1、褐藻多糖硫酸酯治疗慢性肾脏病褐藻多糖硫酸酯治疗慢性肾脏病的基础与临床研究进展的基础与临床研究进展前 言褐藻多糖硫酸酯褐藻多糖硫酸酯(,(,简称简称)是从褐藻中提取的一种是从褐藻中提取的一种天然硫酸酯多糖天然硫酸酯多糖,主要由岩藻糖和硫酸基组成，主要由岩藻糖和硫酸基组成，对褐藻多糖硫酸酯进行的广泛研究表明其具有多对褐藻多糖硫酸酯进行的广泛研究表明其具有多种生物活性。种生物活性。1.1.抗肿瘤作用抗肿瘤作用 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2004 2004，2727（2 2）：）：9797100100 J,2004,34(5):289-94 J,2004,34(5):289-94 2004
2、,339(15):2567-74 2004,339(15):2567-74 重庆医学重庆医学 2004 2004，3333（3 3）：）：4174178 8 2003,21(19-20):2667-77 2003,65(2):173-179 免疫学杂志 2002，18（5）：403405 2001,3(2):186-96 J 1999,83(3):424-4312.抗凝血作用抗凝血作用 2004,61(3):498-511 2003,136(5):471-473 2003,315(2):152-159 中国海洋药物杂志中国海洋药物杂志 2003，93（3）：）：710 2002,3(4):57
3、-68 中山大学学报论丛中山大学学报论丛2002，22（1）：）：236240 中草药中草药2001，32（11）：）：10151018 2000,99(6):623-634 1999,96(1):37-49 3.免疫调节作用 2003,1651(1-2):5-16 中国海洋药物2002，89（5）：1012 2000,126(3):209-215 中国药理学与毒理学杂志 1994，8（3）：199202 4.抗氧化作用 2005,89(4):617-622 2003,48(2):151-155 中草药 2003，34（8）：824826 营养学报2002，24（4）：389392 J 200
4、1,13(1):67-70 水产学报 2001，25（1）：6468 青岛海洋大学学报 2000，30（4）：5835884.调节血脂调节血脂 2004,14(6):431-436 2003,310(1):98-103 食品科学食品科学 2001，22（2）：）：9295 ,2000,57(75):S2731 ,1999,56(71):S198-201 营养学报营养学报 1999，21（3）：）：280283 J,1995,26:152-161 5.降血糖 中国海洋药物杂志2000，（5）：1215 营养学报2001，23（2):137-139 华中农业大学学报1999。18（2):191-1
5、936.保护肾脏（下面介绍）其他作用其他作用 1.在体外和动物实验中，褐藻多糖硫酸在体外和动物实验中，褐藻多糖硫酸酯能抑制动脉平滑肌细胞的增殖酯能抑制动脉平滑肌细胞的增殖(2000),明明显降低内膜增生（显降低内膜增生（2002)。2 能有效降低肾性高血压大鼠的动脉血压能有效降低肾性高血压大鼠的动脉血压及血浆血管紧张素含量（中国海洋大学学及血浆血管紧张素含量（中国海洋大学学报报2004）。）。肾脏保护作用肾脏保护作用 该药对肾脏保护作用的机理尚不完全清楚，部分研究该药对肾脏保护作用的机理尚不完全清楚，部分研究结果证明其有以下作用：结果证明其有以下作用：提高肌酐清除率，改善肾功能提高肌酐清除率，
6、改善肾功能 改善缺血再灌注肾损伤早期阶段的肾血流量改善缺血再灌注肾损伤早期阶段的肾血流量 降低尿蛋白降低尿蛋白 延缓肾小球硬化延缓肾小球硬化 体内抗氧化作用体内抗氧化作用 通过降血脂和抗脂质过氧化发挥肾脏保护作用通过降血脂和抗脂质过氧化发挥肾脏保护作用 部分临床资料表明它能延缓慢性肾衰竭的进展，联合糖皮质激素可明显提高对原发性肾病综合征的疗效。基础研究基础研究对大鼠的实验：对大鼠的实验：用腺嘌呤灌胃造成大鼠动物模型，用腺嘌呤灌胃造成大鼠动物模型，50、100、200灌胃给药，灌胃给药，40d结果表明：降低结果表明：降低了大鼠血肌酐、尿素氮水平，并随剂量了大鼠血肌酐、尿素氮水平，并随剂量增加，其
7、作用增强，与阳性对照组醋酸增加，其作用增强，与阳性对照组醋酸地塞米松的作用类似，与对照组相比有地塞米松的作用类似，与对照组相比有统计学差异。统计学差异。对肾部分切除引起大鼠的实验研究对肾部分切除引起大鼠的实验研究 50、100、200灌胃，灌胃，30d，、降，、降 低，低，并随剂量增加，作用增强，并随剂量增加，作用增强，中国海洋药物中国海洋药物1998褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾病大鼠作用机制的实褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾病大鼠作用机制的实验研究验研究（北京中医药大学）（北京中医药大学）实验动物与分组实验动物与分组 纯系大鼠纯系大鼠54只，雄性，随机分为只，雄性，随机分为6组，每组组，每组9只：只：
8、正常组正常组 假手术组假手术组 模型组模型组 苯那普利组苯那普利组 褐藻多糖硫酸酯小剂量组：相当于人临床给药量的褐藻多糖硫酸酯小剂量组：相当于人临床给药量的7倍倍 褐藻多糖硫酸酯大剂量组：相当于人临床给药量的褐藻多糖硫酸酯大剂量组：相当于人临床给药量的14倍倍检测指标检测指标观察大鼠的一般状态，每观察大鼠的一般状态，每2周测一次体重，每周测一次体重，每2周收集周收集24h尿测尿测24h尿蛋白定量。尿蛋白定量。血清学检测：、等指标血清学检测：、等指标肾组织病理形态学观察肾组织病理形态学观察肾组织免疫组织化学检测肾组织免疫组织化学检测肾组织原位杂交组织化学检测肾组织原位杂交组织化学检测 肾组织病理
9、变化肾组织病理变化 光镜下，正常组和假手术组可见正常结构肾小球和肾小管。光镜下，正常组和假手术组可见正常结构肾小球和肾小管。模型组：肾小球伴有节段硬化。模型组：肾小球伴有节段硬化。小球系膜细胞增生，系膜区增宽，球囊粘连；小球系膜细胞增生，系膜区增宽，球囊粘连；近曲小管上皮细胞肿胀，管腔变小，小管萎缩，部分小近曲小管上皮细胞肿胀，管腔变小，小管萎缩，部分小管管腔可见蛋白管型；管管腔可见蛋白管型；间质纤维化，炎性细胞侵润。间质纤维化，炎性细胞侵润。苯那普利组：有少量局灶性硬化肾小球。苯那普利组：有少量局灶性硬化肾小球。褐藻多糖硫酸酯组：局灶性硬化肾小球较模型组明显减少；有少褐藻多糖硫酸酯组：局灶性
10、硬化肾小球较模型组明显减少；有少数近曲小管上皮细胞变性；有少量间质炎性细胞浸润。其中以大数近曲小管上皮细胞变性；有少量间质炎性细胞浸润。其中以大剂量组更明显。剂量组更明显。结结 果（一）果（一）褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾病大鼠血清学褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾病大鼠血清学指标的影响指标的影响正常 9 1.490.17*0.86 0.46 5.95 0.27*44.27 2.6*39.97 9.04 24.80 4.50*假手术 9 1.96 0.58*1.57 1.56 6.83 1.67*47.25 7.75*29.26 5.96 18.10 2.54*模型 8 8.06 0.83 3.50 3.
11、02 10.89 2.48 59.04 7.17 30.35 14.64 15.36 4.6 苯那普利 8 3.66 1.19*2.45 1.87 6.11 2.50*49.70 6.80*29.64 7.63 18.31 2.12 小剂量 8 4.36 1.82*2.66 1.63 5.35 1.55*43.69 2.71*33.44 7.36 20.80 4.03 大剂量 8 3.00 1.81*2.26 1.35 4.25 2.42*45.10 4.76*35.88 4.97 21.32 2.48*注：与正常组比，p0.05 *表示与模型组比，p0.05 N 结 果（二）褐藻多糖硫酸酯可
12、以增加阿霉素大鼠的体重褐藻多糖硫酸酯可以增加阿霉素大鼠的体重褐藻多糖硫酸酯可以明显减少阿霉素大鼠肾组褐藻多糖硫酸酯可以明显减少阿霉素大鼠肾组织织1、1、等蛋白的表达。、等蛋白的表达。褐藻多糖硫酸酯可以明显减少阿霉素大鼠肾组褐藻多糖硫酸酯可以明显减少阿霉素大鼠肾组织织1、1、基因的表达。、基因的表达。褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾硬化大鼠肾脏褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾硬化大鼠肾脏的保护作用（山东大学齐鲁医院）的保护作用（山东大学齐鲁医院）假手术组（组）模型对照组（M组）洛汀新对照组（B组）褐藻多糖硫酸酯治疗组（组）检测指标及结果检测指标及结果 24小时尿蛋白定量 、肾组织病理检查:染色+染色 肾组织免疫
13、组化 分子生物学:24小时尿蛋白量血尿素氮血清肌酐处理组FPSBMCSHAMMean700600500400300200100024小时尿蛋白量血尿素氮血清肌酐血清白蛋白血清总蛋白血胆固醇处理组FPSBMCSHAMMean6050403020100白蛋白总蛋白胆固醇肾组织病理检查组 B组M组 组 图5 各组大鼠肾组织染色（200）肾组织病理检查 组 B组 M组 组 图5 各组大鼠肾组织染色（200）肾组织免疫组化组别 1 0.7150.162 0.4050.115 0.310.052M 2.0850.440 1.4980.331 0.9210.148B 1.1310.150 0.7480.13
14、6 0.5940.142 1.1420.226 0.7730.150 0.6020.160、B、M P0.01.、B M P0.05.表5 各组大鼠1 和1相对表达量变化 组别 1 1 0.4060.174 0.4340.080 M 1.05250.18 0.8560.102 B 0.6650.252 0.5700.141 0.7810.210 0.5910160 、B M P0.05.结论 褐藻多糖硫酸酯可以减少阿霉素肾硬化大鼠的蛋白尿，褐藻多糖硫酸酯可以减少阿霉素肾硬化大鼠的蛋白尿，降低血清肌酐和尿素氮，改善肾脏功能。降低血清肌酐和尿素氮，改善肾脏功能。褐藻多糖硫酸酯可减轻阿霉素肾硬化大鼠
15、肾小球硬化褐藻多糖硫酸酯可减轻阿霉素肾硬化大鼠肾小球硬化和基质增生，减轻肾脏病理损害。和基质增生，减轻肾脏病理损害。褐藻多糖硫酸酯可抑制阿霉素肾硬化大鼠肾脏中褐藻多糖硫酸酯可抑制阿霉素肾硬化大鼠肾脏中-1表表达并减少细胞外基质中型胶原蛋白和纤维连接蛋白的达并减少细胞外基质中型胶原蛋白和纤维连接蛋白的合成。合成。褐藻多糖硫酸酯可减少肾皮质褐藻多糖硫酸酯可减少肾皮质1 和和1 的表达，具有抗的表达，具有抗肾纤维化的作用。肾纤维化的作用。褐藻多糖硫酸酯对人肾间质成纤维细胞的褐藻多糖硫酸酯对人肾间质成纤维细胞的影响（大连医科大学）影响（大连医科大学）可明显的抑制体外培养的人间质成纤维细胞（）增殖 可显
16、著减少人间质成纤维细胞（）对、的分泌 可减少肾间质中细胞外基质的积聚，减轻肾间质纤维化对肾炎的蛋白尿和肾功能的作用对肾炎的蛋白尿和肾功能的作用最近研究了对肾炎的蛋白尿和肾功能的作用。最近研究了对肾炎的蛋白尿和肾功能的作用。该实验给予肾炎模型大鼠，三个模型组的剂量该实验给予肾炎模型大鼠，三个模型组的剂量分别为分别为50、100、200。结果：与对照组相比，。结果：与对照组相比，100、200组，尿蛋白和显著降低，表明对肾炎组，尿蛋白和显著降低，表明对肾炎有肾脏保护作用。有肾脏保护作用。2005对大鼠的治疗效果对大鼠的治疗效果 100和200组，和显著降低。肾组织病理学肾小管和肾间质的病变明显改善
17、，系膜细胞增生减少。作用呈剂量依赖性。2003改善缺血再灌注肾损伤早期阶段肾血流改善缺血再灌注肾损伤早期阶段肾血流研究显示单克隆抗凝集素研究显示单克隆抗凝集素P抗体对缺血导致的抗体对缺血导致的急性肾衰竭大鼠模型具有肾脏保护作用。与对急性肾衰竭大鼠模型具有肾脏保护作用。与对照组相比，在缺血前给予（选择凝集素照组相比，在缺血前给予（选择凝集素P抑制抑制剂）剂）10，能增加肾脏再灌注最初阶段的血流量，能增加肾脏再灌注最初阶段的血流量，对肾脏血流的保护作用发生在再灌注后的最初对肾脏血流的保护作用发生在再灌注后的最初几分钟。几分钟。2001 有研究者对离体猪肾进行缺血再灌注研究及人粒细胞体外实验发现：再
18、灌注血流中加入(100)，导致肾血流量明显减少，肾血管阻力明显增高（p0.001)。组织学检查发现，给予的实验组，6例中有5例发生入球小动脉粒细胞血栓形成，对照组6例中只有1例发现粒细胞血栓。2002人粒细胞体外实验也表明：浓度为人粒细胞体外实验也表明：浓度为100时诱导时诱导大量粒细胞聚集，而低浓度（小于大量粒细胞聚集，而低浓度（小于30)可以阻可以阻止选择素依赖的粒细胞粘附。止选择素依赖的粒细胞粘附。结论：粒细胞血栓的形成说明的有效治疗剂量结论：粒细胞血栓的形成说明的有效治疗剂量范围较窄，对作为一种选择素介导的白细胞粘范围较窄，对作为一种选择素介导的白细胞粘附抑制剂提出质疑。附抑制剂提出质
19、疑。2002 2006年有文献报道对大鼠单侧肾切除并夹闭一侧肾动脉的缺血再灌注研究发现：再灌注前注射(25)，肾功能损害更严重，特别是肾小管功能损害更严重；灌注前给予(硝基氰化物），则可以减轻肾损害程度。结论：不能保护缺血损害的肾功能，甚至具有肾毒性。可以诱导的合成。J 2006对草酸盐介导的肾脏损伤的保护对草酸盐介导的肾脏损伤的保护 草酸盐是肾结石的主要成分，它可以诱导自由基产生而破坏肾细胞膜。被破坏的上皮细胞作为病灶（核），促进加速草酸钙在高草酸尿中沉积。研究表明对草酸盐诱导的自由基损伤有保护作用。生化的异常和组织病理学明显改善。2006 4.79(19):1789-95临床研究临床研究
20、前期临床，直接观察病人前期临床，直接观察病人500余例。临床余例。临床研究证实，褐藻多糖硫酸酯治疗心脑、研究证实，褐藻多糖硫酸酯治疗心脑、肾血管病效果好，无明显毒副作用，特肾血管病效果好，无明显毒副作用，特别对改善肾功能，提高肌酐清除率效果别对改善肾功能，提高肌酐清除率效果显著。显著。中国海洋药物中国海洋药物1998上海上海6家医院多中心研究家医院多中心研究目的：观察褐藻多糖硫酸酯治疗慢性肾衰目的：观察褐藻多糖硫酸酯治疗慢性肾衰 竭的疗效和安全性。竭的疗效和安全性。方法：多中心、开放、自身对照研究。方法：多中心、开放、自身对照研究。观察指标观察指标 主观症状：倦怠、食欲不振嗳气、呕吐、氨口主观
21、症状：倦怠、食欲不振嗳气、呕吐、氨口臭、浮肿、皮肤瘙痒等。臭、浮肿、皮肤瘙痒等。血液检测：血常规肝功能、肾功能、血浆蛋白、血液检测：血常规肝功能、肾功能、血浆蛋白、血脂、血糖、血生化：钾、钠、氯、钙、磷、血脂、血糖、血生化：钾、钠、氯、钙、磷、尿酸、二氧化碳结合力。尿酸、二氧化碳结合力。尿液：尿液：24h尿蛋白定量、尿常规、尿蛋白定量、尿常规、24h尿肌酐尿肌酐 心电图心电图 不良事件不良事件结结 果果治疗前后患者全身倦怠，食欲不振，嗳气，呕治疗前后患者全身倦怠，食欲不振，嗳气，呕吐，氨口臭，和皮肤瘙痒均较用药前明显减少吐，氨口臭，和皮肤瘙痒均较用药前明显减少，差异有显著性。，差异有显著性。治
22、疗后与治疗前比较下降，但无显著统计学差治疗后与治疗前比较下降，但无显著统计学差异；上升，与治疗前比较无显著性差异。可能异；上升，与治疗前比较无显著性差异。可能与病例数少有关。与病例数少有关。血尿素氮和尿酸水平，尿肌酐排泄量在治疗后血尿素氮和尿酸水平，尿肌酐排泄量在治疗后无显著变化。无显著变化。结结 果果 治疗前后患者的尿蛋白量无明显变化。血脂有一定程度治疗前后患者的尿蛋白量无明显变化。血脂有一定程度降低，但无统计学差异。降低，但无统计学差异。与用药前比较，用药后患者除了血浆白蛋白和血氯水平与用药前比较，用药后患者除了血浆白蛋白和血氯水平存在显著差异外，其余指标包括血细胞计数、肝功能、存在显著差
23、异外，其余指标包括血细胞计数、肝功能、血电解质水平等均无变化。而血浆白蛋白水平在用药后血电解质水平等均无变化。而血浆白蛋白水平在用药后较用药前有升高，血氯水平轻度降低，但在正常范围内较用药前有升高，血氯水平轻度降低，但在正常范围内。不良反应发生率不良反应发生率9.7（6/62）；提示褐藻多糖硫酸酯的）；提示褐藻多糖硫酸酯的安全性较好。安全性较好。（山东）目的和方法（山东）目的和方法目的：观察褐藻多糖硫酸酯治疗慢性肾衰目的：观察褐藻多糖硫酸酯治疗慢性肾衰 竭非透析患者的疗效和安全性。竭非透析患者的疗效和安全性。方法：多中心、开放、自身对照研究。方法：多中心、开放、自身对照研究。实验室观察指标实验
24、室观察指标（1）血常规、尿常规、）血常规、尿常规、24h尿蛋白定量尿蛋白定量（2）肝功能、肾功能、血浆蛋白）肝功能、肾功能、血浆蛋白（3）血脂、血糖）血脂、血糖（4）血生化：钾、钠、氯、钙、磷、尿酸、二氧化）血生化：钾、钠、氯、钙、磷、尿酸、二氧化碳结合力碳结合力（5）内生肌酐清除率）内生肌酐清除率（6）免疫指标：、补体）免疫指标：、补体C3、T淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群结果结果 119例完成12周疗程，显效率26.1%，有效率52.9%，稳定16.8%，无效病例占4.2%，总有效率为79。治疗结束后，患者的肌酐清除率、红细胞、血红蛋白、血浆白蛋白、3及4细胞明显增加，与治疗前比较有显著性差异（
25、P0.01）；48与治疗前比较有显著性差异（P0.05）。血肌酐、尿素氮、24小时尿蛋白定量、胆固醇显著降低，与治疗前比较有显著性差异（P0.01）；甘油三脂明显降低，与治疗前相比有显著性差异（P0.01）。不良反应发生率为4.1%，未出现严重不良事件 结论结论 褐藻多糖硫酸酯可明显改善慢性肾衰竭褐藻多糖硫酸酯可明显改善慢性肾衰竭患者的肾功能，同时可以纠正贫血、脂患者的肾功能，同时可以纠正贫血、脂代谢异常和细胞免疫功能的下降，增加代谢异常和细胞免疫功能的下降，增加血白蛋白水平，是一种安全有效的治疗血白蛋白水平，是一种安全有效的治疗慢性肾衰竭的药物。慢性肾衰竭的药物。治疗慢性肾衰竭治疗慢性肾衰竭
26、20例临床观察例临床观察 40例非透析患者，随机分两组。例非透析患者，随机分两组。结果：治疗前治疗组与对照组比较，结果：治疗前治疗组与对照组比较，24h尿蛋尿蛋白定量、水平无统计学差异；治疗后治疗组白定量、水平无统计学差异；治疗后治疗组与对照组比较，治疗后与对照组比较，治疗后2月、水平、月、水平、24h尿蛋白尿蛋白定量无显著差异，而治疗定量无显著差异，而治疗6月后治疗组上述指月后治疗组上述指标比对照组显著下降。标比对照组显著下降。中国中西医结合肾病杂志中国中西医结合肾病杂志2006 治疗组患者在自觉症状上都有明显改善。治疗组患者在自觉症状上都有明显改善。不良反应：除治疗组不良反应：除治疗组1例
27、有轻度恶心、呕例有轻度恶心、呕吐、纳差外，未发现特殊不良反应。吐、纳差外，未发现特殊不良反应。中国中西医结合肾病杂志中国中西医结合肾病杂志2006褐藻多糖硫酸酯联合肾上腺皮质激素治疗褐藻多糖硫酸酯联合肾上腺皮质激素治疗原发性肾病综合征疗效原发性肾病综合征疗效291例随机分为：例随机分为：105例原发性患者应用联合激素作为例原发性患者应用联合激素作为治疗组，治疗组，186例原发性患者应用激素作为对照组。例原发性患者应用激素作为对照组。6个个月。月。经上述治疗，治疗组经上述治疗，治疗组105例中例中68例完全缓解，例完全缓解，17例基本例基本缓解，缓解，9例部分缓解，例部分缓解，11例无效，总缓解率例无效，总缓解率89.5%。对。对照组中，照组中，36例完全缓解，例完全缓解，25例基本缓解，例基本缓解，20例部分缓例部分缓解，解，85例无效，总缓解率例无效，总缓解率48.8%,两者比较差异有显著两者比较差异有显著性（性（p0.01)。青岛医药卫生青岛医药卫生2003谢谢 谢！谢！
