1、自身免疫病专题知识自身免疫病专题知识讲座讲座第一节、概述第一节、概述l 基本概念基本概念l 自身免疫病分类与特征自身免疫病分类与特征第二节、自身免疫病的发病机制第二节、自身免疫病的发病机制第三节、自身免疫病组织损伤机制第三节、自身免疫病组织损伤机制第四节、自身免疫病举例第四节、自身免疫病举例自身免疫病专题知识讲座22生理性自身免疫现象；生理性自身免疫现象；2 自身免疫病的发生是由于异常的自自身免疫病的发生是由于异常的自身免疫反应，是病理性的自身免疫；身免疫反应，是病理性的自身免疫；2 自身抗体自身抗体2自身反应性自身反应性T细胞细胞自身免疫病专题知识讲座3 自身免疫（自身免疫（autoimmu
2、nity）是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。自身免疫病（自身免疫病（autoimmune disease，AID）由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。状的疾病。一、基 本 概 念自身免疫病专题知识讲座4二、自身免疫病的分类与特征二、自身免疫病的分类与特征（一）自身免疫病的分类（一）自身免疫病的分类1 1 按自身抗原分布范围分类：按自身抗原分布范围分类：器官特异性与非器官特异性器官特异性与非器官特异性2 2 原发或继发性自身免疫病原发或继发性自身免疫病3 3 按病程分类按病程分类自身免疫病专题知识讲座
3、53 3 按病程分类按病程分类n急性局限性-特发性血小板减少性紫癜、急性全身性-EBn慢性局限性-重症肌无力、慢性全身性-SLE自身免疫病专题知识讲座6(二）自身免疫病的共同特征1、多数自身免疫性疾病病因不明；多数自身免疫性疾病病因不明；2、患者女性多见，发病率随年龄增高而增高，并、患者女性多见，发病率随年龄增高而增高，并有遗传倾向；有遗传倾向；3、存在自身抗体和（或）自身反应性、存在自身抗体和（或）自身反应性T细胞；细胞；4、疾病有重叠现象；、疾病有重叠现象；5、病程迁延，发作与缓解交替；、病程迁延，发作与缓解交替；6、免疫抑制剂治疗有一定疗效、免疫抑制剂治疗有一定疗效自身免疫病专题知识讲座
4、7 器官特异性和非器官特异性自身免疫病的不同特点器官特异性和非器官特异性自身免疫病的不同特点器官特异性非器官特异性1）自身抗体和病变具器官特异性自身抗体和病变无器官特异性2）极小量自身抗原与淋巴样系统接触 大量自身抗原进入免疫系统3）实质病变可能由细胞介导的变态反应或自身抗体所致病变由抗原抗体复合物所致4）治疗原则为控制代谢缺陷治疗原则为抑制炎症和抗体形成5）有发生器官内癌症的倾向有发生淋巴网状内皮细胞肿瘤的倾向6）抗原与完全弗氏佐剂共同免疫，可诱导正常动物产生器官特异性抗体动物被刺激后不产生抗体7）抗原与弗氏佐剂可诱发实验性病变 动物自发产生自身抗体（NZB小鼠）自身免疫病专题知识讲座8疾
5、病自 身 抗 原桥本甲状腺炎甲状腺球蛋白原发性粘液水肿第二胶体抗原（CA2）、胞质微粒体、细胞膜甲状腺功能亢进症细胞表面TSH受体恶性贫血内因子、壁细胞微粒体艾迪森病肾上腺细胞胞质过早停经类固醇产生细胞胞质男性不育精子胰岛素依赖性糖尿病胰岛细胞胞质、细胞表面物质多发性硬化症脑肺肾综合征肾小球和肺血管基膜寻常天疱疮上皮棘细胞间的桥粒类天疱疮基膜晶状体源性色素膜炎晶状体交感性眼炎眼色素膜重症肌无力骨骼肌和心肌中乙酰胆碱受体自身免疫性溶血性贫血红细胞原发性血小板减少性紫癜血小板原发性胆汁性肝硬化线粒体（主要）慢性活动性肝炎平滑肌、细胞核、细胞表面蛋白溃汤性结肠炎结肠脂多糖干燥综合征腺管、线粒体、细胞
6、核、甲状腺、IgG类风湿关节炎IgG、类风湿关节炎相关核抗原（RANA）、胶原蛋白盘状型红斑狼疮细胞核肌皮病IgG硬皮病可提取的细胞核混合结缔组织病DNA系统性红斑狼疮核蛋白、细胞质中可溶性抗原、其他抗原：血液中有形成分、凝血因子、华氏抗原人类自身免疫病的致病性自身抗原自身免疫病专题知识讲座9第二节第二节 自身免疫病的发病机制自身免疫病的发病机制自身免疫病专题知识讲座10免疫细胞前体中枢耐受胸腺骨髓自身反应性淋巴细胞凋亡自身反应性淋巴细胞凋亡 （阴性选择）（阴性选择）外周耐受耐受破坏耐受破坏/异常异常自身免疫性疾病自身免疫性疾病环境因素环境因素遗传因素遗传因素自身耐受的形成和自身免疫病自身耐受
7、的形成和自身免疫病自身免疫病专题知识讲座11诱发自身免疫异常的环境因素诱发自身免疫异常的环境因素自身免疫病专题知识讲座121 1、隐蔽的自身抗原、隐蔽的自身抗原 体内某些自身抗原成分（如甲状腺球蛋白、眼的体内某些自身抗原成分（如甲状腺球蛋白、眼的晶体和葡萄膜、脑脊髓、肾上腺和精子等）晶体和葡萄膜、脑脊髓、肾上腺和精子等）被称为被称为隐蔽抗原（隐蔽抗原（sequestered antigen）。）。它们在胚胎期被它们在胚胎期被某些解剖屏障隔绝（或尚未分化和发育），未与免某些解剖屏障隔绝（或尚未分化和发育），未与免疫系统接触，故针对这些抗原的特异性自身反应性疫系统接触，故针对这些抗原的特异性自身反
8、应性克隆处于无应答状态。在外伤或感染等情况下，隐克隆处于无应答状态。在外伤或感染等情况下，隐蔽抗原可被释放入血，从而激活相应淋巴细胞克隆蔽抗原可被释放入血，从而激活相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。，产生自身免疫和自身免疫病。（一）、自身抗原出现（一）、自身抗原出现自身免疫病专题知识讲座13免疫隔离部位自身抗原的释放免疫隔离部位自身抗原的释放T T自身免疫病专题知识讲座142 2、修饰的、修饰的自身抗原：自身抗原：感染、辐射感染、辐射、药物、药物自身免疫病专题知识讲座15自身抗原发生改变自身抗原发生改变物理、化学物理、化学生物、药物生物、药物新抗原新抗原抗体、抗体、T细胞细胞攻击攻击
9、自身免疫病专题知识讲座163 3、共同抗原（分子模拟）、共同抗原（分子模拟）*A组溶血性链球菌胞壁抗原或胞浆膜抗原组溶血性链球菌胞壁抗原或胞浆膜抗原 菌 体 抗 原型 别人 体 组 织 抗 原细 胞 壁 M蛋 白1，5，19，29心 肌胞 壁 蛋 白-脂 肪-糖 复 合 物心 肌胞 壁 多 糖 体心 瓣 膜 粘 蛋 白胞 膜 糖 蛋 白12肾 小 球 基 底 膜细 胞 膜组 织 相 容 性 抗 原与人体组织起交叉反应的A组链球菌抗原自身免疫病专题知识讲座17分子模拟（分子模拟（molecular mimicrymolecular mimicry）正常细胞正常细胞效应效应T T细胞细胞或抗体或抗
10、体病原体病原体 共 同 抗 原共 同 抗 原引 起 的 交引 起 的 交叉反应叉反应自身免疫病专题知识讲座184、表位扩展 在在AID发生过程中，发生过程中，APC摄取组织损伤的摄取组织损伤的碎片，并可能将自身抗原的隐蔽表位递呈给机碎片，并可能将自身抗原的隐蔽表位递呈给机体自身反应性淋巴细胞克隆，此现象称为体自身反应性淋巴细胞克隆，此现象称为“表表位扩展位扩展”。决定基扩展与系统性红斑狼疮、类。决定基扩展与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症和胰岛素依赖性风湿性关节炎、多发性硬化症和胰岛素依赖性糖尿病的发病相关。糖尿病的发病相关。自身免疫病专题知识讲座19（二）免疫应答和免疫调节异常（
11、免疫系统异常）自身免疫病专题知识讲座20 1、中枢耐受机制障碍、中枢耐受机制障碍 *中枢耐受：克隆选择学说中枢耐受：克隆选择学说 *胸腺功能障碍胸腺功能障碍 阴性选择障碍阴性选择障碍 自身反应性自身反应性T细胞存活细胞存活 自身免疫病自身免疫病 *举例：重症肌无力、举例：重症肌无力、SLE、RA、桥本、桥本氏甲状腺炎等。氏甲状腺炎等。免疫系统的异常改变免疫系统的异常改变自身免疫病专题知识讲座21 2、外周耐受机制障碍、外周耐受机制障碍 多克隆刺激剂的旁路激活多克隆刺激剂的旁路激活 某些微生物的产物，可直接刺激某些微生物的产物，可直接刺激B、T细细胞产生免疫应答。胞产生免疫应答。*超抗原超抗原自
12、身反应性自身反应性T细胞活化细胞活化 *TI抗原抗原自身反应性自身反应性B细胞活化细胞活化自身免疫病专题知识讲座22超抗原激活T细胞示意图自身免疫病专题知识讲座23（A）正常）正常（B）交叉反应）交叉反应 旁路激活旁路激活（C）加入药物）加入药物 抗原性质改变抗原性质改变 旁路激活旁路激活自身免疫病专题知识讲座24自身免疫病专题知识讲座25 协同刺激分子表达异常协同刺激分子表达异常 B7分子异常表达分子异常表达 提供活化信号提供活化信号2 自身反应性淋巴细胞激活自身反应性淋巴细胞激活 自身免疫病自身免疫病 自身免疫病专题知识讲座26 Th1和和Th2细胞功能失衡细胞功能失衡 *Th1功能亢进功
13、能亢进某些器官特异型自某些器官特异型自身免疫病（身免疫病（IDDM、MS）*Th2功能亢进功能亢进某些器官非特异型某些器官非特异型自身免疫病（自身免疫病（SLE）MHC-II类分子异常表达类分子异常表达 提呈自身抗原提呈自身抗原 自身反应性淋巴细胞激活自身反应性淋巴细胞激活 自身免疫病自身免疫病自身免疫病专题知识讲座27 Fas/FasL表达异常表达异常 (遗传缺陷）遗传缺陷）*表达过少表达过少 AICD(激活诱导的细胞凋亡）机制障碍激活诱导的细胞凋亡）机制障碍 自身反应性自身反应性T细胞清除障碍细胞清除障碍 自身免疫病自身免疫病 *表达过多（胰岛细胞）表达过多（胰岛细胞）CTL通过通过Fas
14、/FasL途径杀伤靶细胞（如胰途径杀伤靶细胞（如胰岛岛细胞）细胞）自身免疫病自身免疫病 *举例：举例：IDDM、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。等。自身免疫病专题知识讲座28AICD机制抑制机制抑制T细胞过度活化细胞过度活化自身免疫病专题知识讲座29CTLCTL表达表达FasLFasL诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡活化的活化的CTL表达表达FasL AAAAAAFas-FasL相互作用相互作用诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡FasL病毒感染的靶细胞病毒感染的靶细胞自身免疫病专题知识讲座30第三节 自身免疫病组织损伤机制n自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型超敏反应所
15、致：n1 自身抗体的作用；IIn2 免疫复合物的作用；n3 T细胞的作用；n4 巨噬细胞、NK细胞的作用自身免疫病专题知识讲座32自 身 免 疫 病自 身 免 疫 应 答 产 物超 敏 反应 类 型病 损 特 征肺 肾 综 合 征抗 肾 小 球、肺 泡 基 底膜 IV 型 胶 原 抗 体II肾 炎 伴 蛋 白 尿、肾 衰，肺 出 血自 身 免 疫 性 溶 血性 贫 血抗 红 细 胞 膜 蛋 白 抗 体II溶 血自 身 免 疫 性 血 小板 减 少 性 紫 癜抗 血 小 板 膜 蛋 白，如gpllb/llla 抗 体II血 小 板 破 坏，减 少重 症 肌 无 力抗 神 经 肌 肉 接 头 处
16、乙酰 胆 碱 受 体 抗 体 和 自身 致 敏 淋 巴 细 胞II、IV、乙 酰 胆 碱 受 体 破 坏，神经 冲 动 传 递 低 下、肌 无力类 风 湿 关 节 炎抗 变 性 lgG 抗 体（类风 湿 因 子），抗 HSP 的致 敏 淋 巴 细 胞（？）III、IV(?)关 节 腔 炎 症系 统 性 红 斑 狼 疮抗 DNA、核 蛋 白、各种 血 细 胞 膜 抗 原 等 的抗 体II、III血 细 胞 减 少，多 部 位（肾、关 节、血 管）炎 症实 验 性 变 态 反 应性 脑 脊 髓 炎抗 髓 鞘 碱 性 蛋 白 的 致敏 T 细 胞IV脑 脊 髓 炎 症实 验 性 变 态 反 应性 神
17、 经 炎抗 外 周 神 经 髓 鞘 P2蛋白 的 致 敏 T 细 胞IV神 经 炎某 些 自 身 免 疫 性甲 状 腺 炎抗 甲 状 腺 滤 泡 上 皮 细胞 的 致 敏 T 细 胞IV甲 状 腺 炎甲 状 腺 机 能 亢 进抗 TSH 受 体 抗 体II甲 状 腺 细 胞 分 泌 甲 状 腺素 增 加自身免疫应答产物及损伤机制自身免疫应答产物及损伤机制自身免疫病专题知识讲座33自身免疫病专题知识讲座34自身免疫病专题知识讲座35（一）系统性红斑狼疮（一）系统性红斑狼疮（二）重症肌无力（二）重症肌无力（三）（三）Graves 病病（四）类风湿性关节炎（四）类风湿性关节炎（RA）第四节、临床常见
18、的自身第四节、临床常见的自身 免疫病举例免疫病举例自身免疫病专题知识讲座36n系统性红斑狼疮（SLE）n是一种累及多器官、多系统的小血管及结缔组织疾病，好发女性，疾病呈渐进性，缓解与复发交替，体内存在多种自身抗体。n类风湿关节炎（RA）n本病特征以手脚小关节发病，向心对称性发展，血清和关节滑膜液中出现抗变性IgG抗体，即类风湿因子（rheumatoid factor，RF）n以上两种疾病发病机制属III型超敏反应。自身免疫病专题知识讲座37SLE 患者患者SLE 患者患者自身免疫病专题知识讲座38n重症肌无力（myasthenia gravis,MG）n患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，引
19、起以骨骼肌运动无力为特征的自身免疫病。n毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease）n患者血清中存在抗促甲状腺激素受体（TSHR）的IgG型自身抗体。n以上两种疾病的免疫损伤机制均属II型超敏反应自身免疫病专题知识讲座39自身免疫病专题知识讲座40自身免疫病专题知识讲座41Graves病的发病机制病的发病机制自身免疫病专题知识讲座42nRA（类风湿性关节炎）免疫学异常免疫学异常n类风湿因子类风湿因子(RF)针对变形针对变形IgGFC段的抗段的抗体体;IgM;几乎没有起致病作用几乎没有起致病作用,是诊断的重要参考指标是诊断的重要参考指标.n免疫病理因素免疫病理因素nTH1和和M及所分泌的细
20、胞因子是最关键的因素及所分泌的细胞因子是最关键的因素.自身免疫病专题知识讲座43类风湿性关节炎 体内变性体内变性IgGIgG刺激机体产生刺激机体产生抗体抗体(称为类风湿称为类风湿因子，因子，IgM IgM类类)，形成形成ICIC，沉，沉 积于积于全身小关节滑膜全身小关节滑膜处，引起处，引起 小关节小关节红肿、变形僵直、红肿、变形僵直、失去运动功能。失去运动功能。自身免疫病专题知识讲座44第五节 自身免疫病的治疗原则n 理论上，治疗自身免疫病的理想方法是重新恢复免疫系统对自身抗原的耐受，但迄今尚未实现这一目标。目前，临床干预措施仅限于缓解或减轻AID患者临床症状。近年来，通过对自身免疫病实验动物模型的研究，已在特异性免疫治疗中取得初步进展。自身免疫病专题知识讲座45n1、预防和控制微生物感染n 用疫苗和抗生素n2、免疫抑制剂n 环胞酶素A(CsA)和FK506。n3、应用细胞因子抗体n4、应用细胞因子受体阻断剂自身免疫病专题知识讲座46
