1、武汉大学中南医院肿瘤科武汉大学中南医院肿瘤科张京伟张京伟o乳腺癌细胞的生长受多种因子的调控:n类固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素n生长因子:如EGF、IGF-1o其中雌激素在乳腺癌的发生发展中起到重要作用。o雌激素与其受体结合，通过激活雌激素敏感基因，促进细胞生长。内分泌治疗的理论基础ERoER可分为ER和ERoER 核受体超家族中的一员，包含595个氨基酸，通过调控雌激素反应基因（ERE）的转录活性发挥作用，该基因的异常（缺失，甲基化等）与肿瘤耐药（他莫昔芬）有关oER 包含530个氨基酸，可与ER 形成异二聚体，其表达与他莫昔芬耐药和肿瘤侵袭性增加，较差的预后有关PRoPR蛋白合成受ER
2、所调控，其水平可能提示ER的功能。oER和PR共同表达常表示肿瘤对内分泌治疗有更好的反应。o在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，这可能是由于ER检测假阴性的存在或PR有独立于ER的调节通路。此类患者对内分泌治疗的反应与ER阳性肿瘤类似。雌激素及其代谢产物的肿瘤相关作用机制雌激素合成和代谢基因的异常与罹患肿瘤风险增加有关雌激素的合成与分解雌激素在绝经前后的合成和靶器官内分泌治疗的前提-雌激素受体（ER）ER相关信号传导通路内分泌药物治疗的作用机制内分泌治疗机制AI类药物的作用机制 其作用机制为抑制芳香化酶的作用，从而阻断绝经后妇女体内外源性雄激素向雌激素的转变。AI的分类TAM及其代谢
3、产物的结构式AI的化学结构式ER状况与内分泌治疗的关系oER阳性者内分泌治疗的有效率为50-60%；阴性者低于10%。o同时PR受体阳性者，有效率可达70%以上。oER受体阳性者的预后较阴性者好。o用于指导制订治疗方案。内分泌治疗的种类o双侧卵巢切除：n降低或阻断雌激素对肿瘤的作用n手术切除或放射去势o肾上腺切除术及脑垂体切除术o内分泌药物治疗内分泌药物治疗1o雌激素：n治疗剂量；己烯雌酚；10%患者造成肿瘤的发展o雄激素：n治疗剂量；骨转移者效果好；丙睾酮；不良反应o黄体酮类药物n甲孕酮；一般作为内分泌二线用药；o肾上腺皮质激素n抑制脑垂体ACTH的生成内分泌药物治疗2o抗雌激素药物：Tam
4、oxifen他莫昔芬n结构与雌激素相似，作用机制是与雌二醇在靶器官内争夺雌激素受体，减少胞质内雌激素受体的含量o亦直接作用于癌细胞o用于绝经前，绝经后o雌激素合成抑制剂：n肾上腺分泌的雄烯二酮转化为雌酮需要芳香化酶的作用n芳香化酶抑制剂（AI，Aromatase Inhibitor）n第一代，第二代，第三代（阿诺新，Aromasin）n甾体类，非甾体类n推荐用于绝经后内分泌药物治疗3 促生殖腺激素释放激素类似物 GnRH-an选择性的药物垂体切除术，药物性卵巢去势n其作用是可逆的n主要应用于绝经前n药物主要有Goserelin等内分泌治疗的问题-耐药三苯氧胺耐药o耐药机制n雌激素代偿及三苯氧胺
5、的局部代谢nER的缺失和突变n选择性信号传导通路n三苯氧胺的雌激素样作用和抗雌激素样作用的平衡内分泌治疗的问题-不良反应内分泌治疗的循证医学研究oUpfront研究oSwitch主要研究oSequence主要研究oExtended研究Upfront研究oATACoBIG 1-98oTEAM芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂/灭活剂灭活剂他莫昔芬他莫昔芬5yrsRSwitch主要研究oIES 031AI3-2年年他莫昔芬他莫昔芬2-3年年R他莫昔芬他莫昔芬3-2年年Sequence主要研究oBIG 1-98oABCSG 8AI3年年R他莫昔芬他莫昔芬2年年他莫昔芬他莫昔芬2年年他莫昔芬他莫昔芬3年年A
6、I2年年他莫昔芬他莫昔芬3年年BIG1-98ABCSG 8Extended研究oMA 17oB 33他莫昔芬他莫昔芬5年年RAI 5年年Placebo 5年年AIs Upfront 方案临床研究AIs研究设计研究设计病例总数病例总数中位随访期（月）中位随访期（月）ATAC 阿那阿那曲唑曲唑他莫昔芬他莫昔芬5年年 vs阿那曲唑阿那曲唑5年年 vs他莫昔芬他莫昔芬+阿那曲唑联阿那曲唑联合合5年年936668.0BIG 1-98来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬5年年 vs 来曲唑来曲唑5年年 vs 他莫昔芬他莫昔芬2年年+来曲唑来曲唑3年序贯年序贯vs 来曲唑来曲唑2年年+他莫昔芬他莫昔芬3年序贯年序贯
7、4922（Upfront)51.0ATAC Trialists Group.Lancet 2005;69:6062.Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;published online Jan 2.AIs Upfront方案临床研究结果中位随访中位随访期（月）期（月）DFS5yr DFS differenceOSATAC*68.0HR 0.832.8%HR 0.97(nsd)BIG 1-98*51.0HR 0.822.9%HR 0.91(nsd)*HR+患者患者*单药治疗患者单药治疗患者ATAC Trialists Group.Lancet 2005;69:60
8、62.Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;published online Jan 2.*ATAC试验100个月DFS，提高 4.8%AI的安全性特征与TAM不同o二者共有的二者共有的AEsAEsn绝经症状绝经症状oTAMTAM更多见的更多见的AEsAEs 血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液排液oAI AI 更多见的更多见的AEsAEsn肌肉关节症状肌肉关节症状nBMD BMD 降低，骨质疏松降低，骨质疏松nAIAI对心血管系统和血脂代谢的影响对心血管系统和血脂代谢的影响热潮红ATAC Trialists Group.Lanc
9、et.2005;365:60;Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;研究研究中位中位随访随访（月）（月）AI对照对照药物药物AI vs 对照药物对照药物(%)PATAC68阿那阿那曲唑曲唑TAM36 vs 410.0001BIG 1-9826来曲来曲唑唑TAM34 vs 380.00
10、15132.8 vs 37.4关节痛研究研究中位中位随访随访（月）（月）AI对照对照药物药物AI vs 对照药物对照药物(%)PATAC68阿那阿那曲唑曲唑TAM36 vs 290.0001BIG 1-982651来曲来曲唑唑TAM20 vs 1220 vs 13.50.001ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/
11、documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;妇科症状/子宫内膜癌ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;研究研究中位中位随访随访（月）（月
12、）AI对照对照药物药物事件事件AI vs 对照药物对照药物(%)PATAC68ANATAM 阴道排液阴道排液3.5 vs 13.20.001 阴道出血阴道出血 5.4 vs 10.20.001 子宫内膜癌子宫内膜癌0.2 vs 0.80.02BIG 1-9826LETTAM 阴道出血阴道出血3.3 vs 6.6(3.8 vs 8.3)0.001 子宫内膜活检子宫内膜活检1.9 vs 7.2NI 子宫内膜癌子宫内膜癌 0.2 vs 0.4NI51-mo monotherapy update血栓栓塞研究研究中位中位随访随访（月）（月）AI对照对照药物药物 事件事件 AI vs 对照药物对照药物(%
13、)PATAC68ANATAM 静脉血栓静脉血栓 深静脉血深静脉血2.8 vs 4.51.6 vs 2.40.0004 0.02BIG 1-982651LETTAM 血栓栓塞血栓栓塞 1.0 vs 2.42.0 vs.3.80.001ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-
14、98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;心血管事件1.Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;2.Femara EU SPC,March 2006;3.Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;4.Arimidex(anastrozole)PI,2005;研究研究事件事件P PAITamoxifenBIG 1-98心脏事件心脏事件4.1(5.5)3.8(5.0)
15、P=0.6126mo(51mo)心梗心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0(1.4)1.0(1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗心梗1.21.1NR缺血性脑血管疾病缺血性脑血管疾病2.02.8P=0.03发生率发生率(%)(%)骨质疏松/骨折*Patient-reported.Baum et al.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747研究研究F/U(月月)AI对
16、照对照药物药物事件事件AI vs 对照药物对照药物(%)PATAC68ANATAM骨折骨折11.0 vs 7.70.0001BIG 1-982651LETTAM骨折骨折5.7 vs 4.0 8.6 vs 5.85mm)的患者，其中的患者，其中有有50的子宫内膜转变为正常的子宫内膜转变为正常o可显著延长骨折差异的出现可显著延长骨折差异的出现 Coombes et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study(IES)group.Lancet.2007 Feb 17;369(9561
17、):559-70.骨折发生o依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌治疗依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌治疗7年后才发生显著差异年后才发生显著差异 Coombes et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study(IES)group.Lancet.2007 Feb 17;369(9561):559-70.AIs Switch方案小结oIES031研究显示，依西美坦Switch方案显著提高DFS和OS；荟萃分析显示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSoSwi
18、tch方案具有良好的安全性o对低危至中危患者，Switch方案是很好的选择AIs Extended方案临床研究AIs研究设计研究设计病例总数病例总数中位随中位随访访(月月)MA17来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬5年序贯年序贯+来曲唑来曲唑5年年vs 他莫昔芬他莫昔芬5年序贯年序贯+安慰剂安慰剂518729NSABP B-33依西美坦依西美坦他莫昔芬他莫昔芬5年序贯年序贯+依西美依西美坦坦5年年vs 他莫昔芬他莫昔芬5年序年序贯贯+安慰剂安慰剂1598/300030ABCSG 6a 阿那曲唑阿那曲唑他莫昔芬他莫昔芬氨鲁米特氨鲁米特5年年 vs 他莫昔芬他莫昔芬氨鲁米特氨鲁米特5年序年序贯贯+阿那曲
19、唑阿那曲唑3年年85660*MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦AIs Extended方案临床研究结果中位随中位随访访(月月)DFSRFSOSMA1729HR 0.57,p=0.00008HR 0.76,p=0.25NSABP B-3330RR 0.68,p=0.07RR 0.44,p=0.004RR 1.20,p=0.63ABCSG 6a60HR 0.64,p=0.047Goss et al.JNCI 2005Mamounas et al.SABCS 2006Jakesz et al.
20、ABCO 2005bAIs Extended方案临床研究AIs研究设计研究设计病例总数病例总数中位随中位随访访(月月)MA17来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬5年年+来曲唑来曲唑5年年序贯序贯 vs 他莫昔芬他莫昔芬5年年+安安慰剂序贯慰剂序贯518729NSABP B-33依西美坦依西美坦他莫昔芬他莫昔芬5年年+依西美坦依西美坦5年序贯年序贯 vs 他莫昔芬他莫昔芬5年年+安慰剂序贯安慰剂序贯1598(3000)30ABCSG 6a 阿那曲唑阿那曲唑他莫昔芬他莫昔芬氨鲁米特氨鲁米特5年年 vs 他莫昔芬他莫昔芬氨鲁米特氨鲁米特5年年+阿那曲唑阿那曲唑3年序贯年序贯85660AIs Extende
21、d方案临床研究结果中位随中位随访访(月月)DFSRFSOSMA1729HR 0.57,p=0.00008HR 0.76,p=0.25NSABP B-3330RR 0.68,p=0.07RR 0.44,p=0.004RR 1.20,p=0.63ABCSG 6a60HR 0.64,p=0.047Goss et al.JNCI 2005Mamounas et al.SABCS 2006Jakesz et al.ABCO 2005bMA 17研究的安全性不良反应不良反应AI vs 安慰剂安慰剂(%)p值值热潮红热潮红58 vs 540.003关节痛关节痛25 vs 210.001阴道出血阴道出血6 v
22、s 80.005血栓栓塞血栓栓塞0.4 vs 0.2NR高胆固醇血症高胆固醇血症16 vs 160.79心血管疾病心血管疾病5.8 vs 5.60.76心梗心梗0.3 vs 0.4NR骨折骨折5.3 vs 4.60.25新报告的骨质疏新报告的骨质疏8.1 vs 6.00.003AIs Extended方案小结oMA17、B-33、ABCSG 6a研究显示，Extended方案能显著降低患者复发风险oExtended方案的安全性良好Switch方案可能更适合我国国情o在我国，对于低危在我国，对于低危/中危的激素受体阳性早期乳中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者，腺癌患者，Switch方案可能是更好的
23、选择方案可能是更好的选择n我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病年龄我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病年龄轻轻n经济状况经济状况n他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护作用他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护作用其他辅助AIs 策略的应用o对高危复发风险患者对高危复发风险患者 先卵巢去势先卵巢去势/抑制，抑制，之后初始全程应用之后初始全程应用AIso对已用对已用TAM 5 年的高危复发风险患者年的高危复发风险患者 如卵巢功能已达绝经水平，如卵巢功能已达绝经水平，或经卵巢去势或经卵巢去势/抑制之后，抑制之后，可再后期扩展应用可再后期扩展应用AIs总结(1)o对所有原发性浸润性乳腺癌，都需确定其对所有原发性
24、浸润性乳腺癌，都需确定其ER和和PR状状态。态。o对受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结对受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。疗。总结(2)o芳香化酶抑制剂已成为辅助内分泌治疗的选择之一芳香化酶抑制剂已成为辅助内分泌治疗的选择之一nUpfront方案、方案、Switch方案、方案、Extended方案方案DFS,均均较他莫昔芬提高，较他莫昔芬提高，但但OS 仅仅Switch方案优于他莫昔芬方案优于他莫昔芬nAI总体来说耐受性良好，总体来说耐受性良好，其不良反应是可以预测和管理的其不良反应是可以预测和管理的o监测和预防监测和预防AI治疗引起的骨丢失问题是必要的，治疗引起的骨丢失问题是必要的，IES研究显示，研究显示，Switch方案有一定的骨优势方案有一定的骨优势o仍需对仍需对AI的心血管和血脂代谢影响作更多研究的心血管和血脂代谢影响作更多研究o结合我国国情，对低危结合我国国情，对低危/中危的雌激素阳性早期乳腺癌，中危的雌激素阳性早期乳腺癌，Switch方案可能是更好的选择方案可能是更好的选择Thanks！
