一种恶性肿瘤并不能达到治愈的目的，有些也不一定能达到延长存活期的目的。（三）辅助性治疗这一般是指手术或放射治疗消除原发肿瘤或主要肿瘤后再补充给予的药物治疗，主要为化疗。手术后加用辅助化疗，在许多恶性肿瘤均能改善生存率和预后。肿瘤合理用药的一般原则与策略 （四）研究性治疗 无论是新药还是新方案，都离不开临床试验。特别是对目前药物治疗效果仍不满意的
11、肿瘤，探索新药新方案，不断积累新的治疗经验，是一项十分重要的任务。无疑这对肿瘤治疗的进步和造福人类是十分必要的。肿瘤合理用药的一般原则与策略三、根据药物治疗在肿瘤综合治疗中的作用加以选择 药物治疗特别是化疗在肿瘤综合治疗中发挥的作用是多方面的，主要包括以下方面，应根据原则加以选择。（一）根治性化疗系以化疗为主的恶性肿瘤的全身治疗，或者说化疗是其决定性的治疗。主要包括淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶肿瘤、小细胞肺癌、某些儿童肿瘤或急性白血病等。（二）术后或放疗后化疗一般称为辅助化疗，其目的是在术后或放疗后消灭可能存在的微小转移灶，提高手术或放疗的治愈率，为辅助治疗作用。这种安排对大多数肿瘤适合，其成功的
12、经验相对较多。肿瘤合理用药的一般原则与策略肿瘤合理用药的一般原则与策略（一）对于比较局限的肿瘤先手术，以后根据手术情况加用放化疗等。恶性肿瘤综合治疗的原则和策略Bevacizumab各种治疗 NSCLC一线方案的比较（一）根治性化疗系以化疗为主的恶性肿瘤的全身治疗，或者说化疗是其决定性的治疗。“正常“剂量强度和剂量密度研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异之间的影响ER（+）或 PR（+）何种含新药的方案最好?Cell Number肿瘤合理用药的一般原则与策略Mitomycin+Ifosfamide+Cisplatin(1 trial)（二）姑息性治疗与根治性治疗相反，化疗目前对某一
13、种恶性肿瘤并不能达到治愈的目的，有些也不一定能达到延长存活期的目的。*conjugated monoclonal antibodies评价有效率,中位生存时间,一年生存时间各种治疗 NSCLC一线方案的比较ER（+）或 PR（+）Cisplatin+GemcitabineIn Vitro/Vivo Data(IV)Concurrent:+filgrastin药动学吸收、分布、代谢和排泄仅以个别报道、个人经验决定化疗方案；（三）术前或放疗前化疗 在术前或放疗前化疗的目的是有利于手术切除，或使原先不能手术的肿瘤变为可能；增加放疗的敏感性，更多的保护正常组织；控制或杀灭手术野或放疗野以外的微小病灶，
14、及早控制远处转移灶；减少肿瘤细胞的生物活性，减少因手术种植的可能性；为术后或放疗后的进一步化疗的有效性提供了最客观的证据；还可以起到药物增敏放疗的作用。（四）同期化放疗 系近年来随着支持治疗的改善、有效保护骨髓和制止化放疗不良反应药物在临床上的广泛应用而形成的一种治疗模式。肿瘤合理用药的一般原则与策略（五）姑息性化疗 指那些不能外科治疗或放疗如原来就是多发或已经广泛转移播散的情况。这类病人有时不能耐受常规化疗，或是不能按计划进行化疗，或是对化疗不敏感，药物治疗有时是试探性的。（六）生物化疗 系生物反应调节剂加化疗，可以提高某些恶性肿瘤的远期生存率。近年来国内外有研究发现，生物化疗中应用的白介素
15、2可以减少或逆转对化疗耐药基因的表达，从而提高疗效。（七）化疗与基因治疗 即基因治疗配合化疗，其典型的例子是针对肿瘤细胞核内her2基因过度表达而研制的单克隆抗体herceptin，在一定程度上可以提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，从而提高有效率。肿瘤合理用药的一般原则与策略（八）特殊途径化疗 其目的在于加大局部杀灭肿瘤的力度，减少对全身的不良反应。主要有腔内化疗，包括胸腔、心包腔内化疗；腹腔内化疗；腹腔灌注化疗，膀胱内灌注化疗等。通过腰椎穿刺鞘内给药，或在头皮下埋植注药囊，可将抗癌药注入脑脊液。动脉插管化疗局部注射化疗药物，是将抗癌药物直接注射到肿瘤内，使肿瘤组织坏死，常用于肝癌、肺癌等的姑
16、息治疗。肿瘤合理用药的一般原则与策略四、全面了解患者对化疗的耐受性五、充分利用联合化疗的优势 联合化疗一般都包括两类以上作用机制不同的药物，而且常常应用周期非特异性药物与周期特异性药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常组织的耐受性。在联合化疗药物的实施上，序贯应用比较合理。六、至少要达到有效的剂量强度 剂量强度每周药物按体表面积每平方米的剂量，而不计较给药的途径。相对剂量强度是使用的剂量与标准剂量之比。一般而言为了达到疗效至少应达到有效的剂量强度。否则，疗效达不到，副作用确是存在的。肿瘤合理用药的一般原则与策略七、选择合适的给药途径八、注意给药方法和用药间隔合理九、实施个体
17、化用药十、必须重视处理化疗药物的毒副反应。肿瘤合理用药的一般原则与策略恶性肿瘤综合治疗的原则和策略一、治疗恶性肿瘤的主要手段及其特点手术治疗对于一些早期（或局限性）肿瘤，单用手术方法有时即可治愈。但多数情况下单靠手术却不能防止肿瘤的复发和转移，不能达到根治。放疗该法治疗的范围可比手术大，虽已能治愈一些肿瘤，但仍然属局部治疗，需与其他治疗配合，疗效可进一步提高。化疗化疗的发展史短，目前单用化疗在多数肿瘤还处于姑息性治疗的水平，但对某些肿瘤已经取得了相当高的治愈率。然而化疗有对肿瘤细胞的选择性杀伤和抑制不强，毒性较大等特点中医中药可以扶正培本、增加机体抗病力、减轻其他治疗带来的副作用，但在直接杀灭
18、肿瘤方面一般较差。生物反应调节剂（BRM）他的治疗作用属于零级动力学，即一定的免疫活性细胞或抗体可以消灭一定数量的细胞，而化疗多属于一级动力学，即仅能杀灭一定比例的肿瘤细胞。通过BRM的治疗来消灭残存的、数量不多的，也正是手术、放疗、化疗难以解决的肿瘤细胞，从而进一步提高治愈率。采用综合治疗已在相当多的肿瘤取得了较好的疗效。恶性肿瘤综合治疗的原则和策略二、综合治疗肿瘤时应权衡的三个问题（一）患者的机体状况，尤其是其免疫及骨髓功能状况与肿瘤的对比（二）局部未控复发与全身散播转移哪个危险性更大（三）治疗给病人带来的益处和不利方面恶性肿瘤综合治疗的原则和策略三、合理有计划地安排综合治疗（一）对于比较
19、局限的肿瘤先手术，以后根据手术情况加用放化疗等。（二）对于局部较晚期或已有区域性转移的肿瘤可先做化疗或放疗，以后再酌情决定手术。（三）通过化放疗使不能手术的患者变为可以手术。（四）不能手术患者放疗和化疗的安排 多数学者主张最好先作化疗，或化疗与放疗同时进行。（五）生物治疗的应用 可作为上述治疗的补充，但对于黑色素瘤、肾癌等却是一种重要的治疗。另外近年来，生物化疗也是提高某些肿瘤疗效的一种有效方法。恶性肿瘤综合治疗的原则和策略药物治疗在肿瘤综合治疗中的地位与作用 当今，化学治疗已可与手术治疗及放射治疗相提并论，成为恶性肿瘤综合治疗的三大主要手段之一，尤其在中晚期恶性肿瘤治疗的地位更不可低估。化疗
20、已远非仅仅作为缓解症状的一种姑息性治疗手段，或为手术、放射治疗的一种辅助疗法，正在从姑息性治疗向根治性治疗水平过渡。如果做到合理用药，有近20种恶性肿瘤治愈率可得到提高。在另一些恶性肿瘤的综合治疗中也占有相当重要的地位。药物治疗在肿瘤综合治疗中的地位与作用1998年WHO将化疗的治疗效果分为四级可能根治的肿瘤生殖细胞肿瘤，滋养叶细胞肿瘤，急性淋巴细胞白血病，急性粒细胞白血病，毛细胞白血病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；辅助化疗可提高治愈率的肿瘤大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤，Ewing肉瘤，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，软组织肉瘤，肾母细胞瘤；对转移性肿瘤具有姑息性疗效的肿瘤小细胞肺癌和非小细
21、胞肺癌，卵巢癌，慢性淋巴细胞和粒细胞白血病，膀胱癌，肛门癌，子宫内膜癌，前列腺癌，Kaposi肉瘤，和HIV有关的发展缓慢的淋巴瘤，成人软组织肉瘤，结肠癌，子宫颈癌，食管癌，胃癌；其他无效的肿瘤和艾滋病相关的中枢神经系统淋巴瘤，肝癌，黑色素瘤，肾癌，胰腺癌，甲状腺癌。抗癌药物上市 设计合成筛选临床前药理、毒理 I、II、III期 上市 一个新药上市，历时1215年.药物药物 肿瘤肿瘤人体人体药效学基因组学基因组学不良反应药动学乳腺癌的内科治疗手段乳腺癌的内科治疗手段晚期晚期辅助治疗辅助治疗新辅助新辅助化疗化疗内分泌内分泌 靶向靶向阿姆斯特朗（Lance Armstrong）国籍美国 阿姆斯特朗
22、1992年开始职业自行车生涯 1996年10月诊断晚期睾丸癌，肺和脑转移。16个星期的化疗和一年多的停赛休养，阿姆斯特朗于1998年2月康复。1999年2002年环法大赛四连冠。2003年度劳伦斯体育最佳男运动员。内容1、指导化疗的理论2、临床用药方法研究 高剂量化疗 交替化疗 剂量密集化疗 序贯化疗 个体化治疗3、循证医学4、基础研究指导化疗指导化疗的理论 细胞增殖动力学 细胞杀伤假说 NortonSimon剂量密集学说 耐药性学说Ibritumomab tiuxetan*Gemtuzumab ozogamicin*2、循证肿瘤学是肿瘤合理用药的基础药物治疗特别是化疗在肿瘤综合治疗中发挥的作
23、用是多方面的，主要包括以下方面，应根据原则加以选择。载脂蛋白(apolipo protein,APOE)Insert hereI级，按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或荟萃分析（Metaanalysis）实验结果 序贯治疗的疗效明显好于交替化疗组（无复发生存率分别为48%和28%，总生存率分别为58%和44%，p=0.（一）对于比较局限的肿瘤先手术，以后根据手术情况加用放化疗等。肿瘤生长符合Gompertizian曲线，即肿瘤生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速度较快，在达到一定体积后肿瘤细胞增殖速度减慢不同于药物遗传学(Pharmacogenetics)测定肝药代谢
24、酶P450的四种多态形式CYP1A1,YP2C9,CYP2C19和CYP2D6，固定的基因变异率而以药物基因组学为基础的靶向治疗则不同,医师在治疗前就可以根据患者的遗传学资料来制定最佳药物剂量和给药方案。在人群中，个体间基因的核苷酸序列存在着差异性称为基因（DNA）的多态性(gene polymorphism)。以上说明 大剂量化疗和交替化疗疗效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序贯化疗及剂量密集化疗可能更适合于实体瘤的治疗（三）通过化放疗使不能手术的患者变为可以手术。Non-Hodgkin lymphoma细胞增殖动力学 由于肿瘤细胞增殖动力学的知识结合各种药物作用机理的认识，为制定安全有效的
25、化疗方案提供了理论依据细胞周期 一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间。G1，合成RNA和Pr S，合成DNA（哺乳类动物细胞S期一般为68小时）G2，合成RNA和Pr M G0期G1期延长抗癌药物 把对整个细胞增殖周期中的细胞均有杀灭作用的药物称为细胞周期非特异性药物（CCNSA）如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类 只对某一时期细胞有杀伤作用的药物称为细胞周期特异性药物（CCSA），如植物碱类（NVB和VP16）、抗代谢类（5FU和MTX）细胞周期和临床用药细胞周期:S期细胞对CCSA敏感M、G1、G2期细胞对CCNSA 和放疗敏感CCSA连续用（时间依赖性）CCNSA大剂量应用(剂量依赖性）先
26、用CCNSA，后用CCSA药物，如FOLFOX4，CHOP方案 另一部分细胞处于静止期（G0），对各类药物均不敏感，是目前化疗的难题之一。细胞杀伤假说 1964年 Skipper和Schabel的细胞杀伤假说对数杀伤(logkill)理论抗肿瘤药物剂量越大，杀死肿瘤细胞越多。单个白血病干细胞可无限增殖，最终杀死实验小鼠。临床应用治疗开始越早、肿瘤越小，治愈机会越多。化疗时应大剂量反复给药。NortonSimon剂量密集学说 Norton在NCI 工作时,发现可以将Gompertizian曲线用于肿瘤治疗。肿瘤生长符合Gompertizian曲线，即肿瘤生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速度较快，在达到
27、一定体积后肿瘤细胞增殖速度减慢在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。Gompertzian曲线比如它可用来判断乳癌为预后良好和不良组，良好组可以不用化疗。阿姆斯特朗（Lance Armstrong）多数学者主张最好先作化疗，或化疗与放疗同时进行。Chronic lymphocytic leukemia(CLL)借鉴、移植、套用其他肿瘤化疗经验，没有充分论证与实践；何种含新药的方案最好?3 限于当时的医疗水平难以诊疗 前款第一项情形中 医疗机构及其医务人员也有过错的，应当承担相应的赔偿责任。三、合理有计划地安排综合治疗如赫赛汀，美罗华，易瑞沙，
28、阿瓦斯汀II 级，单个样本量足够的随机对照试验结果所谓循证医学即遵循证据的医学，其定义为“负责、明确、明智地应用临床证据为每一个病人制定诊疗方案”。*conjugated monoclonal antibodiesInsert here（三）辅助性治疗这一般是指手术或放射治疗消除原发肿瘤或主要肿瘤后再补充给予的药物治疗，主要为化疗。Cisplatin+Docetaxel同时让患者及其亲属签署知情同意书，以保障患者享有的知情权得以实现。In Vitro/Vivo Data NortonSimon剂量密集假说该假说认为化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比。化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤
29、作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快即残余肿瘤细胞生长速度也越快。11021041061081010101210765432MonthsCell Number“正常“剂量强度和剂量密度 实体瘤很多细胞处于G0期，对大量化疗并敏感，故提高化疗剂量强度不能杀死这些细胞 在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中 只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞在人群中，个体间基因的核苷酸序列存在着差异性称为基因（DNA）的多态性(gene polymorphism)。Doxorubicin阿霉素这种安排对大多数肿瘤适合，其成功的经验相对较多。三、细胞动力学原则C
30、CNSA先用，CCSA，如FOLFOX4Bonadonna et al.（优选）肿瘤治疗合理用药进展1998年WHO将化疗的治疗效果分为四级Median Survival(wks)1 Yr.正常细胞和肿瘤细胞都有Her2、EGFR、VEGF、COX2等的表达，只是在肿瘤细胞过表达肿瘤细胞以其本身固定的频率发生基因变异。同时让患者及其亲属签署知情同意书，以保障患者享有的知情权得以实现。按照细胞杀伤假说，增加化疗药量可以杀死更多癌细胞，但是也发现化疗间歇期肿瘤细胞也增快，每次化疗结束到下次化疗开始，肿瘤细胞数量由会恢复到接近化疗前水平19世纪的数学家Benjamin Gompertz(III)Co
31、ncurrent:同时让患者及其亲属签署知情同意书，以保障患者享有的知情权得以实现。药物受体的多态性和药物靶标的多态性,即靶向治疗Cis+GemcitabineS，合成DNA（哺乳类动物细胞S期一般为68小时）多个方案，交替使用，否则后用方案因耐药性产生而影响疗效（但交替化疗仅在霍奇金淋巴瘤取得了成功）化疗化疗的发展史短，目前单用化疗在多数肿瘤还处于姑息性治疗的水平，但对某些肿瘤已经取得了相当高的治愈率。第二组单药TXT100mg/m2同时让患者及其亲属签署知情同意书，以保障患者享有的知情权得以实现。临床应用 主张后期强化治疗（反复化疗）主张剂量密集化疗（缩短化疗间歇时间）化疗成功的关键 有效
32、的治疗方案 理想的剂量水平 体积小而生长迅速的肿瘤 适中的剂量密度耐药性学说 P=Exp（N1）P，无耐药性机会 N，肿瘤细胞数；，固定的基因变异率 1979年Goldie 和 Coldman 肿瘤细胞基因发生了变异而对抗肿瘤药物产生耐药性。肿瘤细胞以其本身固定的频率发生基因变异。肿瘤越大、增殖次数越多，耐药性产生机会越多，与使用的药物无关。耐药性学说和临床应用 联合化疗，多个化疗方案 多个方案，交替使用，否则后用方案因耐药性产生而影响疗效（但交替化疗仅在霍奇金淋巴瘤取得了成功）用药方法的研究 高剂量化疗 交替化疗 剂量密集化疗 序贯化疗 个体化治疗大剂量化疗 按照细胞杀伤假说，增加化疗药量可
33、以杀死更多癌细胞，但是也发现化疗间歇期肿瘤细胞也增快，每次化疗结束到下次化疗开始，肿瘤细胞数量由会恢复到接近化疗前水平 因此但靠增加剂量来提高疗效并不理想当患者有糖尿病时，则应避免用含紫杉醇药物必须遵循“没有组织病理学诊断，就没有肿瘤的诊断和治疗”的原则。同时让患者及其亲属签署知情同意书，以保障患者享有的知情权得以实现。19世纪的数学家Benjamin Gompertz系生物反应调节剂加化疗，可以提高某些恶性肿瘤的远期生存率。比如它可用来判断乳癌为预后良好和不良组，良好组可以不用化疗。这种安排对大多数肿瘤适合，其成功的经验相对较多。三、合理有计划地安排综合治疗II 级，单个样本量足够的随机对照
34、试验结果Gemtuzumab ozogamicin*这种安排对大多数肿瘤适合，其成功的经验相对较多。（二）姑息性治疗与根治性治疗相反，化疗目前对某一种恶性肿瘤并不能达到治愈的目的，有些也不一定能达到延长存活期的目的。Bevacizumab将对阿霉素耐药的511例晚期患者随机分成2组第一组TXT75mg/m2 d1+希罗达2500mg/m2 d1144、循证肿瘤学也是解决肿瘤化疗中存在一些误区的金钥匙序贯化疗和联合化疗无明显区别（RR分别为0.单个白血病干细胞可无限增殖，最终杀死实验小鼠。（三）通过化放疗使不能手术的患者变为可以手术。五、充分利用联合化疗的优势抗肿瘤治疗特别是化疗药物常具有较明显
35、的毒副作用，包括致畸、致突变及致癌的潜在可能性，因此，治疗前首先应明确患者的诊断，通常应取得组织学或病理学诊断。然而化疗有对肿瘤细胞的选择性杀伤和抑制不强，毒性较大等特点11021041061081010101210765432MonthsCell Number“Normal”Dose Intensity&Dose Escalation11021041061081010101210765432MonthsCell Number“正常“剂量强度和剂量提升 说明大剂量化疗来增加疗效并不理想 现在晚期乳腺癌大剂量化疗已经不提倡剂量密集化疗 剂量密集化疗利用了肿瘤生长和化疗后肿瘤再生长的规律，是一个有
36、前途的可使实体瘤患者获得益处的用药方法二、要有明确的治疗方针与目标ER（+）或 PR（+）BevacizumabCarboplatin+Etoposide(1 trial)Tositumomab*AC q 3 wk T q 3 wk耐药性学说认为交替化疗可以降低肿瘤细胞对后用方案的耐药性，但交替化疗使同一化疗方案间歇期延长，使对该方案敏感的肿瘤细胞得以加速再增殖，反而影响了疗效。3、实践才是检验真理的金标准。*conjugated monoclonal antibodies2005名患者随机分4组1998年WHO将化疗的治疗效果分为四级以上说明 大剂量化疗和交替化疗疗效并不理想（霍奇金淋巴瘤除
37、外），而序贯化疗及剂量密集化疗可能更适合于实体瘤的治疗EORTC 08975Doxorubicin阿霉素（二）姑息性治疗与根治性治疗相反，化疗目前对某一种恶性肿瘤并不能达到治愈的目的，有些也不一定能达到延长存活期的目的。二、刺激性原则刺激性大者先用，如诺维本先用，后用顺铂Insert hereEORTC 08975药物治疗特别是化疗在肿瘤综合治疗中发挥的作用是多方面的，主要包括以下方面，应根据原则加以选择。Phase I Clinical Trial(s)阿姆斯特朗1992年开始职业自行车生涯耐药性学说认为交替化疗可以降低肿瘤细胞对后用方案的耐药性，但交替化疗使同一化疗方案间歇期延长，使对该方
38、案敏感的肿瘤细胞得以加速再增殖，反而影响了疗效。剂量密集化疗 Nonton等在2003年报道了一项期临床前瞻性随机试验（C 9741），比较剂量密集疗法和传统模式疗法，序贯疗法和联合化疗在淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者的疗效 2005名患者随机分4组C 9741:试验方案 (I)Sequential:A q 3 wk T q 3 wk C q 3 wk(II)Sequential:+filgrastin A q 2 wk T q 2 wk C q 2 wk (III)Concurrent:AC q 3 wk T q 3 wk(IV)Concurrent:+filgrastin AC q 2 wk
39、 T q 2 wkMultivariate Cox Proportional Hazards Model:DFS(N=1973)1999年2002年环法大赛四连冠。一、治疗肿瘤前必须要有明确的病理学诊断和临床分期。主要包括淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶肿瘤、小细胞肺癌、某些儿童肿瘤或急性白血病等。美国MD Anderson癌症中心的Buzdar博士在2004年ASCO会议上报道用PTX x 4周期FEC方案x 4周期、加或不加用赫赛汀作为新辅助治疗来治疗局部晚期乳腺癌(#520)。NortonSimon剂量密集学说建议先用多柔比星，2h后使用紫杉醇一个新药上市，历时1215年.2 医务人员在抢救生命
40、垂危的患者等紧急情况下已经尽到合理诊疗义务Chemo Arm SC Arm Chemo vs SCS，合成DNA（哺乳类动物细胞S期一般为68小时）当患者有糖尿病时，则应避免用含紫杉醇药物Cisplatin+Docetaxel循证医学在肿瘤合理用药中的地位二、刺激性原则刺激性大者先用，如诺维本先用，后用顺铂各种治疗 NSCLC一线方案的比较药物治疗特别是化疗在肿瘤综合治疗中发挥的作用是多方面的，主要包括以下方面，应根据原则加以选择。还可以起到药物增敏放疗的作用。I级，按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或荟萃分析（Metaanalysis）肿瘤合理用药的一般原则
41、与策略（一）根治性化疗系以化疗为主的恶性肿瘤的全身治疗，或者说化疗是其决定性的治疗。(I)Sequential:Multivariate Cox Proportional Hazards Model:OS(N=1973)结果显示剂量密集化疗和传统3周化疗相比提高了无病生存率（RR=0.74，P=0.010）和总生存率（RR=0.69，P=0.013）序贯化疗和联合化疗无明显区别（RR分别为0.93，0.89，P分别为0.58，0.48）主要包括淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶肿瘤、小细胞肺癌、某些儿童肿瘤或急性白血病等。肿瘤合理用药的一般原则与策略通过BRM的治疗来消灭残存的、数量不多的，也正是手术、
42、放疗、化疗难以解决的肿瘤细胞，从而进一步提高治愈率。药物治疗特别是化疗在肿瘤综合治疗中发挥的作用是多方面的，主要包括以下方面，应根据原则加以选择。三、细胞动力学原则CCNSA先用，CCSA，如FOLFOX4（二）术后或放疗后化疗一般称为辅助化疗，其目的是在术后或放疗后消灭可能存在的微小转移灶，提高手术或放疗的治愈率，为辅助治疗作用。一个新药上市，历时1215年.当患者有糖尿病时，则应避免用含紫杉醇药物对数杀伤(logkill)理论Cisplatin+GemcitabineMultivariate Cox Proportional Hazards Model:DFS(N=1973)即基因治疗配合
43、化疗，其典型的例子是针对肿瘤细胞核内her2基因过度表达而研制的单克隆抗体herceptin，在一定程度上可以提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，从而提高有效率。剂量强度每周药物按体表面积每平方米的剂量，而不计较给药的途径。Carboplatin+Paclitaxel交替化疗不是剂量密集化疗同时让患者及其亲属签署知情同意书，以保障患者享有的知情权得以实现。2003年度劳伦斯体育最佳男运动员。1997年，Genset和Abbott两公司发起了药物基因组计划 说明剂量密集化疗疗法优于传统化疗交替化疗 耐药性学说认为交替化疗可以降低肿瘤细胞对后用方案的耐药性，但交替化疗使同一化疗方案间歇期延长，使对该
44、方案敏感的肿瘤细胞得以加速再增殖，反而影响了疗效。MonthsCell Number11021041061081010101210765432交替化疗不是剂量密集化疗 目前交替化疗仅在霍奇金淋巴瘤获得成功，因为MOPP和ABVD均有效率高达80%序贯化疗 序贯化疗也是剂量密集化疗的一种 Bonadonna G于1995年进行了一项将A和CMF方案联用治疗阳性淋巴结大于等于4枚的乳腺癌患者。共入组450例腋结4的 期乳腺癌Bonadonna et al.,JAMA,1995Doxorubicin阿霉素 CMF腋淋巴结4阳性的乳腺癌Bonadonna et al.,JAMA,1995p=.002%
45、实验结果 序贯治疗的疗效明显好于交替化疗组（无复发生存率分别为48%和28%，总生存率分别为58%和44%，p=0.002)，而且病人对序贯治疗良好耐受 提示A和CMF方案的序贯应用疗效优于交替化疗。MonthsCell Number11021041061081010101210765432序贯化疗是剂量密集化疗 以上说明 大剂量化疗和交替化疗疗效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序贯化疗及剂量密集化疗可能更适合于实体瘤的治疗化疗用药顺序三个原则一、相互作用原则化疗药物的相互作用，是否会增加疗效或毒性，如泰素和DDP/阿霉素；Herceptin和阿霉素二、刺激性原则刺激性大者先用，如诺维本先用，
46、后用顺铂三、细胞动力学原则CCNSA先用，CCSA，如FOLFOX4 化疗用药顺序n 阿霉素和泰素先用阿霉素，后用泰素（因两者的代谢均在肝内羟基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率减少，增加心衰发生率）。建议先用多柔比星，2h后使用紫杉醇n 泰素和DDP泰素和DDP 合用时，顺铂会延缓泰素的排泄，因此须先用泰素n Herceptin和阿霉素 Herceptin停药半年后才完全排泄才可用阿霉素n 四氢叶酸和氟尿嘧啶分析四氢叶酸可直接提供叶酸在体内的活化形式，有利于非肿瘤组织胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白质合成。建议四氢叶酸在氟尿嘧啶前使用。个体化治疗个体化治疗药物药物 肿瘤肿瘤人体人体药效学
47、基因组学基因组学不良反应药动学药物基因组学 不同于药物遗传学(Pharmacogenetics)20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学(functional genomics)与分子药理学的一门科学 它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系 研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异之间的影响多态性 多态性（polymorphism）是指处于随机婚配的群体中，同一基因位点可存在2种以上的基因型。在人群中，个体间基因的核苷酸序列存在着差异性称为基因（DNA）的多态性(gene polymorphism)。这种多态性可以分为两类，即DNA位点多态性(site poly
48、morphism)和长度多态性(longth polymorphism)。药物基因组学 传统的化疗剂量主要靠医生经验，多数采用“hitormiss”(机会式)给药方式。采用这种给药方式,医师须经过多次调整才能找到适合每例患者的最佳药物剂量和给药方案。而以药物基因组学为基础的靶向治疗则不同,医师在治疗前就可以根据患者的遗传学资料来制定最佳药物剂量和给药方案。历史 1997年，Genset和Abbott两公司发起了药物基因组计划 1998年6月，美国国立医学科学研究所(NIGMS，National Institute General Medical Sciences)在NIH召开会议时，建议以NI
49、GMS为主的科研机构启动药物基因组计划。2005年3月22日，FDA颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递（Pharmacogenomic data submissions）”指南。技术含量高 基因测序 统计遗传学 基因表达分析 人类基因组计划(human genome project,HGP)DNA微阵列技术,高通量筛选系统 生物信息学 DNA微阵列将成千上万种基因的DNA片段有组织的点在固相片基上，将这种芯片作为探针，去检测不同组织和不同细胞的基因表达情况。（Science,15（10），1999）比如它可用来判断乳癌为预后良好和不良组，良好组可以不用化疗。主要研究 药物遗传多态性表现 药
50、物代谢酶的多态性 药物受体的多态性和药物靶标的多态性,即靶向治疗Amplichip 细胞色素P450 基因分型试验 FDA于2004年12月批准 测定肝药代谢酶P450的四种多态形式CYP1A1,YP2C9,CYP2C19和CYP2D6 并用于检测CYP2D6 基因的变异情况 P450多态性可以影响药物受体阻滞剂、抗抑郁药、抗精神病药和化疗药物等的代谢速率。代谢速度慢者的药物剂量宜小,代谢速度快者的药物剂量宜大。载脂蛋白(apolipo protein,APOE)基因多态性影响绝经后妇女用雌激素替代疗法(estrogen re placement therapy,ERT)时的血脂和脂蛋白浓度。
