1、李李 芹芹 副教授副教授天津医科大学药理教研室天津医科大学药理教研室1吗啡吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强。时给药镇痛作用最强。赛赓定的抗组织胺作用在赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，时给药，疗效可持续疗效可持续1517h，而，而19：00时给药则时给药则只能维持只能维持68h。给药时间与疗效有密切关系。给药时间与疗效有密切关系。2度冷丁度冷丁早晨早晨6：00时肌注，比晚上时肌注，比晚上18：00时时23：00时肌注的药物吸收率高出时肌注的药物吸收率高出3.5倍。倍。6：00时肌注药物的半衰期为时肌注药物的半衰期为6.46h1.97h、总、
2、总清除率为清除率为605236ml/min。18:00时时23:00时肌注药物的半衰期为时肌注药物的半衰期为3.46h0.8h、总清除率为、总清除率为1029226ml/min。药物动力学也随药物动力学也随“生物节律生物节律”发生周期性变化。发生周期性变化。3消炎痛消炎痛19：00时服药的达峰时间比时服药的达峰时间比7：00时时服药的达峰时间延长服药的达峰时间延长40。糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时时左右，若此时给于最低用量，可获得满意左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。的疗效。心脏病人对强心甙的敏感性以心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最时
3、为最高，比其他时用药高出高，比其他时用药高出40倍。倍。药物的感受性随药物的感受性随“生物节律生物节律”发生周期性变化。发生周期性变化。4第1节 时间药理学的研究对象与内容时间药理学（时间药理学（chronopharmacology，时辰，时辰药理学）药理学）生物周期性（生物周期性（bioperiodicity）近日节律性（昼夜节律）、近年节律性近日节律性（昼夜节律）、近年节律性几个概念5口服药物 药物临床效果：6有形制剂有形制剂(如片剂、颗粒剂等如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成崩解，溶解成溶液的过程溶液的过程(药剂学相药剂学相)。成为溶液状态的药物吸收入血，分布到作成为溶液状态的药物吸收入血，
4、分布到作用部位的过程用部位的过程(药动学相药动学相)。到达作用部位的药物与受体结合，出现药到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程理作用的过程(药效学相药效学相)。药理作用出现后，与其他各因素相互影响，药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果的过程产生临床效果的过程(药物治疗学相药物治疗学相)。7研究药物动态周期变化的领域称为研究药物动态周期变化的领域称为时间药时间药动学动学。研究机体对药物反应性的周期变化称为研究机体对药物反应性的周期变化称为时时间药效学间药效学。应用时间药理学知识设计最佳给药方案就应用时间药理学知识设计最佳给药方案就不能局限于笼统的不能局限于笼统的“剂量反
5、应关系剂量反应关系”，应，应将将“剂量反应关系剂量反应关系”分解为分解为“剂量浓度关剂量浓度关系系”和和“浓度反应关系浓度反应关系”来讨论。来讨论。8机体节律性对药代动力学的影响9机体节律性对药物吸收的影响 一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。的不同而发生相应的变化。茶碱茶碱：9 9点用药比点用药比2121点用药，血中茶碱点用药，血中茶碱浓度的浓度的TmaxTmax明显缩短，明显缩短，CmaxCmax明显升明显升高。但高。但t t1/21/2和和AUCAUC无变化。无变化。10机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响 血浆中蛋白具
6、有昼夜节律性，因而对于血血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性。也有可能产生昼夜节律性。11机体节律性对药物代谢的影响 动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。环己巴比妥环己巴比妥(依维本依维本)引起的睡眠持续时间在引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间段肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期明期)最长，最长，酶活性最高时间段酶活性最高时间段(暗期暗期)最短，与人睡眠持最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。续时间和药物动态结果相一致。此外，此类药物代谢活性的昼夜
7、节律性大概此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概与肾上腺皮质激素的节律性相关联。与肾上腺皮质激素的节律性相关联。12某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。性有关。13机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿的尿的pHpH有昼夜节律性。有昼夜节律性。水杨酸、阿司匹林等依赖尿的水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pHpH从尿排从尿排泄的药物，其
8、排泄也存在昼夜节律。泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。庆大霉素庆大霉素99%99%以上从尿中排泄，也存在以上从尿中排泄，也存在昼夜节律。昼夜节律。14机体节律性对反复给药时药物动态的影响 一次给药时机体节律性对药物动态产生一次给药时机体节律性对药物动态产生的影响在反复给药、血药浓度已达坪时的影响在反复给药、血药浓度已达坪时同样表现出来。同样表现出来。例：例：丙戊酸钠丙戊酸钠 15第2节 机体节律性对药效学的影响机体节律性不只对药动学方面有影响，对机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效果、毒性也有影响药物的效果、毒性也有影响他汀类降脂药：他汀类降脂药：晚饭后用药。因为胆固醇的晚饭后用药。因为
9、胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加，合成受机体节律性影响，夜间合成增加，所以晚间用药降低血清胆固醇作用强。所以晚间用药降低血清胆固醇作用强。16第3节 时间药理学的实际应用在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗，这个研究领域叫间治疗，这个研究领域叫时间治疗学时间治疗学。近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重律，就可以减
10、轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。要的临床意义。17心血管药物 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响对于对于6-126-12时发生的心绞痛作用强于下午时发生的心绞痛作用强于下午21-2421-24时时阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响明显抑制明显抑制6-96-9时心梗的发作高峰时心梗的发作高峰抗高血压药对血压昼夜节律的影响抗高血压药对血压昼夜节律的影响拉贝洛尔早晨拉贝洛尔早晨6 6时给药，可见血压、心率时给药，可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。的昼夜节律曲线变得平坦。18心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰心力衰竭病人对洋地黄
11、、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨等强心苷类药物的敏感性以凌晨4 4时最高，时最高，比其他时间给药的疗效约高比其他时间给药的疗效约高4040倍。倍。还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强。的敏感性显著增强。如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。少剂量，否则易出现毒性反应。19人的血压在人的血压在24h24h内起伏不定，呈内起伏不定，呈“二高一低二高一低”的状态波动。即上午的状态波动。即上午9 9一一1010时，下午时，下午16-1916-19时最高，从晚上时最高，从晚上18
12、18时起呈缓慢下降趋势，时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨至次日凌晨2 2一一3 3时最低。时最低。一般降压药的作用是在服药后一般降压药的作用是在服药后0.5h 0.5h 出现，出现，2-3h2-3h达峰。达峰。高血压病人应将服药时间由传统的每日高血压病人应将服药时间由传统的每日3 3次次改为上午改为上午7 7时和下午时和下午1414时两次为宜，使药物时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。期同步化，产生最好的降压效应。20抗哮喘药物22受体激动剂可采取受体激动剂可采取晨低夜高晨低夜高的给药方法，的给药方法，有利于药物
13、在清晨呼吸道阻力增加时达到较有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。高血药浓度。茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取根据这一特点，也可采取日低夜高日低夜高的给药剂的给药剂量。量。21糖皮质激素在血浆中皮质激素的自然峰值时在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨早晨7 78 8时时)一一次给药对下丘脑次给药对下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质系统的影响比肾上腺皮质系统的影响比通常的平均分为通常的平均分为3 34 4次的给药方法轻得多。次的给药方法轻得多。如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制
14、促皮质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水平。平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续可持续2d2d，至第三个周期方能恢复正常节律。，至第三个周期方能恢复正常节律。糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。此节律性。胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨病人都有昼夜节律性，即在凌晨4 4时对胰岛时对胰岛素最敏感，
15、低剂量给药可获效果。素最敏感，低剂量给药可获效果。胰岛素23胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病人来说，上午人来说，上午1010时降血糖作用较下午强。时降血糖作用较下午强。尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差早晨糖耐量试验最差)，而且，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。其作用增强的程度较胰岛素更大。24正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。人骨髓细胞的人骨
16、髓细胞的DNADNA合成在合成在8-208-20时最多，时最多，0 0一一4 4时最少。时最少。人的直肠上皮细胞人的直肠上皮细胞DNADNA合成在白天较多，夜合成在白天较多，夜间较少。间较少。抗肿瘤药物25 不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多。时刻更多。正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。也存在着时间差异性。掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间掌握和利用肿
17、瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案。规律，可以获得最优化的治疗方案。26抗结核药结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药物物,应以上午一次顿服为佳应以上午一次顿服为佳,此即此即“冲击疗法冲击疗法”。27抗贫血药 富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂,于晚于晚8 8时服用最佳时服用最佳,因此时的吸收率比早晨因此时的吸收率比早晨8 8时要高时要高一倍左右一倍左右,且可延
18、长疗效达且可延长疗效达3 34 4倍。倍。28第4节 药物毒性的昼夜节律茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而在白昼茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而在白昼(12(121616时时)最大。最大。毒毛旋花子苷毒毛旋花子苷K K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时最大。和凌晨时最大。书中一般记载的普萘洛尔半数致死量的数值书中一般记载的普萘洛尔半数致死量的数值(小鼠腹腔注射为小鼠腹腔注射为125mg125mgb)b)，只有在，只有在1111时进时进行才是正确的，而偏离此时间用药，毒性都行才是正确的，而偏离此时间用药，毒性都较大。较大。29昼夜节律的毒性改变还受近年节律的影响昼夜节律的毒性改变
19、还受近年节律的影响E600E600（对氧磷）的毒性在六月份最大而在九（对氧磷）的毒性在六月份最大而在九月份最小。月份最小。在作半数致死量测定时，应注明何年何月何在作半数致死量测定时，应注明何年何月何日何时所作，不同的数值可能毒性相同，相日何时所作，不同的数值可能毒性相同，相同的数值可能毒性并不相同。同的数值可能毒性并不相同。30时间药理学与新药研发脉冲给药及脉冲控释制剂用自动微量脉冲输液泵(如Graseby MS16泵)进行定时定量给药脉冲控释制剂定时塞脉冲胶囊智能给药系统血糖敏感给药系统pH敏感给药系统电敏给药系统31总 结 生物周期性如同神经、循环、内分泌系统生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。一样，对机体有着客观的、广泛的影响。生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗提高疗效却降低毒性效却降低毒性)有重大意义。有重大意义。应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。样重要的因素。3233
