1、双膦酸盐类药物的临床应用双膦酸类(Bps)药物的临床应用Bps的定义Bps是无机的焦磷酸盐（PPi）的有机的类似物，是以两个P-C键连接在同一碳原子上而形成的以P-C-P为特征的有机化合物。Bps的分类根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类：含氮的双膦酸盐（N-Bps）:帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸非含氮的双膦酸盐（NN-Bps）：依替膦酸钠、氯屈膦酸钠Bps的合成历史1865年：第一次由德国化学家合成；1968年：依替膦酸盐合成；1969年：氯屈膦酸盐合成；1978年：帕米膦酸盐合成；焦磷酸盐 O O O R O O P O P O O P C P O O O O
2、R O BPs和PPi的结构比较 双膦酸盐Bps的名称演变“二”和“双”的问题 disphosphonates 二膦酸盐 国外1979年以前使用 bisphosphonates 双膦酸盐 国外1979年以后使用 90年代以后，国际会议全用此名称国内至今没有统一，双膦酸盐和二膦酸盐混合使用“磷”和“膦”的问题 PPi 为无机的磷酸化物，故应写成“磷”字 Bps 为有机的膦酸化物，故应写成“膦”字，而不能写成“磷”字Bps发展史上的重大转折Bps发展史上的重大转折将帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后形成奥帕膦酸盐，在奥帕膦酸盐的基础上，在氮原子上引入一个饱和莛链伊班膦酸钠 O CH3 OO P C P
3、O O OH O 依替膦酸盐的结构式 O CI OO P C P O O CI O 氯屈膦酸盐的结构式 O (CH2)2 OO P C P O O OH O 帕米膦酸盐的结构式NH2 O (CH2)3 OO P C P O O OH O 阿仑膦酸盐的结构式NH2（4）保密性原则：评委及熟知情况的有关工作人员将保守投标人的商业秘密。开 户 行：中国银行青海分行营业部3.6掌握生产动态，坚持每日巡检，落实隐患整改措施。愿意与公司合作，对合作的意向感兴趣并充满信心，并同意对所有货物承担安全责任，按时回款，同意以家庭财产担保；区隔服务的理论基础_8.5竞争性磋商响应人以电报、电话、传真形式竞争性磋商响
4、应的，采购代理机构概不接受。A、要填写周计划表、日工作计划表（包括本地工作完成情况表）、周总结表和有效人群登记表。此四种表格，由县区负责人来检查知道。二、安全管理制度服务本身有区隔性，一种服务标准不能满足所有的顾客。但是，在接待客户的场合中，人们总结了一套礼仪，称为“迎宾送客三步曲”，它在绝大多数场合都是比较恰当和贴切的。这三步分别是指迎宾服务、引导服务和送客服务。这三个阶段的服务到位，就会给客户留下美好的印象，让他们喜欢来此接受服务。8.1.1 各类报表的设计应遵循科学、统一、精简、合理的原则，并要求符合公司CIS形象；5服务设计17.1 如果本标书第二章“前附表”中允许投标人提交备选方案的
5、，投标人可以除按招标文件规定提交主选方案外，再提交备选方案，且须注明主选方案与备选方案，如未注明则以开标时唱出的第一个方案为主选方案。备选方案应说明与主选方案的差异，与主选方案一样完整，并实质性响应招标文件的要求。O CH2 OO P C P O O OH O 利塞膦酸盐的结构式N O CH2 OO P C P O O OH O 唑来膦酸盐的结构式NN O (CH2)2 OO P C P O O OH O 伊班膦酸盐的结构式NCH3(CH2)4CH3Bps在生物医学方面的发展简史通用名称通用名称上市时间上市时间上市国家上市国家代表产品代表产品生产厂家生产厂家依替膦酸钠依替膦酸钠年年美国美国邦德
6、林邦德林依膦依膦成都制药厂成都制药厂连云港正大天晴连云港正大天晴氯屈膦酸钠氯屈膦酸钠年年芬兰芬兰迪盖钠迪盖钠骨膦骨膦哈药人集团哈药人集团芬兰利拉斯药厂芬兰利拉斯药厂帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠年年瑞士瑞士博宁博宁阿可达阿可达深圳海王深圳海王诺华诺华阿伦膦酸钠阿伦膦酸钠年年美国美国英国英国FOSMAX天可天可美国美国MERCK公司公司海南曼克星海南曼克星利塞膦酸钠利塞膦酸钠年年美国美国Actonel唯善唯善河南天方药业河南天方药业伊班膦酸钠伊班膦酸钠年年德国德国 奥奥地利地利邦罗力邦罗力艾本艾本罗氏公司罗氏公司河北医大生物河北医大生物唑来膦酸钠唑来膦酸钠年年加拿大加拿大天晴依泰天晴依泰Zometo正
7、大天晴正大天晴诺华诺华Bps作用强度比较BPs EtidronateClodronatePamidronateRisedronateAlendronateIbandronateZoledronate11010010001000050000100000Bps的作用理化作用：与PPi类似 抑制磷酸盐的形成 减缓磷酸钙的溶解 防止钙盐聚集抑制异位钙化核医学骨骼示踪剂生物学作用：抑制骨吸收 抗肿瘤作用 抑制尿路结石和牙石的产生 抑制异位钙化Bps的作用机制在组织水平的作用机制对骨吸收的抑制主要是对骨重建或骨转换的抑制，表现为骨密度的增高、骨生化指标的下降骨密度增高大约于4%-8%骨吸收指标最先下降，2
8、个月达到最低水平，骨形成指标出现稍晚，6个月时达到最低水平Bps的作用机制在细胞水平的作用机制Bps主要作用于进行骨吸收的破骨细胞和成骨细胞作用于破骨细胞：主要是抑制破骨细胞的活性、活化或诱导破骨细胞的凋亡。作用于成骨细胞：主要通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，抑制破骨细胞的活性，达到抗骨吸收的作用。Bps的作用机制在分子水平上的作用机制N-Bps抑制蛋白异戊烯化，通过甲羟戊酸盐通道诱导破骨细胞的凋亡NN-Bps代谢成ATP类似物质及其他Bps的药代动力学吸收：口服Bps的吸收主要在胃肠道 在动物和人体都非常低，吸收率一般为1%左右分布：吸收后主要沉积于骨骼，不沉积于其他器官半衰期：在血浆期半衰
9、期很短，为1小时 在骨内的半衰期很长，最长的可达10年排泄：主要通过肾脏排泄，且肾脏清除率很高 Bps的毒理学Bps对机体毒性很低无致畸、致突变和致癌作用对生长发育期的动物和生长期儿童的骨骼毒性作用主要表现 在长骨干骺端成棒状畸形，骨质硬化对骨骼以外的器官和组织的毒性，最快发生变化的是肾脏口服N-Bps可引起胃肠道炎症性改变 Bps的急性毒性反应是低钙血症有些Bps（帕米和唑来）可引起ONJ（下颌骨坏死）Bps的临床应用高钙血症恶性肿瘤骨转移性疼痛骨质疏松症 Paget病异位钙化成骨不全高雪氏病骨性关节炎骨纤维异常增殖症原发性高草酸盐血症骨血管瘤（二）微缺陷的排除由此可见，单一的产品不能满足所
10、有顾客的消费需求。因此，企业必须实现产品的多元化，使之符合各个消费阶层的需求。产品本身具备差异性，并实现行销细分化，才能使顾客满意。1双手递交商品的服务礼仪8.3 所有备品备件应注明有关说明。15.1 除了第14条的规定之外，不应对合同条款进行任何变更或修改，除非双方同意并签署书面的合同修改协议，成为本合同不可分割的组成部分，具有与本合同同样的效力。17.备选方案7.3 竞争性磋商响应币种为人民币3顾客是服务人员的老师4奉茶时的引导礼仪2.3监督检查容器的操作和维修维护情况。抑制骨吸收，提高骨密度抑制骨痛降低骨折发生风险 BPSBPS治疗骨质疏松的疗效治疗骨质疏松的疗效使用阿仑膦酸钠3年以上能
11、降低有脊柱骨折史者脊柱、髋部和腕部骨折发生风险约50%，降低无脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约48%使用伊班膦酸钠3年以上能降低脊柱骨折发生风险约50%使用利塞膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约41-49%和非脊柱骨折发生率36%使用唑来膦酸3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约65%和非脊柱骨折发生率53%BPSBPS治疗骨质疏松的疗效治疗骨质疏松的疗效 防治骨质疏松中国白皮书主编 上海华东医院朱汉民教授指出：BPS是一类治疗骨质疏松提高骨强度的药物，同时也具有抑制异位钙化的作用，在治疗骨质疏松症的长期应用中有助于阻止骨质增生，抑制骨痛 BPSBPS溶化骨质增生的作用
12、溶化骨质增生的作用 中南大学湘雅一医院李康华、雷光华教授在中国微创与骨科杂志上发表的骨质疏松与骨关节炎的相关性研究进展指出：虽然OP和OA还没有被清楚的阐明，但临床治疗研究表明对OP治疗有效的药物被认为对OA同样有效，对于OP合并OA的患者，临床医师应选用对两者均有利的方法，例如维生素D和双膦酸盐BPSBPS溶化骨质增生的作用溶化骨质增生的作用各种Bps的具体适应症批复依替膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化、高钙血症 （国内）Paget病、异位钙化、高钙血症、骨质疏松症氯屈膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 （国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛帕米膦酸盐：（国外）Paget病、高
13、钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 （国内）Paget病、高钙血症阿仑膦酸盐：（国外）Paget病、骨质疏松症 （国内）绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症利塞膦酸盐：（国外）Paget病、骨质疏松症 （国内）绝经后骨质疏松症各种Bps的具体适应症批复伊班膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化、高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症 （国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症唑来膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症 （国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛注：伊班膦酸钠是目前所有双膦酸盐类药物中批复适应症最广的一类药物。各种Bps的副作用依替膦酸盐：胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、
14、腹泻）、食管炎、消化性溃疡抑制骨矿化，导致骨软化症，易于出现病理性骨折，血磷明显增高，味觉一过性丧失氯屈膦酸盐：口服剂型上消化道症状同依替膦酸盐剂型主要表现为低血钙、上感样症状、骨骼肌肉酸痛、可引起肾损害各种Bps的副作用帕米膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼肌肉酸痛）局部出现血栓性静脉炎 骨矿化受阻 下颌骨坏死 肾功能损害阿仑膦酸盐：上消化道症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、食管炎、消化性溃疡、急性上感样症状、眼球巩膜炎利塞膦酸盐：同阿仑膦酸盐各种Bps的副作用伊班膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼肌肉酸痛）首次注射时出现，约5%，无须处理，2-3天后消失，再次注射时无此症状唑来膦酸盐：上感样症状（发
15、热、骨骼肌肉酸痛）、急性肾损害、下颌骨坏死注：伊班膦酸盐是所有双膦酸盐类药物中毒副作用最小的药物，且是唯一有良好肾脏安全性的药物，可用于肾功能不全患者。各种Bps不良反应对照肌酐升高：依替为8%氯屈为5%帕米为2%伊班1%恶心和呕吐：依替为8%氯屈为7%帕米为2%伊班1%急性上感样症状：阿伦为20%帕米为16%伊班为11%Drug Saf.1999 Nov;21(5):389-406.低血钙是常见的副作用，一般在应用BPs应注意监测血钙浓度，而严重低血钙只发生于合并使用氨基糖甙类抗生素时，故二药不能同时使用。注射剂型 低血钙 静脉应用主要含氮的BPs可产生急性期上感反应，表现为发热、骨骼肌肉疼
16、痛等症状Pamidronate的发生率较高初次可达30%左右，而Ibandronate的副反应发生率要低的多，一般不超过5%。30%5%注射剂型 上感反应Seminars in Oncology 2001,28(4):49-53 总体来讲BPs的耐受性良好。应注意的是，当大剂量快速静脉输入BPs可导致肾损害。在急性肾毒性实验中，1mg/kg的伊班膦酸钠的毒性系数为1 1（6支大鼠中仅有一只出现可逆性肾变反应），而唑来同样情况下毒性系数为3 3（6支大鼠全部出现急性肾坏死）。13注射剂型 肾毒性Toxicology,2003,191(2-3):159-167Toxicology,2003,191
17、(2-3):159-167丰田汽车的博物馆位于日本靠近乡村的地方，客户不是很多。但是，那里的迎宾人员依然非常自信，愉快地迎接客人。当客人走过来的时候他们会行注目礼，用目光迎接客人，快到入口的时候他们就开始说“欢迎光临”。4.4坚持每班巡回检查，掌握安全生产情况，杜绝“三违”现象发生。1、投标人的法定代表人或其授权代理人按照招标文件规定的时间和地点参加开标仪式并签到。24.投标截止时间3、各级团组织要组织团员青年认真学习政治理论和科学文化管理知识，努力提高他们的政治素质和科学文化素质，要广泛开展岗位练兵活动，不断增强青年的实际工作能力。1、总则：为增强员工安全生产、环境保护意识，提高员工的安全操
18、作和自我保护能力，确保安全生产，防止环境污染，并依据国家安全生产相关的法律法规，结合我加气站实际情况，制定本制度3三分笑3、专职团干部和在岗兼职团(总)支部正副书记。服务是一种感受，服务人员把这种感受反馈给客户。通过情景体验式的服务训练，可以强化被培训者的感受和价值。强化训练要使受培训者达到这样的认识：服务不是依靠强制执行的东西，而是发自内心的体验和经验在实际行动中的转化。1面对抱怨要有正确的态度按国家规定进行专门的安全技术培训考核，取得特种作业操作资格证后方可上岗作业；（3）投标人之间约定部分投标人放弃投标或者中标；空间服务的满足伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸本研究回顾了伊班膦酸钠和唑来
19、膦酸治疗多发性骨髓瘤4年的肾脏不良反应发生率应用伊班膦酸钠的患者肾功能受损的发生率比唑来膦酸少3倍之多，分别为10.8和39.1(p=0.002)（基于血清肌酐水平）在每个病人年肾损害的发生率唑来膦酸组显著高于伊班膦酸钠组，p=0.007)（基于肾小球率过滤改变）这些结果再次证明了伊班膦酸钠的安全性，并又一次强化了优于其他双膦酸盐药物的特点，尤其适用于已有肾脏问题的多发性骨髓患者（约55的MM患者合并有肾脏损害）在进一步进行的两项研究表明，伊班膦酸钠适用于复发和难治性多发性骨髓瘤患者，而且肾功能已至晚期需要透析的患者对伊班膦酸钠依然有良好的耐受性 Abstract 17501 2006 ASC
20、O Annual MeetingBPs与下颌骨坏死的关系双膦酸盐用药时间越长，下颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越高下颌骨坏死的发生并非双膦酸盐药物共同的不良反应，主要是唑来膦酸和帕米膦酸与原发肿瘤性质有关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤时,ONJ的发生率最高一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，也不能使疾病逆转ONJ的预防在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净选用双膦酸盐药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。如病情需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸伊班膦酸钠在应用双膦酸
21、盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治疗，如拔牙、根管治疗等。J Chen Oncol 2005,23(34)8580-7Haematologica 2006,91(7):968-71警 告鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。艾本伊班膦酸钠注射液每季一“滴”好轻松 伊班膦酸钠已批准的适应症 1996年治疗恶性肿瘤高钙血症 2003年治疗和预防绝经后骨质疏松症（2.5mg每日连续口服）2003年预防恶性肿瘤骨骼事件 200
22、4年治疗转移性骨疾病 2005年治疗绝经后骨质疏松症（150mg/片/月）2006年治疗绝经后骨质疏松症（3mg/三月一次，I.V）2001年艾本治疗恶性肿瘤高钙血症 2006年艾本治疗恶性肿瘤骨转移痛 2009年艾本治疗绝经后骨质疏松症伊班膦酸钠的作用机理 抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡 对骨质疏松病人或实验动物模型均能产生 骨机械特性增加的正面结果 治疗和预防恶性肿瘤骨转移所致的高钙血症、骨痛和病理性骨折 直接诱导多种肿瘤细胞凋亡并能抑制肿瘤细胞内分泌 抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和侵袭作用艾本三月一次静脉给药的安全性和有效性 腰椎BMD 血清CTX 尿CTX1ml伊班膦酸
23、钠 +2.8%-43.5%-42%2ml伊班膦酸钠 +5.0%-62.5%-61%安慰剂 -0.04%无改变 无改变血清和尿CTX是反映骨吸收的指标研究中显示静脉注射伊班膦酸钠耐受性良好，不良反应发生率与安慰剂相似，未见任何肾毒性反应资料来源：Bone2004年5月；34（5）：881-889艾本临床应用预防和治疗骨质疏松症：预防和治疗骨质疏松症：2mg加入250ml盐水静滴，三月一次预防和治疗乳腺癌骨转移：预防和治疗乳腺癌骨转移：4mg加入500ml盐水静滴，每月一次预防和治疗肺癌骨转移：预防和治疗肺癌骨转移：4mg加入500ml盐水静滴，每月一次预防和治疗多发性骨髓瘤骨转移：预防和治疗多发
24、性骨髓瘤骨转移：4mg加入500ml盐水静滴，每月一次预防和治疗前列腺癌骨转移：预防和治疗前列腺癌骨转移：6mg加入500ml盐水静滴，一天一次，连续三天治疗高钙血症：治疗高钙血症：血钙3mmol/L，4mg加入500ml盐水静滴 血钙2mmol/L，4mg加入500ml盐水静滴艾本与放疗合用：艾本与放疗合用：4mg加入500ml盐水静滴，每月一次艾本与化疗合用：艾本与化疗合用：4mg加入500ml盐水静滴，每月一次总结 艾本是SFDA唯一批准三月一次静滴治疗骨质疏松症的药物 艾本是唯一被ASCO推荐的用于治疗严重晚期癌症骨转移性疼痛的双膦酸盐类药物 艾本是唯一在肌酐清除率30ml/min时无须调整剂量的双膦酸盐类药物 艾本是已知双膦酸盐类药物中毒副作用最小、作用最强、适应症批复最广泛的药品 艾本的高效性和方便性有望取代口服双膦酸药物、降钙素和雌激素替代疗法，成为骨质疏松药物治疗的首选药品
