1、免疫缺陷病专业知识免疫缺陷病专业知识讲座讲座免疫缺陷病专业知识讲座2n发病原因：发病原因：n原发性免疫缺陷病（原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease,PIDD）n获得性免疫缺陷病（获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease,AIDD）n所累及的免疫成分：所累及的免疫成分：n体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。缺陷。Category：免疫缺陷病专业知识讲座3Clinical character 1、感染、感染 2、肿瘤、肿
2、瘤 3、易伴发自身免疫病：、易伴发自身免疫病：SLE、RA多见多见 4、遗传倾向、遗传倾向免疫缺陷病专业知识讲座4Section1 Primary Immunodeficiency Disease(PIDD)PIDD是由于免疫系统遗传基因异常或先是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。不全引起的疾病。分类分类：特异性免疫缺陷（特异性免疫缺陷（B、T和联合免疫缺陷）和联合免疫缺陷）非特异性免疫缺陷（补体和吞噬细胞缺陷）非特异性免疫缺陷（补体和吞噬细胞缺陷）免疫缺陷病专业知识讲座5免疫缺陷病专业知识讲座6免疫缺陷病专业知识讲座7
3、免疫缺陷病专业知识讲座8一、一、Primary B cell immunodeficiency diseasen定义：定义：B细胞先天性发育不全或细胞先天性发育不全或B细胞细胞对对T细胞传递的信号反应缺陷而导致细胞传递的信号反应缺陷而导致抗体产生减少的一类疾病。抗体产生减少的一类疾病。n特征表现特征表现：体内：体内Ig水平降低或缺失；水平降低或缺失；外周血外周血B细胞减少或缺失，细胞减少或缺失，T细胞正细胞正常；常；n临床表现：临床表现：反复化脓性细菌感染，对反复化脓性细菌感染，对某些病毒易感性增加。某些病毒易感性增加。免疫缺陷病专业知识讲座9免疫缺陷病专业知识讲座10常见疾病：常见疾病：（一
4、）（一）X性联无丙种球蛋白血症性联无丙种球蛋白血症（XLA/Bruton 病）病）发生机制：患儿发生机制：患儿B细胞信号转导分子酪氨酸激酶细胞信号转导分子酪氨酸激酶（BTK）缺陷，）缺陷，B细胞发育停滞于前细胞发育停滞于前B细胞阶段，导致成熟细胞阶段，导致成熟B细胞数目减少或缺失。细胞数目减少或缺失。临床症状：患儿临床症状：患儿6-9个月时出现反复化脓性细菌感染。个月时出现反复化脓性细菌感染。免疫缺陷病专业知识讲座11性联无免疫球蛋白血症（性联无免疫球蛋白血症（XLAXLA）Bruton Bruton 病病 a1 a2 b g 白蛋白球蛋白（a）（b）（c）免疫缺陷病专业知识讲座12（二）选择
5、性（二）选择性IgA缺陷缺陷免疫缺陷病专业知识讲座13（三）（三）X-性连锁高性连锁高IgM综合征综合征发生机制：发生机制：CD40L基因突变，致基因突变，致B细胞不能增殖细胞不能增殖和类别转变。和类别转变。IgM增高。增高。临床症状：临床症状：患儿易反复感染。患儿易反复感染。免疫缺陷病专业知识讲座14免疫缺陷病专业知识讲座15二、二、Primary T cell immunodeficiency diseasen定义：涉及定义：涉及T T细胞发育、分化和功能障碍的遗传细胞发育、分化和功能障碍的遗传性缺陷病。性缺陷病。n特征：间接导致单核特征：间接导致单核-巨噬细胞，巨噬细胞，B B细胞功能障
6、细胞功能障碍。碍。免疫缺陷病专业知识讲座16常见疾病：常见疾病：（一）（一）DiGeorge综合征综合征发病机制：先天胸腺发育不全，发病机制：先天胸腺发育不全，T细胞数目细胞数目下降，下降，B细胞正常。细胞正常。临床表现：反复感染病毒、真菌、原虫及临床表现：反复感染病毒、真菌、原虫及细胞内寄生菌。细胞内寄生菌。（二）（二）T细胞活化和功能缺陷细胞活化和功能缺陷T细胞膜分子表达异常或缺失。导致细胞膜分子表达异常或缺失。导致T细胞细胞不能增殖分化为效应细胞。不能增殖分化为效应细胞。免疫缺陷病专业知识讲座17 CD3 CD3-链链缺陷；缺陷；CD3 CD3-链缺陷链缺陷;ZAP-70 ZAP-70。
7、T细胞活化过程中的信号转导细胞活化过程中的信号转导免疫缺陷病专业知识讲座18三、三、Primary combined immunodeficiency disease定义：定义：T、B均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用的均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用的疾病。疾病。（一）（一）Severe immunodeficiency disease1.X-性连锁性连锁重症联合免疫缺陷病（重症联合免疫缺陷病（X-SCID）n发病机制：发病机制：IL-2R链基因突变，导致链基因突变，导致T B细胞发育细胞发育分化成熟障碍。分化成熟障碍。2.常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷
8、病(1)腺苷脱氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起腺苷脱氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起(2)MHC类分子缺陷引起类分子缺陷引起免疫缺陷病专业知识讲座19免疫缺陷病专业知识讲座20免疫缺陷病专业知识讲座21A child with severe combined immunodeficiency showing skin lesions due to infection with vaccinia gangrenosum resulting from smallpox immunization.Lesions were widespread over the whole body.免疫缺陷病专业知
9、识讲座22免疫缺陷病专业知识讲座23免疫缺陷病专业知识讲座24Mutation of TAP geneEndogenous Ag cant be transported on endoplasmic reticulumGene derangement in C II TA,RFX5,or RFXAPChronic viral infection in respiratory tractDTH,little Ab to TD-Ag,susceptibility to virus other combined immunodeficiency diseases免疫缺陷病专业知识讲座25GMPAMP
10、IMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷 脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B 细胞增殖障碍ADA与与 PNP 基因突变造成基因突变造成免疫缺陷的途免疫缺陷的途径径 ADA或或PNP缺缺失导致失导致dATP或或dGTP在细胞内积在细胞内积蓄，对早期蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作细胞发育有毒性作用，使之停滞于用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段，阶段，引起引起SCID.免疫缺陷病专业知识讲座26四、四、Complement system deficiency发病机制：补体固有成分、调节因子、补体受体发病机制：补
11、体固有成分、调节因子、补体受体缺陷导致疾病（遗传性血管神经性水肿、阵发缺陷导致疾病（遗传性血管神经性水肿、阵发性夜间血红蛋白尿）性夜间血红蛋白尿）免疫缺陷病专业知识讲座27C1-INH deficiency免疫缺陷病专业知识讲座28Pig-GPICD55CD59MACImmune hemolysis免疫缺陷病专业知识讲座29五、五、Phagocytes deficiencyn发病机制：吞噬细胞减少或功能异常发病机制：吞噬细胞减少或功能异常n中性粒细胞减少中性粒细胞减少n吞噬细胞功能缺陷吞噬细胞功能缺陷:n慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病:缺乏杀灭吞入微生物缺乏杀灭吞入微生物NADPH氧化酶氧化酶微生物
12、持续存在于吞噬微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除细胞内又不能被清除,刺激刺激CD4+T细胞，细胞，形成肉芽肿形成肉芽肿。免疫缺陷病专业知识讲座30细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPH H+NADPH H+e-+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）免疫缺陷病专业知识讲座31Th 1细胞多核巨细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢 性 肉 芽 肿免疫缺陷病专业知识讲座32Section2 Acquired Immunodeficiency Disease（AIDD）n后天因素造成的、继发于某些疾病或使用后天因素造成的、继发于某些疾
13、病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病。药物后产生的免疫缺陷性疾病。免疫缺陷病专业知识讲座33一、诱发因素一、诱发因素：营养不良、恶性肿瘤、医源性免疫缺陷；：营养不良、恶性肿瘤、医源性免疫缺陷；感染等感染等二、二、Acquired immune deficiency syndrome,AIDSnHIV的流行情况的流行情况 1981年美国首例，流行最严重者：非洲撒哈拉南部年美国首例，流行最严重者：非洲撒哈拉南部地地区区 全世界每天大约有全世界每天大约有 16,000 16,000名新的名新的HIV HIV 感染者，每年感染者，每年新增人数达新增人数达500500万。其中万。其中90%90%以上出现在
14、发展中国家以上出现在发展中国家，在成人感染者中，在成人感染者中,40%,40%是女性是女性 ，15%15%是年龄在是年龄在15-15-25 25 岁岁.我国我国19851985年发现第一例，截止年发现第一例，截止20072007年底，感染人数年底，感染人数约约7070万。万。免疫缺陷病专业知识讲座34（一）（一）HIV的分子生物学特征的分子生物学特征HIV为有包膜的逆转录病毒，为有包膜的逆转录病毒，HIV-I和和HIV-2两型两型三个结构基因开放阅读框架编码的小分子蛋白可刺激AIDS病人产生抗体免疫缺陷病专业知识讲座36免疫缺陷病专业知识讲座37（二）（二）AIDS的发病机制的发病机制nHIV
15、的包膜糖蛋白的的包膜糖蛋白的gp120可与可与CD4细胞（主细胞（主T细胞，细胞，单核单核-巨噬细胞，树突状细胞，神经胶质细胞）的巨噬细胞，树突状细胞，神经胶质细胞）的CD4分子高亲和性结合。分子高亲和性结合。n主要导致主要导致CD4+T细胞数量的减少和功能缺陷，引起细胞数量的减少和功能缺陷，引起以细胞免疫为主的免疫功能严重障碍。以细胞免疫为主的免疫功能严重障碍。免疫缺陷病专业知识讲座381、HIV侵入免疫细胞的机制侵入免疫细胞的机制免疫缺陷病专业知识讲座39免疫缺陷病专业知识讲座402、HIV损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制（1）CD4+T细胞细胞 HIV感染导致感染导致CD4+T细胞减
16、少、功能改变：细胞减少、功能改变：A）HIV直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞1）引起细胞膜损伤）引起细胞膜损伤2）抑制细胞膜磷脂合成）抑制细胞膜磷脂合成 3）感染）感染CD4+T细胞表达细胞表达gp120与未感染与未感染CD4分子结合，导分子结合，导致致CD4+T细胞融合加速死亡。细胞融合加速死亡。4）病毒增殖时产生物质干扰靶细胞代谢。）病毒增殖时产生物质干扰靶细胞代谢。5）HIV感染骨髓感染骨髓CD34+前体细胞。前体细胞。免疫缺陷病专业知识讲座41B）HIV间接杀伤靶细胞间接杀伤靶细胞1）HIV诱生靶细胞产生细胞毒性细胞因诱生靶细胞产生细胞毒性细胞因子，抑制正常细胞生长因子的作用。子，抑制正常
17、细胞生长因子的作用。2）HIV诱生诱生CTL或抗体，杀伤表面表达或抗体，杀伤表面表达病毒抗原的病毒抗原的CD4+T细胞细胞.3)HIV编码的超抗原引起某些编码的超抗原引起某些TCR的的T细细胞死亡。胞死亡。免疫缺陷病专业知识讲座42C）HIV诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡1）gp120与与CD4交联，引起胞内交联，引起胞内Ca2+升高升高细胞凋亡。细胞凋亡。2）gp120与与CD4交联，促进细胞表达交联，促进细胞表达Fas分子，细胞凋亡。分子，细胞凋亡。3）HIV附属基因编码的附属基因编码的tat增强增强Fas/FasL敏感性。敏感性。免疫缺陷病专业知识讲座43 （2 2）B B细胞细胞 gp41g
18、p41诱导多克隆诱导多克隆B B细胞激活，细胞激活，高免疫球蛋白血症，产生多种自身抗体高免疫球蛋白血症，产生多种自身抗体 （3 3）巨噬细胞）巨噬细胞：CD4CD4+，HIVHIV感染巨噬细胞感染巨噬细胞后在胞内复制，但不杀死细胞。成为后在胞内复制，但不杀死细胞。成为HIVHIV的重要的庇护所，并将病毒播散到其他组的重要的庇护所，并将病毒播散到其他组织织 （4 4）树突状细胞）树突状细胞：HIVHIV感染的靶细胞和病感染的靶细胞和病毒的庇护所。毒的庇护所。免疫缺陷病专业知识讲座443、HIV逃逸免疫攻击的机制逃逸免疫攻击的机制（1）表位序列变异与免疫逃逸）表位序列变异与免疫逃逸（2）DC与免疫
19、逃逸：与免疫逃逸：DC-SIGN-gp120（3）潜伏感染与免疫逃逸）潜伏感染与免疫逃逸免疫缺陷病专业知识讲座45（三）（三）HIV诱导的机体免疫应答诱导的机体免疫应答1.体液免疫应答体液免疫应答中和抗体、抗中和抗体、抗p24抗体、抗抗体、抗gp120、gp41抗体抗体2.细胞免疫应答（主要）细胞免疫应答（主要）（1）CD8+T细胞细胞（2）CD4+T细胞细胞免疫缺陷病专业知识讲座46（四）临床分期及免疫学特征（四）临床分期及免疫学特征（1）HIV感染急性期感染急性期（2）潜伏期）潜伏期（3）症状期）症状期（4）典型）典型AIDS发病期发病期免疫缺陷病专业知识讲座47（五）免疫学诊断（五）免疫
20、学诊断1、HIV抗原检测抗原检测2、抗、抗HIV抗体检测抗体检测3、CD4+T细胞计数细胞计数（六）（六）AIDS的预防和治疗的预防和治疗预防：预防：宣传教育，控制并切断传播途径，防治医院交叉感染，宣传教育，控制并切断传播途径，防治医院交叉感染，加强个人防护，接种疫苗。加强个人防护，接种疫苗。治疗：治疗：核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂免疫缺陷病专业知识讲座48Section3 Therapy principle（一）抗感染（一）抗感染（二）免疫重建：骨髓移植：同种异体骨髓移植（二）免疫重建：骨髓移植：同种异体骨髓移植（三）基因治疗（三）基因治疗（四）免疫制剂：输入（四）免疫制剂：输入Ig或细胞因子：替代治疗或细胞因子：替代治疗免疫缺陷病专业知识讲座49
