1、透析患者血管钙化风险和透析患者血管钙化风险和降磷治疗策略降磷治疗策略1 目录 透析患者普遍存在血管钙化透析患者普遍存在血管钙化 透析患者血管钙化发生机制透析患者血管钙化发生机制 血管钙化对透析患者的危害血管钙化对透析患者的危害 关注透析患者血管钙化风险关注透析患者血管钙化风险 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响2目录 透析患者普遍存在血管钙化透析患者普遍存在血管钙化 透析患者血管钙化发生机制透析患者血管钙化发生机制 血管钙化对透析患者的危害血管钙化对透析患者的危害 关注透析患者血管钙化风险关注透析患者血管钙化风险 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响碳酸镧对血管钙化和
2、长期生存的影响3血管钙化的定义 血管钙化是矿物质以钙磷酸盐的形式，不恰当地病理性沉积于血管组织。可随正常衰老发生，在某些疾病状态，包括糖尿病、心血管疾病，以及特殊的遗传性疾病等，可加速出现。慢性肾脏病(CKD)是血管钙化最常见的病因之一。Paloian NJ,et al.Am J Physiol Renal Physiol.2014;307:F891-F900.4血管钙化的基本类型内膜钙化内膜钙化动脉中层钙化动脉中层钙化瓣膜钙化瓣膜钙化钙化防御钙化防御l内膜钙化主要发生在大中动脉，常合并动脉粥样硬化，引起血管狭窄、血流减少，导致心绞痛、心肌梗塞和卒中等。l动脉中层钙化主要发生在远端动脉，钙化使
3、血管顺应性降低，脉压差增加，导致左室肥厚、心功能不全及心衰。l瓣膜钙化主要发生在心脏瓣膜，可导致心功能不全及心衰。l钙化防御又称钙化性尿毒症小动脉病，是一种以系统性小动脉钙化和组织缺血坏死为特征的疾病，表现为皮肤溃疡，严重者可出现坏疽。1.Schlieper G,et al.Nephrol Dial Transplant.2015 Apr 26.pii:gfv111.2.Miller JD,et al.Circ Res.2011 May 27;108(11):1392-412.3.Neven E,et al.Circ Res.2011 Jan 21;108(2):249-644.Branden
4、burg VM,et al.Pediatr Nephrol.2014 Dec;29(12):2289-98.5无论是否透析，随CKD进展，血管钙化比例越来越高血管钙化患者比例(%)CKD5期肾功能正常持续透析CKD4期3.Raggi et al.J Am Coll Cardiol 2002;4.Block et al.Kidney Int 2005.1.Russo et al.Am J Kidney Dis 2004;2.Sigrist et al.Nephrol Dial Transplant 2006;6大量研究显示：透析患者血管钙化的发生率均在70%以上以上Kalpakian MA,et
5、 al.Semin Dial.2007 Mar-Apr;20(2):139-43.Moe SM,2003Barreto DV,2005Matsuoka M,2004Raggi P,2002Oh J,2002Nitta K,2002持续透析患者冠脉钙化发生率(%)研究者发表时间7透析时间越久，血管钙化发生率越高Goodman WG,et al.N Engl J Med.2000;342(20)1478-1483.冠状动脉钙化发生率(%)020%40%60%80%100%透析时间（年）8血管钙化随年龄增加而增加，且在各年龄段男性的发生率明显高于女性Naves M,et al.Osteoporos
6、Int.2008 Aug;19(8)1161-6.主动脉钙化发生率(%)年龄共纳入624例年龄50岁人群，随访4年，评估年龄和血管钙化之间的关系9其他导致血管钙化的原因与心血管相关的原因：与心血管相关的原因：高血压 糖尿病 高脂血症 贫血 营养不良 肥胖 吸烟与与CKDCKD相关的其他因素：相关的其他因素：n 高磷血症n 高钙血症n 磷结合剂使用不当n 大剂量使用活性维生素Dn 骨化三醇水平过低n iPTH水平降低或升高n 炎症反应n 尿毒症毒素慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.2013.10目录 透析患者普遍存在血管钙化透析患者普遍存在血管钙化 透析患者血管钙化发生机制透析患者血管钙化发生机
7、制 血管钙化对透析患者的危害血管钙化对透析患者的危害 关注透析患者血管钙化风险关注透析患者血管钙化风险 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响11多种因素可导致导致血管钙化遗传因素钙磷代谢异常 高磷血症 高钙血症促进细胞分化的因素骨转换异常 低转换骨病 高转换骨病激素紊乱 瘦素 脂联素激素紊乱代谢异常氧化应激 高脂血症 氧化脂蛋白促进/抑制失衡血管钙化矿物质沉积互相促进炎症因子Evrard S,et al.Clin Chim Acta.2015;438:401-41412血磷升高通过多个途径导致血管钙化血磷通过以下途径促进血管钙化进展：1.使具有收缩性的VSMC转化为
8、软骨原性细胞，并通过Na-P协调转运蛋白使VSMA细胞基质矿物质化；2.介导VSMC细胞凋亡；3.抑制单核/巨噬细胞分化为破骨样细胞；4.升高FGF-23水平；5.减少Klotho蛋白的表达Kendrick J et al.Am J Kidney Dis.2011;58(5):826-834.血磷升高VSMC转化为软骨原性细胞VSMC凋亡抑制单核/巨噬细胞分化为破骨样细胞血管钙化13血磷升高可直接损伤血管内皮细胞Wei Ling Lau et al.Adv Chronic Kidney Dis.2011 March;18(2):105-112.血磷升高导致血管内皮细胞间基质降解，同时刺激血管平
9、滑肌细胞收缩，导致细胞间隙增加，促进使含钙的脂质小泡在在血管下沉积，最终导致血管钙化14血磷水平越高，血管钙化越严重血磷水平(mmol/L)腹主动脉钙化评分Wang XH,et al.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci.2015 Aug;35(4):508-13.在一项评估碳酸镧对持续血透患者血管钙化影响的研究中，对试验组28例患者基线时血磷水平和腹主动脉钙化情况进行分析15血磷每升高1mg/dL，使各部位血管钙化风险显著增加胸主动脉钙化风险胸主动脉钙化风险33%P=0.001二尖瓣钙化风险二尖瓣钙化风险61%P=0.008共纳入共纳入439例无心血管疾
10、病的例无心血管疾病的CKD患者，旨在探究血磷浓度与心血管钙化的相关性。患者，旨在探究血磷浓度与心血管钙化的相关性。冠状动脉钙化风险冠状动脉钙化风险22%P=0.001血磷浓度每上升血磷浓度每上升1mg/dL，心血管各部位钙化风险均显著上升，心血管各部位钙化风险均显著上升Adeney KL,et al.J Am Soc Nephrol.2009;20(2):381-387.16目录 透析患者普遍存在血管钙化透析患者普遍存在血管钙化 透析患者血管钙化发生机制透析患者血管钙化发生机制 血管钙化对透析患者的危害血管钙化对透析患者的危害 关注透析患者血管钙化风险关注透析患者血管钙化风险 碳酸镧对血管钙化
11、和长期生存的影响碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响172009年美国肾脏病学会杂志发表的一篇文章认为：“血管钙化是血管钙化是CKD患者的杀手患者的杀手”Mizobuchi M,et al.J Am Soc Nephrol.2009 Jul;20(7):1453-64.18国内外指南均认为：血管钙化是3-5期透析患者最大的心血管风险因素l We suggest that patients with CKD stages 3-5D with known vascular/valvular calcification be considered at highest cardiovascular ri
12、sk(2A).l 当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别(2A)KDIGO CKD-MBD Work group.Kidney Int Suppl.2009;(113):S1-130.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.2013.19血管钙化导致心血管事件发生机制Hruska KA,et al.Kidney Int.2008 July;74(2):14815720透析患者血管钙化程度与死亡率呈正相关生存几率随访时间(月)Blacher J,et al.Hypertension.2001;38:938-942.共纳入110例持续血透患者，平均随访53个月
13、，评估血管钙化与心血管死亡之间的关系21冠脉钙化越严重，心血管事件发生率越高Raggi P,et al.JACC.2002;39:695-701.冠状动脉钙化评分心血管事件发生率(%)14%23%50%84%一项多中心、横断面研究，共纳入205例持续血透患者，评估透析患者血管钙化和心血管事件的关系。22血管钙化数量越多，死亡率越高全因死亡风险(%)0处1处2处3处4处血管钙化数Blacher J,et al.Hypertension.2001;38:938-942.共纳入110例持续血透患者，平均随访53个月，评估血管钙化与心血管死亡之间的关系23不同部位血管钙化的死亡率不尽相同共纳入202例
14、持续血透患者，评估透析患者血管钙化和死亡率之间的关系全因生存率心血管存率AIC：动脉内膜钙化；AMC：动脉中层钙化；NC：无显著钙化London GM,et al.Nephrol Dial Transplant.2003;18(9):1731-1740.24目录 透析患者普遍存在血管钙化透析患者普遍存在血管钙化 透析患者血管钙化发生机制透析患者血管钙化发生机制 血管钙化对透析患者的危害血管钙化对透析患者的危害 关注透析患者血管钙化风险关注透析患者血管钙化风险 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响252014年发表的冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识指出：“高龄、脂质代
15、谢异常、糖尿病、甲状旁腺功能亢进、慢性肾病、肾透析及高钙血症是冠状动脉钙化病变的高发人群，且这些患者的钙化程度往往较重。”王伟民,霍勇,葛均波等.中国介入心脏病学杂志.2014;22(2):69-73.哪些患者是血管钙化发生的高危人群？若上述疾病同时存在，若上述疾病同时存在，将大大增加患者血管钙化风险将大大增加患者血管钙化风险26透析患者若存在下列情况，更能增加血管钙化风险与心血管相关的因素：n 高龄n 高血压n 糖尿病n 高脂血症n 贫血n 营养不良n 肥胖n 吸烟与CKD相关的因素：n 长期透析治疗n 高磷血症n 高钙血症n 磷结合剂使用不当n 大剂量使用活性维生素Dn 骨化三醇水平过低n
16、 iPTH水平降低或升高n 炎症反应n 尿毒症毒素中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013 27因此，指南建议：透析患者应定期进行血管钙化评估 CKD 3-5D期患者建议6到到12月月进行一次心血管钙化评估进行一次心血管钙化评估 在众多的检测手段中，以CT为基础的影像学技术（EBCT和MSCT）敏感性和特异性高，是血管钙化诊断的金标准血管钙化诊断的金标准。中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013 2829透析患者血管钙化防治的三大策略3.防治继发性甲状旁腺功能亢进2.防止高钙血症1.防治高磷血症中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常
17、诊治指导.2013 30三大策略实施要点1.高磷血症防治包括：控制磷的摄入，选择性使用磷结合剂选择性使用磷结合剂以及增加血液透析治疗频率和时间。2.对于合并血管钙化的高磷血症患者，建议使用非含钙磷结合剂建议使用非含钙磷结合剂。3.对于高钙血症持续存在患者，不建议使用含钙磷结合剂不建议使用含钙磷结合剂。4.活性维生素D及其类似物可用于治疗继发性甲状腺功能亢进，但在使用过程中应监测血钙和血磷水平应监测血钙和血磷水平。避免高钙血症和高磷血症的发生。中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013 31目录 透析患者普遍存在血管钙化透析患者普遍存在血管钙化 透析患者血管钙化发生机制透
18、析患者血管钙化发生机制 血管钙化对透析患者的危害血管钙化对透析患者的危害 透析患者血管钙化的防治策略透析患者血管钙化的防治策略 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响32动物研究显示：动物研究显示：碳酸镧显著抑制主动脉钙含量增加碳酸镧显著抑制主动脉钙含量增加Yamada S,et al.Am J Physiol Renal Physiol.2014 Jun 15;306(12):F1418-28.66只雄性SD大鼠经7天标准喂食后随机分为6组，分别为正常组(CNT组；1.2%P；n=10)、CKD低磷饮食组(CKD-LP组；0.3%P；n=10)、CKD中磷饮食组(C
19、KD-MP组；0.6%P；n=10)、CKD高磷饮食组(CKD-HP组；0.9%P；n=12)、CKD极高磷饮食组(CKD-EP组；1.2%P；n=14)和CKD极高磷饮食添加6%碳酸镧组(CKD-LaC组；1.2%P；n=10)，试验为期8周。*P 0.05 vs.the CNT group;#P 0.05 vs.the CKD-EP group主动脉钙含量(mg/g)腹主动脉von Kossa染色(放大倍数40)33动物研究显示：动物研究显示：碳酸镧可延缓动脉中层钙化碳酸镧可延缓动脉中层钙化Yu C,et al.Life Sci.2013 Oct 17;93(17):646-53.Con：
20、正常组(n=15)；CRF：慢性肾衰组(n=15)；2%La：慢性肾衰+2%La(n=15)研究设计动脉中层钙化情况Von Kossa染色0:无;1:点状钙化;2:片状钙化;3:钙化环状融合34欧美临床研究显示：欧美临床研究显示：碳酸镧可延缓动脉钙化进展碳酸镧可延缓动脉钙化进展与碳酸钙相比，碳酸镧显著延缓主动脉钙化进展显著延缓主动脉钙化进展18个月主动脉钙化平均程度(HU)*1003005007009001100基线碳酸钙碳酸镧(P0.001)随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单位，
21、计算体层摄影的ct值单位。Toussaint ND,et al.Nephrology.2011;16(3):290-298.3536一项随机对照试点研究：比较碳酸镧和含钙磷结合剂对血管钙化的作用Ohtake T,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.2013.37研究设计52例持续血透患者接受碳酸钙治疗6个月继续碳酸钙治疗6个月(n=26)换用碳酸镧治疗6个月(n=26)1:1随机分组第1次血管钙化评分第2次血管钙化评分第3次血管钙化评分Ohtake T,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.2013.38研究结果：碳酸镧治疗6个月能
22、显著降低冠脉钙化评分，逆转血管钙化Ohtake T,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.2013.冠状动脉钙化评分变化值P=0.036碳酸钙组(n=23)碳酸镧组碳酸镧组(n=19)冠状动脉钙化评分变化百分比(%)-6.4%41.2%36.8%n=42n=19n=230到6个月6到12个月P=0.024碳酸钙组碳酸镧组换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分显著下降换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分变化百分比显著下降39一项小样本前瞻性研究：探讨血透患者冠状动脉钙化进展与血管内皮功能的关系Kalil RS,et al.Clin Nephrol.2012 Jul;78(1):1
23、-9.40研究结果：碳酸镧治疗6个月能显著降低冠脉钙化评分，逆转血管钙化Kalil RS,et al.Clin Nephrol.2012 Jul;78(1):1-9.与冠脉钙化评分变化百分比(%)P=0.002碳酸镧治疗其他磷结合剂治疗随机分组后6个月n随机平行对照研究，共纳入13例持续血透患者n随机分别接受碳酸镧(n=7)或其他磷结合剂治疗(n=6)，*对照组4例接受醋酸钙联合司维拉姆治疗；2例患者仅接受含钙磷结合剂治疗41碳酸镧逆转血管钙化可能机制 Schindler等在糖尿病患者中已证实，改善冠脉内皮功能与延缓钙化密切相关。本研究中虽未观察到血管内皮改善的有力数据，但由于碳酸镧降低血磷的
24、疗效已被大量研究证实，而血磷升高可以直接对血管内皮造成损伤，碳酸镧在降低血磷的同时是否也会间接改善血管内功能呢？亦或是通过别的途径来发挥作用呢？这需要更多研究和数据来证实。42n 钙化防御在长期血透患者中的发病率在1%-4%之间。n 一年生存率只有45%，死亡风险是一般透析患者的8倍。n 脓毒血症是钙化防御最常见死因钙化防御-危及透析患者生命的并发症Chan MR,et al.WMJ.2008 Nov;107(7):335-8.43研究显示：碳酸镧对钙化防御疗效显著治疗前碳酸镧治疗12周后共纳入5例伴钙化防御的透析患者，接受碳酸镧治疗12周，观察碳酸镧对钙化防御的作用。碳酸镧治疗碳酸镧治疗12
25、周后，患者钙化防御创面完全愈合周后，患者钙化防御创面完全愈合Chan MR,et al.J Nephrol Ther.2014 May 14;4(3):1000162.4445碳酸镧对于中国患者疗效显著-国内III期注册临床研究46碳酸镧组安慰剂组血磷水平(mmol/L)滴定期滴定期维持期维持期 第第1周平均血磷下降周平均血磷下降0.48-0.51mmol/L，2周平均血磷下降周平均血磷下降0.66-0.69mmol/L 4周滴定治疗后，血磷平均下降周滴定治疗后，血磷平均下降0.70-0.77mmol/L，62%患者血磷得到控制；患者血磷得到控制；整个研究中每次随访平均血磷浓度整个研究中每次随
26、访平均血磷浓度Chart and bar adapted from Jing Xu,et al.BMC Nephrology.2013;29:1-11.16315514313610491827157标准治疗 n=碳酸镧治疗 n=17316615514511896826553标准治疗生存率(%)020406080100首次用药后月数P=0.0432%欧美研究(32个月)-碳酸镧显著增加患者生存率47多中心、随机、开放性、活性对照平行研究，共入组多中心、随机、开放性、活性对照平行研究，共入组1354例例18岁以上透析患者，岁以上透析患者，分别给予碳酸镧分别给予碳酸镧(n=680)或标准治疗或标准治
27、疗(n=674)，主要研究终点为全因死亡率。，主要研究终点为全因死亡率。Wilson R,et al.Curr Med Res Opin.2009;25(12):3021-3028.碳酸镧治疗日本研究(3年研究)-碳酸镧治疗显著增加透析患者生存率Komaba H,et al.Nephrol Dial Transplant.2015 Jan;30(1):107-14回顾性收集2008-2011年间日本22个透析中心的2292例持续血透患者，对其中血磷水平6.0mg/dl患者接受碳酸镧或其他磷结合剂治疗患者生存率进行分析。碳酸镧组其他磷结合剂组(HR,0.52;95%CI,0.28-0.95;P=0.03)48%48总结 透析患者普遍存在血管钙化，多种因素均可导致血管钙化，血磷升高是常见原因之一 心血管病、慢性肾脏病、营养不良、肥胖、吸烟，尤其是长期透析的患者是血管钙化的高发人群 透析患者血管钙化防治的三大策略均强调对血磷的正确管理 碳酸镧不仅可以延缓钙化，还可能降低冠脉钙化评分，逆转血管钙化。同时还可以提高透析患者的生存率。49
