1、胰岛素抵抗与型糖尿病胰岛素抵抗与型糖尿病2型糖尿病的发生型糖尿病的发生胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常但糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减平降低伴糖耐量低减2型糖尿病型糖尿病细胞功能障碍细胞功能障碍Adapted from Saltiel&Olefsky Diabetes 1996;45:1661Zimmet et al.Diabetologia 1999;42:6068.WHO.The World Health Report 1997;6.American Diabetes Association.Diabet
2、es Care 1998;21:296309.2型糖尿病型糖尿病病人现状病人现状6糖尿病患者中近糖尿病患者中近90%是是2型糖尿病型糖尿病6超过超过50%患者血糖控制不满意患者血糖控制不满意650-75%的患者死于冠心病的患者死于冠心病62025年全球年全球3亿患者，其中亿患者，其中 1.2亿在印度，中国亿在印度，中国日本等亚洲国家日本等亚洲国家6与生活方式和环境变化有关与生活方式和环境变化有关6医疗保健系统巨大的经济负担医疗保健系统巨大的经济负担6迫切需要新的策略针对疾病管理及预防迫切需要新的策略针对疾病管理及预防2型糖尿病的发展型糖尿病的发展 2型糖尿病型糖尿病IGT糖代谢受损糖代谢受损正
3、常血糖代谢正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素敏感性 胰岛素分泌胰岛素分泌 大血管疾病大血管疾病 30%50-100%50%50%70-150%40%70%150%10%100%100%Adapted from:Groop.Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus.Hormone Res.1997;22:131-156胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT 4 7 年“诊断糖尿病诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000显性糖尿显性糖尿病病微血管微血管大血管大血
4、管什么是胰岛素抵抗什么是胰岛素抵抗?6胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退16胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因26胰岛素抵抗 减慢了 脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但 增加了 肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放 1.American Diabetes Association.Diabetes Care 1998;21(2):3103142.Beck-Nielsen H,Groop LC.J Clin Invest 1994;94:171417213.Bloomgarden ZT.Clin Ther 1998;20(2):216231020406080100普通人群普通人
5、群IGT2型糖尿病型糖尿病高胆固醇血症高胆固醇血症高甘油三脂血症高甘油三脂血症低低HDL-C高尿酸血症高尿酸血症高血压高血压胰岛素抵抗发病率胰岛素抵抗发病率(%)胰岛素抵抗在普通人群及胰岛素抵抗在普通人群及各种不同代谢异常中的发病率各种不同代谢异常中的发病率Adapted from Bonora E,et al.Diabetes 1998;47:16431649.n=888;年龄 40-79 岁治疗治疗2型糖尿病的主要口服药物类别型糖尿病的主要口服药物类别 一线用药一线用药6促胰岛素分泌药物促胰岛素分泌药物=磺脲类磺脲类=氯茴苯酸类似物氯茴苯酸类似物6双胍类双胍类=二甲双胍二甲双胍6-葡萄糖苷
6、酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂=阿卡波糖阿卡波糖6噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物=罗格列酮（文迪雅）罗格列酮（文迪雅）=匹格列酮匹格列酮RAR RXR糖尿病病程胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病两种口服降糖药合用：磺脲类或格列奈类+格列酮类减少大血管和微血管并发症双胍类/-糖苷酶抑制剂空腹血糖(mmol/L)同基础值Circulation 2003;108:29412948.常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程型糖尿病治疗目标型糖尿病治疗目标6空腹、餐后血糖控制达标，空腹、餐后血糖控制达标，HbA1c控制达标控制达标6减少减少大大血管和微血管并发症血管和微血管并发症6控制控制其它其它代谢紊乱代谢紊
7、乱6增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性6保护保护/提高提高 细胞功能细胞功能UK Prospective Diabetes Study Group.Lancet 1998;352:837853.UK Prospective Diabetes Study Group.Diabetes 1995;44:12491258.Bretzel RG,Voigt K&Schatz H.Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106:369372.UKPDS结论提示结论提示6良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险6HbA1C每降低1，微血管并发症可降低356严格的血糖控制
8、可以减少发生大血管并发症的危险(P=0.52)62型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和细胞功能衰竭6常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程磺酰脲类与苯甲磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰岛素脂肪脂肪血糖血糖胃肠道胃肠道胰腺胰腺肌肉肌肉肝肝脏脏胰岛素胰岛素传统的治疗方法传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗不能直接针对胰岛素抵抗二甲双胍抑二甲双胍抑制肝糖分解制肝糖分解-糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂延缓胃肠道剂延缓胃肠道碳水化合物的碳水化合物的消化和吸收消化和吸收UKPDS提示：提示：长期长期血糖控制失控血糖控制失控 Lancet.1998;352:837-853传统传统格列格
9、列本脲本脲氯磺丙脲氯磺丙脲二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素同龄组同龄组中数值中数值 6789246810HbA1c(%)入选年数入选年数0胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌2型糖尿病的传统治疗模式型糖尿病的传统治疗模式一种药物小剂量治疗一种药物小剂量治疗磺脲类口服降糖药磺脲类口服降糖药饮食控制饮食控制+运动运动无效无效逐渐加量到最大剂量逐渐加量到最大剂量无效无效联合第二种药联合第二种药物小剂量物小剂量无效无效第二种药物逐第二种药物逐渐加量到最大渐加量到最大剂量剂量无效无效无效无效胰岛素胰岛素-细胞功能衰竭细胞功能衰竭传统治疗不能维持血糖的长期控制传统治疗不能维持血糖的长期控制UK Prosp
10、ective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:837853.传统治疗传统治疗强化治疗强化治疗高于正常基线高于正常基线6.2%6.2%观察年份观察年份0 3 6 9 12 1598760HbAHbA1c 1c(%)(%)文迪雅改善胰岛素抵抗和文迪雅改善胰岛素抵抗和 细胞功能细胞功能 传统治疗领域的突破传统治疗领域的突破文迪雅文迪雅 通过激活核受体通过激活核受体PPAR 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗类固醇类固醇TH 类固醇类固醇甲状腺甲状腺受体受体 配体配体 孤儿受体孤儿受体过氧化物酶体增殖过氧化物酶体增殖激活受体激活受体(PPAR)RAR R
11、XRPPAR 维甲酸受体维甲酸受体 PPAR PPAR 文迪雅文迪雅*Error bars=SDCarey DG,et al.IDF Congress,Mexico City,Mexico,5 November 2000;Poster 311.00.050.10.150.20.250.30.350.416周时胰岛素敏感性与基线相比的平均变化(mmol glucose/min/kg FFM/mU/L)安慰剂文迪雅(8 mg/day)P=0.002n=14*P=0.988n=17*与基线相比与基线相比增加增加91文迪雅文迪雅 提高胰岛素敏感性提高胰岛素敏感性-钳夹试验钳夹试验文迪雅文迪雅 单一治疗
12、显著提高单一治疗显著提高 细胞细胞功能功能Patel J,Weston W&Hemyari P.Endocrine Society 81st Annual Meeting 1999;470:Abstract P3153.60%-5%-10010203040507060细胞细胞功能的变化功能的变化%安慰剂安慰剂文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天文迪雅临床单药与联合用药文迪雅临床单药与联合用药 是否能克服达标最大的障碍 疾病进展?-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5*与安慰剂相比与安慰剂相比HbAHbA1c1c的的平均变化平均变化 -100-80-60-40-20020-75.9-57.
13、7-1.54-1.21Patel et al.Diabetes 1998;47(Supplement 1):A17(Abstract 0067).*P P=0.0001=0.0001与安慰剂相比与安慰剂相比*文迪雅文迪雅 4 4mg/mg/天天文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天文迪雅文迪雅 单独治疗可显著降低单独治疗可显著降低空腹血糖和空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c与安慰剂相比与安慰剂相比FPGFPG的的平均变化平均变化(mg/dl)mg/dl)Charbonnel et al.Diabetes 1999;48(Supplement 1):A114A115.文迪雅文迪雅 长期持续控制血
14、糖水平长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲的效果优于格列本脲治疗周数治疗周数格列本脲格列本脲平均平均FPG(mg/dl)FPG(mg/dl)02 46 812 162638520120140160180200220文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天*P=0.033文迪雅文迪雅 :单药治疗用药的长期疗效单药治疗用药的长期疗效(HbA1c)月数月数0612182430平均平均HbA1c(%)7.07.58.08.5完成完成30个月治疗的病人个月治疗的病人,n=171Data on file.SmithKline Beecham使用使用磺酰脲类，二甲双胍或胰岛素血糖磺酰脲类，二甲双胍或胰岛素血糖
15、仍控制不佳患者，仍控制不佳患者，加用加用文迪雅文迪雅 后患者的血糖可继续得到改善后患者的血糖可继续得到改善文迪雅文迪雅 与二甲双胍合用与二甲双胍合用可改善血糖控制可改善血糖控制-FPG-40-30-20-1001020N=33926周周*-50FPGFPG平均变化平均变化(mg/dl)(mg/dl)-60-33.05.9-48.4*二甲双胍二甲双胍+安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍+文迪雅文迪雅 4 4mg/mg/天天二甲双胍二甲双胍+文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天Fonseca V,Biswas N&Salzman A.Once-daily rosiglitazone(RSG)in com
16、bination with metformin(MET)effectively reduces hyperlycemia in patients with type 2 diabetes.Diabetes 1999;48(Supplement 1):A100(Abstract 0431)*同二甲双胍同二甲双胍+安慰剂组比安慰剂组比P0.0001P0.0001文迪雅文迪雅 与磺酰脲类合用可改善与磺酰脲类合用可改善血糖控制血糖控制-FPG-1.0-0.50.00.5N=530-1.5空腹血糖空腹血糖(mmol/L)mmol/L)同基础值同基础值相比的变化相比的变化(%)(%)-2.0-1.20.5
17、-2.0磺脲类磺脲类+安慰剂安慰剂磺脲类磺脲类+文迪雅文迪雅 4 4mg/mg/天天磺脲类磺脲类+文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天Zhu x,et al.Avandia 132 Study.abstract poster(0624)ICE2000P=0.0430P0.0001P0.00010810121403691215182124时间（月）时间（月）空腹血糖水平空腹血糖水平(mmol/L)文迪雅文迪雅(8 mg/day)+二甲双胍二甲双胍(2.5 g/day)n=185Data on file 2001.二甲双胍加用文迪雅二甲双胍加用文迪雅 稳定改善血糖稳定改善血糖08101214036
18、91215182124时间（月）时间（月）空腹血糖空腹血糖(mmol/L)文迪雅文迪雅(4 mg/day)+磺脲磺脲 n=76Data on file 2001.磺脲类加用文迪雅磺脲类加用文迪雅 稳定控制血糖稳定控制血糖-1.5-1.0-0.50.00.5-50-40-30-20-1001020文迪雅文迪雅 和胰岛素合用对空腹血糖和胰岛素合用对空腹血糖和和HbA1c的影响的影响2 mg bid4 mg bid-42*-44*-0.6*-1.2*胰岛素胰岛素+安慰剂安慰剂 胰岛素胰岛素+文迪雅文迪雅 空腹血糖空腹血糖变化变化(mg/dL)*P0.006为与为与 胰岛素胰岛素+安慰剂安慰剂 组比较
19、组比较HbA1c(%)变化变化Raskin P et al.Diabetes.1999;48:A94.Abstract.0.110.32 mg bid4 mg bid胰岛素胰岛素+安慰剂安慰剂 胰岛素胰岛素+文迪雅文迪雅 文迪雅临床应用注意事项Data on file 2001.J Clin Invest 1994;94:17141721Kelley DE,et al.Diabetes Care 2004;27:256263.HbA1C每降低1，微血管并发症可降低35医疗保健系统巨大的经济负担医疗保健系统巨大的经济负担2型糖尿病的传统治疗模式2025年全球3亿患者，其中 1.临床试验证实单用噻
20、唑烷二酮或与磺酰脲类/二甲双胍联合应用的患者充血性心力衰竭的发生率低于 1%磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素Obes Res 2002;10:10081015;3Banerji M,et al.Avandia 132 Study.文迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1CRaskin P et al.UK Prospective Diabetes Study Group.IGT积极控制高血糖：早期联合治疗与基线相比，治疗与基线相比，治疗24个月个月后平均体重变化后平均体重变化(kg)02610马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮 单用单用85.5173磺酰脲磺酰脲+马来酸罗格列酮马来酸罗格
21、列酮88.593二甲双胍二甲双胍+马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮81.08848Scheen A.Ann Endocrinol(Paris)2002;63:IS41IS44.非末次观察前推法的意向性治疗患者非末次观察前推法的意向性治疗患者与基线相比与基线相比6个月后个月后体重改变量体重改变量与基线相比与基线相比24个月体重改个月体重改变量变量基线体重基线体重(kg)n=马来酸罗格列酮:临床试验24个月体重增加情况肥胖症肥胖症(from b/l)Kelley DE,et al.11Kelley DE,et al.Diabetes 2002;51(Suppl.2):A35.2Carey DG,et
22、al.Obes Res 2002;10:10081015;3Banerji M,et al.Diabetes 2001;50:A356.4Virtanen KA,et al.Diabetes 2003;52:283290.Carey DG,et al.2Banerji M,et al.3内脏脂肪内脏脂肪皮下脂肪皮下脂肪内脏脂肪：皮下脂肪内脏脂肪：皮下脂肪 27 cm2(b/l 207 cm2)马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮(8 mg/天天)持续时间持续时间(n)4 月月(n=11)16 周周(n=10)25 cm2*(b/l 304.8 cm2)0.039*(b/l 0.72)6 月月(n=16
23、)*P 0.05 vs.基线值基线值P 0.04 vs.基线值基线值NA=未检测未检测0.68 litersNANANAVirtanen KA,et al.426 周周(n=14)0.3 kg(b/l 2.3 kg)*NA马来酸罗格列酮对肥胖症的影响Nesto RW,et al.Circulation 2003;108:29412948.Nesto RW,et al.Diabetes Care 2004;27:256263.6临床试验证实单用噻唑烷二酮或与磺酰脲临床试验证实单用噻唑烷二酮或与磺酰脲类类/二甲双胍联合应用的患者充血性心力衰竭二甲双胍联合应用的患者充血性心力衰竭的发生率低于的发生率
24、低于 1%6噻唑烷二酮与胰岛素合用使充血性心衰的噻唑烷二酮与胰岛素合用使充血性心衰的发生率增至发生率增至13%6为液体潴留和充血性心力衰竭的患者的治为液体潴留和充血性心力衰竭的患者的治疗、评估提供推荐疗、评估提供推荐6指出噻唑烷二酮可改善高血糖及对某些心指出噻唑烷二酮可改善高血糖及对某些心血管疾病的危险因素可能具有益处血管疾病的危险因素可能具有益处AHA/ADA 对噻唑烷二酮应用达成的共识6大量临床经验表明：单用和联合应用马来酸罗大量临床经验表明：单用和联合应用马来酸罗格列酮格列酮6没有发生类似曲格列酮的肝中毒反应没有发生类似曲格列酮的肝中毒反应6没有临床相关的药物间相互作用没有临床相关的药物
25、间相互作用6不会加重其他口服抗糖尿病药物的不良反应不会加重其他口服抗糖尿病药物的不良反应6临床研究中退出率低临床研究中退出率低6在不同种族人群、高龄，非肥胖、肥胖以及肾在不同种族人群、高龄，非肥胖、肥胖以及肾功能损害的患者中具有有效性及良好的耐受性功能损害的患者中具有有效性及良好的耐受性GlaxoSmithKline.AVANDIA prescribing information,2004.马来酸罗格列酮具有良好的安全性和耐受性2型糖尿病最新治疗模式型糖尿病最新治疗模式口服降糖药口服降糖药+基础胰岛素基础胰岛素口服降糖药口服降糖药+每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射饮食饮食口服降糖药单药治疗
26、口服降糖药单药治疗口服降糖药联合治疗口服降糖药联合治疗积极控制高血糖：早期联合治疗口服降糖药单药剂量递增治疗口服降糖药单药剂量递增治疗糖尿病病程糖尿病病程 7698HbA1c(%)10临床治疗原则新诊断新诊断2型糖尿病患者型糖尿病患者 超重超重/肥胖肥胖 体重正常体重正常 饮食控制、运动治疗饮食控制、运动治疗23个月个月 血糖控制不满意血糖控制不满意 二甲双胍或格列酮类二甲双胍或格列酮类或或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或磺脲类或格列奈类或双胍类双胍类/-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 血糖控制不满意血糖控制不满意 两种口服降糖药合用二甲双胍两种口服降糖药合用二甲双胍+格列酮类或格列酮类
27、或-糖苷酶抑制剂或磺脲类或格列奈类糖苷酶抑制剂或磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或双胍类或格列酮类或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 两种口服降糖药合用：磺脲类或格列奈类两种口服降糖药合用：磺脲类或格列奈类+格列酮类格列酮类 或或 磺脲类或格列奈类磺脲类或格列奈类+双胍类或双胍类或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 血糖控制不满意血糖控制不满意 胰岛素补充治疗：一种胰岛素补充治疗：一种/两种口服降糖药两种口服降糖药+胰岛素（中效或长效制剂每日胰岛素（中效或长效制剂每日1-21-2次）次）血糖控制不满意血糖控制不满意 胰岛素治疗：短效、中效或长效制剂间合用，多次注射胰岛素治疗：短效、中效或长效制剂间合用，多次注射
