1、2022-10-161 血友病诊断治疗进展血友病诊断治疗进展 22022-10-16血友病(血友病(hemophilia,HA)隐性遗传,男性隐性遗传,男性发病,约发病,约1/3者为基者为基因突变因突变 全球约全球约40万血友万血友病 患 者,我 国 有病 患 者,我 国 有80000120000名血友名血友病病 X染色体连锁的染色体连锁的先天性出血性疾病先天性出血性疾病 F/F基因突基因突变导致水平缺乏所变导致水平缺乏所致致 血友病血友病A型型(F缺乏缺乏)为主,为主,1/100001/5000 血友病血友病B型型(F缺乏缺乏)1/300001/25000 A型血友病比型血友病比B型更型更常
2、见,约占血友病总数常见,约占血友病总数的的80%-85%定义定义特征特征类型类型 32022-10-16自发性出血倾向,伴自发性出血倾向,伴随终身,婴幼儿期容随终身,婴幼儿期容易出现瘀伤易出现瘀伤出血程度与凝血出血程度与凝血因子水平相一致因子水平相一致负重关节、肌肉负重关节、肌肉、口腔、皮肤黏、口腔、皮肤黏膜或内脏的自发膜或内脏的自发性出血性出血外伤或手术时过量外伤或手术时过量出血出血临床表现临床表现轻型血友病没有外伤轻型血友病没有外伤或手术时可以不出血或手术时可以不出血2/32/3患者有家族出患者有家族出血史,检测到血史,检测到FF或或FF水平缺乏水平缺乏合理的治疗提高了存合理的治疗提高了存
3、活到活到6565岁以上的病人岁以上的病人数(国外)数(国外)42022-10-16血友病常见出血部位血友病常见出血部位关节出血关节出血 口腔出血口腔出血 肌肉出血肌肉出血 鼻出血鼻出血 52022-10-16关节畸形及血肿关节畸形及血肿 62022-10-16 临床表现:肌肉萎缩临床表现:肌肉萎缩 (血友病关节)(血友病关节)72022-10-16每年几次关节出血肿胀?每年几次关节出血肿胀?出血部位?出血部位?关节功能?关节功能?82022-10-16 人口学特征人口学特征 美国的血友病因科学合理治疗增加了存活到美国的血友病因科学合理治疗增加了存活到65岁以上岁以上 的病人数的病人数 治疗合并
4、症治疗合并症 长期关怀长期关怀 我国?我国?关怀成本关怀成本 92022-10-16血友病严重程度与出血血友病严重程度与出血 重型重型 中间型中间型 轻型轻型 因子水平因子水平 2-5%轻微损伤出血轻微损伤出血因子水平因子水平 1%v有计划的治疗,提高因子水平上升一个等级有计划的治疗,提高因子水平上升一个等级 v显著改变疾病的自然病程显著改变疾病的自然病程v降低出血次数,保护关节功能降低出血次数,保护关节功能v发生极其昂贵的费用:慈善总会已对发生极其昂贵的费用:慈善总会已对17岁以下患者援赠岁以下患者援赠 医保、农合已报销医保、农合已报销70%血友病的预防治疗血友病的预防治疗 312022-1
5、0-16替代和预防治疗策略替代和预防治疗策略年龄年龄 治疗疼痛和治疗疼痛和 严重出血严重出血 改善靶关节改善靶关节 改善正常活动改善正常活动 和日常活动和日常活动 最轻的肌肉最轻的肌肉 骨骼疾病骨骼疾病 接近正常的接近正常的 肌肉骨骼及肌肉骨骼及 心理社会发展心理社会发展增加因子替代治疗的强度增加因子替代治疗的强度05初级预防(不出血或第二次关节出血之初级预防(不出血或第二次关节出血之前)前)二级预防(第二次关节出血之后)二级预防(第二次关节出血之后)三级预防(关节疾病发作之后)三级预防(关节疾病发作之后)短期预防短期预防间歇治疗间歇治疗 10 15 20 25 30 35 40对不同年龄患者
6、的凝血因子替代治疗策略及其对疾病转归的影对不同年龄患者的凝血因子替代治疗策略及其对疾病转归的影响响 322022-10-16根据预防治疗开始时间根据预防治疗开始时间 模式模式 定义定义 初级预防初级预防 定期连续治疗定期连续治疗 2岁以前开始或第岁以前开始或第1次关节出血前开始次关节出血前开始 次级预防次级预防 A.定期连续治疗(长期治疗)定期连续治疗(长期治疗)2岁以后开始岁以后开始 或第或第2次次或更多次关节出血后开始或更多次关节出血后开始 B.由于频繁出血,周期性由于频繁出血,周期性(短期短期)治疗治疗 血友病的预防治疗血友病的预防治疗 332022-10-16 2013中国专家共识中国
7、专家共识血友病的预防治疗剂量血友病的预防治疗剂量 国际上:国际上:Malmo方案:每次方案:每次2540U/kg 血友病血友病A型型 tiw 血友病血友病B型型 biw Utrecht方案:每次方案:每次1530U/kg 血友病血友病A型型 tiw 血友病血友病B型型 biw 血友病诊断与治疗中国专家共识(血友病诊断与治疗中国专家共识(2013年版)年版)中国血友病协作组儿童组中国血友病协作组儿童组/预防治疗组试行方案:预防治疗组试行方案:血友病血友病A型:型:F 10U/kg,biw 血友病血友病B型:型:FIX 10U/kg,qw 国内目前的预防治疗剂量大部分为国内目前的预防治疗剂量大部分
8、为10U/kg,biw 血友病患者大病补偿和慈善援助项目对接(儿童)血友病患者大病补偿和慈善援助项目对接(儿童)江苏省新农合:江苏省新农合:1.2-18周岁患者周岁患者2.每周注射每周注射2支支250IU拜科奇 每季度最多12支 全年最多48支 新农合新农合按照所有药品单价按照所有药品单价支付支付70%3.若年度用药超出超出48支支,新农合按照 最多48支的费用结算,超出部分的超出部分的 部分有患者或援助项目承担部分有患者或援助项目承担中华慈善援助项目:中华慈善援助项目:1.2-18周岁周岁2.中重度中重度血友病患者3.已治疗6周、每周2次的拜 科奇预防治疗预防治疗的患者4.符合慈善要求的经济
9、证明/财务标准5.每个季度患者购买患者购买12支支 慈善援助慈善援助12支支6.每年申请每年申请4次次例:儿童儿童一年一年预防治疗需要预防治疗需要96支支,总费用为,总费用为107712元元中华慈善总会援助中华慈善总会援助50%(53856)元)元医保报销医保报销70%,病人全年实际自费,病人全年实际自费16156元元34 18岁以上中(重)度患者岁以上中(重)度患者 实行实行年度打包付费年度打包付费,每年总费用为每年总费用为8万(封顶)万(封顶)按照每出血使用按照每出血使用500IU重组人凝血因子重组人凝血因子 3支治疗计算支治疗计算 所定价格限额结算标准,按实际发生费结算所定价格限额结算标
10、准,按实际发生费结算 新农合支付新农合支付70%,超出部分由患者承担,超出部分由患者承担 血友病患者大病补偿政策(成人)血友病患者大病补偿政策(成人)35 362022-10-16 目前治疗目前治疗HA患者患者出血唯一有效方法出血唯一有效方法 反复输注会产生反复输注会产生 F/F抑制物抑制物优势优势不足不足 输注输注rF/F制剂制剂 372022-10-16 何为抑制物和暴露日?何为抑制物和暴露日?反复输注凝血因子制剂可产生的一种可特异性抑制或反复输注凝血因子制剂可产生的一种可特异性抑制或灭活外源性灭活外源性F/F 的同种异体抗体的同种异体抗体 称为凝血因子抑制物(称为凝血因子抑制物(F/F
11、inhibitor)暴露日(暴露日(ED)指患者实际接受凝血因子替代治疗的天)指患者实际接受凝血因子替代治疗的天数之和,不包括其间的间隔天数数之和,不包括其间的间隔天数 382022-10-16暴露日与抑制物的关系暴露日与抑制物的关系 多在替代治疗的最初多在替代治疗的最初50ED内产生抑制物内产生抑制物 前前20ED是抑制物产生的最高危险期是抑制物产生的最高危险期 超过超过100ED再产生的风险明显减小(免疫耐受)再产生的风险明显减小(免疫耐受)*Hay CRPalmer B,Chalmers E,et a1Incidence of factor inhibitors throughout l
12、ife in sever hemophilia A in the Unite Kingdom Blood2011.1 17:6367-6370.392022-10-16抑制物的发生率(国外)抑制物的发生率(国外)轻中型轻中型HA 约约313%HA抑制物发生率抑制物发生率约约57%重型重型HA约约 2530%*Wight J,Paisley S.The epidemiology of inhibitors in haemophilia A:a systematic review.Haemophilia 2003;9:41835.402022-10-16王鸿利王鸿利王学锋王学锋赵永强赵永强 孙竞孙
13、竞 抑制物的发生率(国内)抑制物的发生率(国内)HA 抑制物抑制物3.9%(56/1435),其中重型其中重型4.2%(48/1108),中型中型4.2%,轻型,轻型2.5%。HA 抑制物发生率抑制物发生率9.3%(20/215),累计发生率累计发生率11.6%(45/215),重型重型13.83%。334 例例HA 抑制物发生率抑制物发生率6.3%,其中重型其中重型8.4%,19%可为高反应型。可为高反应型。200720092008 412022-10-16抑制物的实验室诊断抑制物的实验室诊断Bethesda法Nijmegen法有较高的特异有较高的特异性及敏感性性及敏感性简便、经济,简便、经
14、济,但敏感性较差但敏感性较差当抑制物滴度当抑制物滴度0.6 BU/ml,认为存在抑制物,认为存在抑制物 422022-10-161理论上或既往有理论上或既往有效的凝血因子替效的凝血因子替代治疗出现无效代治疗出现无效或出血加重或出血加重3轻轻/中型患者,可中型患者,可恶化为重型血友恶化为重型血友病的临床出血表病的临床出血表现现2对重型患者的出对重型患者的出血部位、频率或血部位、频率或严重程度的改变严重程度的改变不明显不明显 抑制物产生后临床表现抑制物产生后临床表现 432022-10-16 抑制物的分型抑制物的分型低滴度低滴度高滴度高滴度抑制物滴度抑制物滴度 5%临床无出血或轻度出血临床无出血或
15、轻度出血抑制物滴度抑制物滴度5 BU/mLFC 水平水平 5%临床有出血或严重出血临床有出血或严重出血 442022-10-16 抑制物的分型抑制物的分型低反应型低反应型高反应型高反应型 输注输注F后后 抑制物滴度抑制物滴度升高升高5 BU/mL以上以上 输注输注F后后抑制物滴度仍抑制物滴度仍小于小于5 BU/mL 452022-10-16阳性者发生抑制物比率阳性者发生抑制物比率是阴性者的是阴性者的3倍倍抑制物抑制物家族史家族史种族种族F基因基因突变突变免疫系统基免疫系统基因多态性因多态性黑人发生抑制物比黑人发生抑制物比率是率是白人白人的的2倍倍MHC II类等位基因类等位基因如如IL-10、
16、TNF-、CTLA-4等等抑制物形成遗传因素抑制物形成遗传因素大片段缺失无义突变大片段缺失无义突变 内含子内含子22倒位倒位 462022-10-16高强度高强度暴露暴露预防治疗、按需治疗都可出现预防治疗、按需治疗都可出现pdFpdF与与rFrF单一种类与混合种类单一种类与混合种类儿童比成人高儿童比成人高Text疾病严疾病严重程度重程度暴露日暴露日抑制物形成环境因素抑制物形成环境因素年龄年龄首次暴首次暴露年龄露年龄治疗治疗方式方式因子制因子制剂类型剂类型6 6个月个月重型明显高于轻中型重型明显高于轻中型 472022-10-16增加出血的增加出血的程度及频率程度及频率影响患者的影响患者的生活质
17、量生活质量 产生治疗难度产生治疗难度增加治疗费用增加治疗费用增加致残率增加致残率和死亡率和死亡率抑制物产生的危害抑制物产生的危害 482022-10-16 抑制物筛查时间?抑制物筛查时间?20ED50ED100ED每每5ED筛查一次?筛查一次?每每10ED筛查一次?筛查一次?至少半年到一至少半年到一年筛查一次?年筛查一次?492022-10-16治疗原则治疗原则抑制物滴度抑制物滴度出血严重程度出血严重程度既往治疗的免疫反应既往治疗的免疫反应个体化治疗方案个体化治疗方案迅速控制出血和去除抗体!迅速控制出血和去除抗体!502022-10-16美罗华美罗华强的松强的松CTX6-MPIVIG、血浆置换
18、、血浆置换免疫抑制剂等其他药物免疫抑制剂等其他药物 512022-10-16血友病的治疗进展血友病的治疗进展长效因子:使因子的半寿期延长长效因子:使因子的半寿期延长基因治疗:基因治疗:80年代起提出基因治疗观念年代起提出基因治疗观念 将特定将特定DNA或或RNA片段导入患者细胞,修复病变基因片段导入患者细胞,修复病变基因 用载用载F/F DNA的的AAV病毒载体在血友病小鼠或狗模型修病毒载体在血友病小鼠或狗模型修复有缺陷的血友病基因复有缺陷的血友病基因 522022-10-16 6 6月时首次发病时月时首次发病时F F1%1%,预防治疗,预防治疗7 7年年F F7%7%(家庭治疗)(家庭治疗)7 7岁患儿岁患儿 532022-10-161414岁中学生,预防治疗岁中学生,预防治疗2-3%2-3%