1、常用临床科研设计方案常用临床科研设计方案 主讲人：高晓虹主讲人：高晓虹 大连医科大学流行病学教研室大连医科大学流行病学教研室10/20/20221我国科技论文的现状我国科技论文的现状我国的科技论文和发达国家的差距主要表我国的科技论文和发达国家的差距主要表现在以下方面现在以下方面:1.1.论文数量与先进国家相比相差较大论文数量与先进国家相比相差较大2.2.论文质量有待提高论文质量有待提高3.3.我国科技期刊的影响力较小我国科技期刊的影响力较小4.4.高等院校论文差距不小高等院校论文差距不小10/20/20222临床科研设计的基本原理临床科研设计的基本原理10/20/20223常用临床科研设计方案
2、常用临床科研设计方案 在开展临床科研活动中，能否合在开展临床科研活动中，能否合理抉择科学正确的设计方案是影响临理抉择科学正确的设计方案是影响临床科研成败的关键所在。因此，我们床科研成败的关键所在。因此，我们必须学习、掌握和应用临床流行病学必须学习、掌握和应用临床流行病学的方法，抉择合理的研究设计方案，的方法，抉择合理的研究设计方案，了解掌握临床常用的各种科研设计方了解掌握临床常用的各种科研设计方案的原理、特点、优缺点及适用范围，案的原理、特点、优缺点及适用范围，对于确保能够高质量地完成临床科研对于确保能够高质量地完成临床科研工作具有重要意义。工作具有重要意义。10/20/20224常用的临床科
3、研设计方案有以下几种：常用的临床科研设计方案有以下几种：随机对照试验随机对照试验(RCT)前瞻性研究前瞻性研究:交叉对照试验交叉对照试验 前前-后对照研究后对照研究 队列研究队列研究 回顾性研究回顾性研究：病例对照研究病例对照研究 描述性研究描述性研究：横断面研究横断面研究一级设计方案一级设计方案二级设计方案二级设计方案三级设计方案三级设计方案叙述性研究叙述性研究：病例分析病例分析 病例报告病例报告 专家评述专家评述四级设计方案四级设计方案返回返回10/20/20225 一、一、随机对照试验随机对照试验（一）概述（一）概述 随机对照试验随机对照试验(randomized control tri
4、al，RCT)是将符合要求的研究对象按随机化的方法是将符合要求的研究对象按随机化的方法分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的措施，对照组不给予欲评价的措施，在相同的实措施，对照组不给予欲评价的措施，在相同的实验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，并验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，并应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的一种试验设计。随机对照试验既是一种临床价的一种试验设计。随机对照试验既是一种临床研究的研究的最佳方法最佳方法，也是评判一项临床研究质量好，也是评判一项临床研究质量好坏的坏的金
5、标准金标准，同时也是近几十年来临床研究的，同时也是近几十年来临床研究的重重要进展之一要进展之一。随机对照试验用于临床医学研究已。随机对照试验用于临床医学研究已有有50多年的历史。多年的历史。10/20/20226 在临床科研方法的发展过程中，采用过在临床科研方法的发展过程中，采用过各种有对照性的研究，例如历史对照、非随各种有对照性的研究，例如历史对照、非随机化对照等等。但由于研究对象的病情、诊机化对照等等。但由于研究对象的病情、诊治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多种偏倚因素的
6、干扰，易导致错误的结论。多种偏倚因素的干扰，易导致错误的结论。而而RCT的精髓就在于尽可能地避免和消除的精髓就在于尽可能地避免和消除一些人为的、已知的或未知的各类偏差因素一些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的影响，使研究的结果更加符合客观实际，的影响，使研究的结果更加符合客观实际，获得的研究结论具有良好的真实性，使有益、获得的研究结论具有良好的真实性，使有益、可信的防治措施引用于临床实践，能真正为可信的防治措施引用于临床实践，能真正为病人带来好处，而不致对患者造成危害。病人带来好处，而不致对患者造成危害。随机对照试验随机对照试验10/20/20227（二）试验设计二）试验设计1、设计模式、设
7、计模式 按事先规定的诊断标准按事先规定的诊断标准(入选标准、排除入选标准、排除标准标准)，选择合格的研究对象，将研究对象按，选择合格的研究对象，将研究对象按照随机化的方法分为试验组照随机化的方法分为试验组(又称干预组又称干预组)和对和对照组，然后分别给予两组不同的处理措施，照组，然后分别给予两组不同的处理措施，在一致的条件和环境下，同步观察试验效应，在一致的条件和环境下，同步观察试验效应，并用客观的标准，对试验结果进行科学的衡并用客观的标准，对试验结果进行科学的衡量和评价，并比较两组疗效的差异。量和评价，并比较两组疗效的差异。随机对照试验随机对照试验10/20/20228|O|NRTC|O|N
8、eD (有效）有效）D (无效）无效）D（有效）有效）D (无效）无效）随机对照试验设计模式随机对照试验设计模式随机对照试验随机对照试验10/20/2022910/20/202210（1）.研究目的的确立研究目的的确立 （2）.研究对象的选择研究对象的选择 临床试验选择的研究对象根据不同的研究目的而临床试验选择的研究对象根据不同的研究目的而不同：不同：某种药物或疗法的疗效评价：研究对象应是患某种药物或疗法的疗效评价：研究对象应是患有某种疾病的病人；有某种疾病的病人；疫苗的效果评价：研究对象应是易感的健康人疫苗的效果评价：研究对象应是易感的健康人群；群；验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）
9、验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。或高危人群（去除高危因素）。3、RCT设计的主要内容和步骤设计的主要内容和步骤随机对照试验随机对照试验10/20/202211（3）样本含量的确定）样本含量的确定 （4）随机化分组）随机化分组 它可使每一个研究对象均有它可使每一个研究对象均有完全均等的机会分配到试验组或对照组，可使完全均等的机会分配到试验组或对照组，可使除研究因素以外的其他非研究因素在两组间均除研究因素以外的其他非研究因素在两组间均衡，增强两组的可比性，以避免各种偏倚的产衡，增强两组的可比性，以避免各种偏倚的产生。生。（5）盲法设计）盲法设计(blind d
10、esign)盲法设计的目的盲法设计的目的是为了避免来自受试者及研究者任何一方产生是为了避免来自受试者及研究者任何一方产生的观察偏倚。的观察偏倚。随机对照试验随机对照试验10/20/202212（6）观察内容）观察内容干预措施：试验的干预措施要设计干预措施：试验的干预措施要设计清楚。例如，试验药物的剂型、用量、清楚。例如，试验药物的剂型、用量、用法、疗程等等；在盲法试验时，对用法、疗程等等；在盲法试验时，对照组使用的药物或安慰剂，应与试验照组使用的药物或安慰剂，应与试验药物在剂型、外观、剂量、用法与疗药物在剂型、外观、剂量、用法与疗程上保持一致。在试验中如果出现了程上保持一致。在试验中如果出现了
11、药物不良反应，应规定是否减低剂量药物不良反应，应规定是否减低剂量或停药的明确指证。或停药的明确指证。随机对照试验随机对照试验10/20/202213观测指标：应尽量选用计量指标，与观测指标：应尽量选用计量指标，与终点指标一致，要明确无误（如痊愈、终点指标一致，要明确无误（如痊愈、死亡、病残、有效、无效等）。为避免死亡、病残、有效、无效等）。为避免测量性偏倚，两组在诊断标准方面要一测量性偏倚，两组在诊断标准方面要一致，对两组的访视应同样重视，在询问致，对两组的访视应同样重视，在询问症状、体征检查及实验室检查方面要同症状、体征检查及实验室检查方面要同等对待。等对待。（6）观察内容）观察内容随机对照
12、试验随机对照试验10/20/202214观察期限：可以根据试验干预措施的观察期限：可以根据试验干预措施的效能和被研究疾病的性质，以及试验治效能和被研究疾病的性质，以及试验治疗可预测的效果，规定试验的观察期限。疗可预测的效果，规定试验的观察期限。通常不宜过长、过短，过长可能会造成通常不宜过长、过短，过长可能会造成人力与物力的浪费，而且受非研究因素人力与物力的浪费，而且受非研究因素干扰的概率有增大的风险；过短对有价干扰的概率有增大的风险；过短对有价值的试验治疗，可能得到假阴性的结论。值的试验治疗，可能得到假阴性的结论。但是，也不能忽视对于某些慢性病的远但是，也不能忽视对于某些慢性病的远期疗效的观察
13、与评价。总之，要依具体期疗效的观察与评价。总之，要依具体的病种和具体的治疗试验情况而定。的病种和具体的治疗试验情况而定。（6）观察内容）观察内容随机对照试验随机对照试验10/20/202215（7）依从性）依从性(compliance)每一受试者每一受试者遵从治疗方案而接受干预的程度，称为受遵从治疗方案而接受干预的程度，称为受试者的依从性。为保证获得良好的试验效试者的依从性。为保证获得良好的试验效果及达到研究的目的，试验设计中要采取果及达到研究的目的，试验设计中要采取措施，确保研究的参与人员和被研究对象措施，确保研究的参与人员和被研究对象具有对试验措施的良好依从性。具有对试验措施的良好依从性。
14、随机对照试验随机对照试验10/20/2022163、常用的统计学方法、常用的统计学方法 在在RCT设计中，往往根据研究目的、观设计中，往往根据研究目的、观察指标以及有关的影响因素，以选择相应的察指标以及有关的影响因素，以选择相应的统计学方法。统计学方法。（1）资料的收集和整理）资料的收集和整理 按研究设计规定的按研究设计规定的项目如实地完成而不能有任何遗漏，更不能项目如实地完成而不能有任何遗漏，更不能任意取舍。真实的资料是统计学分析的物质任意取舍。真实的资料是统计学分析的物质基础，更决定着研究结果的真实性。基础，更决定着研究结果的真实性。随机对照试验随机对照试验10/20/202217（2）计
15、数资料）计数资料 是指将观察对象按两种属性分类，如是指将观察对象按两种属性分类，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、无效等，最后清生存、死亡，治愈、未治愈，有效、无效等，最后清点的是研究对象的个数，且结局只有两种情况。点的是研究对象的个数，且结局只有两种情况。RCT试验中，有关计数资料的比较分析，通常转化为率。试验中，有关计数资料的比较分析，通常转化为率。如果是两组间率的比较，则将资料整理成四格表形式如果是两组间率的比较，则将资料整理成四格表形式（见表一见表一），采用四格表，采用四格表2检验或四格表检验或四格表2检验的校检验的校正公式；如果是多组间率的比较，则要采用行正公式；如果是多组间率的比较
16、，则要采用行列表列表资料资料2检验，但行检验，但行列表资料列表资料2检验只能得出总的结论。检验只能得出总的结论。如果得出的结论是有差异的，只能说明多个组中至少如果得出的结论是有差异的，只能说明多个组中至少有两个组彼此之间有差别。若要进一步分析每组间的有两个组彼此之间有差别。若要进一步分析每组间的差别，还要把行差别，还要把行列表进行分割，使之成为非独立的列表进行分割，使之成为非独立的四格表，再进行两两比较的四格表，再进行两两比较的2检验。在检验。在RCT试验中，试验中，进行多个率的比较时，常不只满足于总体有差异的结进行多个率的比较时，常不只满足于总体有差异的结论，往往需要知道两两之间到底有无差异
17、。论，往往需要知道两两之间到底有无差异。随机对照试验随机对照试验10/20/202218（3）计量资料）计量资料 是指对某一个研究对象用定是指对某一个研究对象用定量的方法测定某项指标所得到的资料，一般量的方法测定某项指标所得到的资料，一般均有计量单位。均有计量单位。RCT试验中，两组间计量资试验中，两组间计量资料的比较，常用两组间均数比较的料的比较，常用两组间均数比较的t检验；检验；多组间均数比较常用方差分析及多组间均数比较常用方差分析及q检验。当检验。当然，如果资料不呈正态分布或方差不齐时，然，如果资料不呈正态分布或方差不齐时，也可用秩和检验等非参数检验法。也可用秩和检验等非参数检验法。随机
18、对照试验随机对照试验10/20/202219（4）等级资料）等级资料 是指研究对象按多种属性是指研究对象按多种属性(至至少三种少三种)分类，彼此之间互相排斥，如血型分类，彼此之间互相排斥，如血型(A型、型、AB型、型、B型、型、O型型)，或彼此间有一定的，或彼此间有一定的等级关系，如疗效观察可分为：治愈、显效、等级关系，如疗效观察可分为：治愈、显效、好转、无效等，某些临床检验的结果分为好转、无效等，某些临床检验的结果分为-、+、+、+、+等。在等。在RCT试验中，等试验中，等级资料的分析可采用级资料的分析可采用Ridit分析及秩和检验。分析及秩和检验。随机对照试验随机对照试验10/20/202
19、220（5）生存资料）生存资料 生存资料可选择生存率及时序检生存资料可选择生存率及时序检验等。验等。（6）如果疗效的发生与某种因素有关，如疗效）如果疗效的发生与某种因素有关，如疗效与药物的剂量、疗效与疗程的长短，疗效与患与药物的剂量、疗效与疗程的长短，疗效与患者年龄的大小等有关，对这情况作分析时，可者年龄的大小等有关，对这情况作分析时，可采用线性相关分析。采用线性相关分析。（7）如果疗效与多种因素有关，如患者的病情、）如果疗效与多种因素有关，如患者的病情、病程、药物的剂量、疗程、有无合并症等，可病程、药物的剂量、疗程、有无合并症等，可作多因素分析。作多因素分析。随机对照试验随机对照试验10/2
20、0/202221（三）适用范围（三）适用范围 1.应用应用RCT最多的还是临床治疗性或预防性的研究，最多的还是临床治疗性或预防性的研究，有以下几种情况：有以下几种情况：探讨某一新药或新的治疗措施是否优于传探讨某一新药或新的治疗措施是否优于传统的治疗措施，是否能提高对疾病治疗和预统的治疗措施，是否能提高对疾病治疗和预防的效果，从而为正确的选择治疗决策提供防的效果，从而为正确的选择治疗决策提供科学依据。应用的前提是目前不能肯定新疗科学依据。应用的前提是目前不能肯定新疗法比旧疗法好，进入治疗组的患者接受新疗法比旧疗法好，进入治疗组的患者接受新疗法治疗，对照组接受传统疗法治疗。例如新法治疗，对照组接受
21、传统疗法治疗。例如新的抗高血压药的抗高血压药(钙拮抗剂或转换酶抑制剂钙拮抗剂或转换酶抑制剂)与旧与旧的抗高血压药的抗高血压药(利尿剂或利尿剂或-阻滞剂阻滞剂)长期抗高血长期抗高血压治疗效果比较的临床试验。压治疗效果比较的临床试验。随机对照试验随机对照试验10/20/202222探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的比较：用于暂时不予治疗不影响预后的照的比较：用于暂时不予治疗不影响预后的疾病。疾病。大样本随机临床试验：根据目前的信息，大样本随机临床试验：根据目前的信息，虽然现有的小样本虽然现有的小样本RCT研究提示某种疗法对研究提示某种疗法对某种疾病可能有益
22、，但还不能肯定这种疗法某种疾病可能有益，但还不能肯定这种疗法确实有效，以及对患者的预后影响如何。这确实有效，以及对患者的预后影响如何。这就需要进行大样本的就需要进行大样本的RCT。随机对照试验随机对照试验适用范围适用范围10/20/202223不适于不适于RCT的临床研究：创伤较的临床研究：创伤较大的外科手术不适于进行大的外科手术不适于进行RCT试验；试验；有些疗法虽未经有些疗法虽未经RCT证实，但长期证实，但长期的临床实践经验已肯定了其疗效，无需的临床实践经验已肯定了其疗效，无需再进行再进行RCT试验验证其疗效，如阑尾试验验证其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性感染等；炎手术治疗；青霉
23、素治疗细菌性感染等；某些少见病也无法进行某些少见病也无法进行RCT，因为因为病例来源有限，不能积累足够数量的患病例来源有限，不能积累足够数量的患者；不少致死性急性疾病也不宜作者；不少致死性急性疾病也不宜作RCT。随机对照试验随机对照试验10/20/2022242.RCT还可应用于疾病的预防和群体干还可应用于疾病的预防和群体干预性研究中预性研究中 从方法学角度来看，从方法学角度来看，RCT是是前瞻性研究的一个特例，是群体研究方前瞻性研究的一个特例，是群体研究方法中的一种科学性很强的试验性研究。法中的一种科学性很强的试验性研究。随机对照试验随机对照试验10/20/2022253.在特定的条件下，随
24、机对照试验也在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究可以用于病因学因果关系的研究 应用应用的前提是：拟研究的可能致病因素，的前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但它对人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发生有关。如果又不能排除与疾病的发生有关。如果从实验中证明了某一因素对人体有害从实验中证明了某一因素对人体有害的话，就不能允许将该因素做人体致的话，就不能允许将该因素做人体致病效应的随机对照试验。病效应的随机对照试验。10/20/2022261 1、优点、优点（1）由于采用了随机分组和同期对照，可）由于采用了随机分组和同期对照，可以避免与时间变
25、化有关的许多偏倚，可以避免与时间变化有关的许多偏倚，可以消除、控制或平衡许多已知或未知的以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。偏倚。（2）在有一定样本量的基础上，随机分配）在有一定样本量的基础上，随机分配样本，特别是在某些情况下，将样本分样本，特别是在某些情况下，将样本分层之后再随机分配，就能作到两组（或层之后再随机分配，就能作到两组（或多组间）重要研究基线状况的相对一致多组间）重要研究基线状况的相对一致性，保证了试验组与对照组的可比性，性，保证了试验组与对照组的可比性，从而使研究结果有一定的真实性。从而使研究结果有一定的真实性。（四）主要优缺点（四）主要优缺点10/20/202227（3）
26、研究设计中应用盲法观察和分析方法，）研究设计中应用盲法观察和分析方法，有利于临床和统计学分析，试验结果的比有利于临床和统计学分析，试验结果的比较能够客观和真实。特别是设计严格完善较能够客观和真实。特别是设计严格完善的大型多中心随机对照试验，其结论的真的大型多中心随机对照试验，其结论的真实性包括内在真实性实性包括内在真实性(internal validity)及外及外在真实性在真实性(external validity)，都将是有保都将是有保障和可靠的。障和可靠的。（4）RCT一般均有严格的诊断标准，对一般均有严格的诊断标准，对研究对象的纳入和排除都有严格的规定。研究对象的纳入和排除都有严格的规
27、定。10/20/2022282 2、缺点：、缺点：（1）.病例的选择有时会有一定局限性，病例的选择有时会有一定局限性，不能代表某些疾病的全体。因此，对于不能代表某些疾病的全体。因此，对于整个疾病的规律而言，其代表性及外在整个疾病的规律而言，其代表性及外在的真实性有局限性。的真实性有局限性。（2）安慰剂使用不当，或研究某种有）安慰剂使用不当，或研究某种有害致病危险因子若主动暴露于人体，则害致病危险因子若主动暴露于人体，则会违背医德的原则。会违背医德的原则。（3）随访时间较长，研究对象容易流）随访时间较长，研究对象容易流失，就会影响结果的真实性。失，就会影响结果的真实性。随机对照试验随机对照试验1
28、0/20/202229 但总的来说，但总的来说，RCT的优点是主要的，的优点是主要的，远远超过它的某些缺陷，也正是如此，远远超过它的某些缺陷，也正是如此，才被誉为临床试验的标准金方案。其对才被誉为临床试验的标准金方案。其对提高临床医学治疗水平和科研水平的作提高临床医学治疗水平和科研水平的作用是无法估量的。用是无法估量的。10/20/202230研究实例研究实例试验名称试验名称：以降低高血压发病率与死亡率为目以降低高血压发病率与死亡率为目标的治疗方案的比较标的治疗方案的比较研究病种：研究病种：伴心血管危险因素的高血压伴心血管危险因素的高血压研究目标：研究目标：比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高比较拜
29、新同及双氢克尿噻吡嗪对高血压高危患者心血管事件发生率和死亡率的影血压高危患者心血管事件发生率和死亡率的影响响10/20/202231研究实例研究实例试验设计：试验设计：1、设计方法：、设计方法：前瞻、随机、双盲的大型临床试验前瞻、随机、双盲的大型临床试验2、患者例数：、患者例数：共入选共入选6321名合格病例名合格病例3、入选条件：、入选条件：年龄在年龄在50-80岁，血压岁，血压150/95mmHg,或或平均收缩压平均收缩压160 mmHg;至少有至少有1项心血管危险因素项心血管危险因素(高胆高胆固醇血症、吸烟、糖尿病和左室肥厚等固醇血症、吸烟、糖尿病和左室肥厚等);患者排除标准患者排除标准
30、:恶性高血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛素恶性高血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛素依赖型糖尿病和最近依赖型糖尿病和最近1年内有心脑血管事件病史。年内有心脑血管事件病史。10/20/2022324、试验时间、试验时间:19962000年。年。5、.试验方法：试验方法：两组患者分别给予拜新同两组患者分别给予拜新同30mg/d(N=3157)和复方嘧啶和复方嘧啶嗪（含双氢克尿噻嗪（含双氢克尿噻25mg及咪吡嗪及咪吡嗪2.5mg），），每天每天1次；次；若降压幅度小于若降压幅度小于20/10mmHg或血压高于或血压高于140/90mmHg则增加药物或剂量。分则增加药物或剂量。分4步
31、调整药物剂量；步调整药物剂量；若经上述措施后病人血压仍在若经上述措施后病人血压仍在160/90mmHg以上，则以上，则退出治疗；退出治疗；主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事件导致的死亡。件导致的死亡。分别在服药后分别在服药后1、6、个月和以后每、个月和以后每6个月个月1次随访。次随访。（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事件等）（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事件等）10/20/202233研究实例研究实例试验结论：试验结论：拜新同拜新同治疗伴有各种心血管危险因素治疗伴有各种心血管危险因素的高血压患者，均可长期严格控制血的高
32、血压患者，均可长期严格控制血压；单药降压有效率高达压；单药降压有效率高达73.3%，有更，有更好的药物经济学利益；可使高血压患好的药物经济学利益；可使高血压患者心脑血管事件的发生率降低者心脑血管事件的发生率降低50%；减少高血压患者糖尿病的发生；阻止减少高血压患者糖尿病的发生；阻止颈动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉颈动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保护肾功能。护肾功能。10/20/202234目的：目的：急性心肌梗塞病人在家治疗急性心肌梗塞病人在家治疗 和在医院特护治疗的比较。和在医院特护治疗的比较。分组：分组：选择选择438例合格病例
33、先按年龄进行分例合格病例先按年龄进行分层，然后再将各层随机地分为两组。层，然后再将各层随机地分为两组。方法：方法：随机分配在家组在家治疗，随机分配在家组在家治疗，分配住院者特护治疗。分配住院者特护治疗。评估指标：评估指标：病死率病死率 RCT举例举例10/20/202235返回返回10/20/202236注意事项注意事项1 1、试验组与对照组执行观察的、试验组与对照组执行观察的同步性同步性2 2、试验观察指标与判断标准的、试验观察指标与判断标准的同一性同一性3 3、试验期限的一致性、试验期限的一致性4 4、试验期间的确定要合适、试验期间的确定要合适交叉试验交叉试验10/20/202237试验观
34、察指标与判断标准的同一性试验观察指标与判断标准的同一性需要注意四个问题：需要注意四个问题：A.统一观察指标与判断标准统一观察指标与判断标准B.观察者与研究者的科学态度，排除任观察者与研究者的科学态度，排除任何有意无意的倾向性何有意无意的倾向性C.设计判断标准与观察指标时要注意其设计判断标准与观察指标时要注意其客观性、可重复性及可操作性客观性、可重复性及可操作性D.盲法测量盲法测量 返回返回10/20/202238二、二、交叉试验交叉试验（一）概述（一）概述 临床试验常用的临床试验常用的RCT试验是选用两组病例，试验是选用两组病例，使用两种不同的处理措施，然后在两组病例之使用两种不同的处理措施，
35、然后在两组病例之间进行疗效的比较，每一个病例只接受一种处间进行疗效的比较，每一个病例只接受一种处理措施，这属于患者间的比较理措施，这属于患者间的比较(between patients comparison)。但是，在某些情况下，但是，在某些情况下，为了更确切地进行处理措施的比较，而又不增为了更确切地进行处理措施的比较，而又不增加样本数量，可对同一患者分别使用两种或两加样本数量，可对同一患者分别使用两种或两种以上的处理措施，除了有患者间的比较外，种以上的处理措施，除了有患者间的比较外，还 让 患 者 作 自 身 比 较还 让 患 者 作 自 身 比 较，这 就 是 交 叉 对 照这 就 是 交
36、叉 对 照(intersection control)的基本出发点。的基本出发点。10/20/202239 交叉试验交叉试验(cross-over design，COD)，是是RCT的一种特殊类型，是将合格的研的一种特殊类型，是将合格的研究对象分成两组（如究对象分成两组（如A、B组），使用两组），使用两种不同的处理措施，如第一阶段种不同的处理措施，如第一阶段A组为试组为试验组，验组，B组为对照组，第二阶段两组交替，组为对照组，第二阶段两组交替，B组为试验组，组为试验组，A组为对照组，两个阶段组为对照组，两个阶段之间要间隔一个洗脱期，最后将结果进之间要间隔一个洗脱期，最后将结果进行对比分析。行对
37、比分析。交叉试验交叉试验10/20/202240 交叉试验因为是在同一个体内进行交叉试验因为是在同一个体内进行两种药物的效果比较，所以容易保持一两种药物的效果比较，所以容易保持一致性，消除个体差异，而且一个受试者致性，消除个体差异，而且一个受试者被用两次，病例数量也不需过多，即被用两次，病例数量也不需过多，即“一人顶俩一人顶俩”。可是同。可是同RCT试验比较，试验比较，交叉试验的试验期至少延长一倍，各个交叉试验的试验期至少延长一倍，各个体偶发事件产生干扰的危险性增高或导体偶发事件产生干扰的危险性增高或导致依从性下降，甚至失访，均可能发生。致依从性下降，甚至失访，均可能发生。10/20/2022
38、41（二）试验设计（二）试验设计1、交叉试验的设计模式、交叉试验的设计模式 交叉试验设计根据决定受试者进入试验组交叉试验设计根据决定受试者进入试验组或对照组的先后顺序的方法，分为两种类型，一或对照组的先后顺序的方法，分为两种类型，一种是采用随机的方法对受试者入组的先后顺序进种是采用随机的方法对受试者入组的先后顺序进行安排，称为随机交叉试验；另一种由研究者安行安排，称为随机交叉试验；另一种由研究者安排（非随机），称为非随机交叉试验。前者可减排（非随机），称为非随机交叉试验。前者可减少人为的偏倚以及药物的顺序效应。但是，不论少人为的偏倚以及药物的顺序效应。但是，不论分组方法如何，每组病例都必须接受
39、两种不同的分组方法如何，每组病例都必须接受两种不同的治疗措施，甲组先执行方案治疗措施，甲组先执行方案A，乙组先执行方案乙组先执行方案B，两组同期进行，然后交换进行观察各个时期两组同期进行，然后交换进行观察各个时期的效果。研究中即保证了有组间对照，同时又有的效果。研究中即保证了有组间对照，同时又有自身对照。自身对照。交叉试验交叉试验10/20/20224210/20/2022432、交叉试验的主要内容和注意事项、交叉试验的主要内容和注意事项RCT试验的内容和步骤都适用于交叉试验，试验的内容和步骤都适用于交叉试验，即制订严格的诊断、纳入和排除标准，选择即制订严格的诊断、纳入和排除标准，选择合格的研
40、究对象，盲法的应用等等。以下仅合格的研究对象，盲法的应用等等。以下仅列出与列出与RCT不同之处。不同之处。（1）样本含量）样本含量 仍然可用上述的计算公式计仍然可用上述的计算公式计算，因为样本节约了一半，计算所得的算，因为样本节约了一半，计算所得的n应减应减半，即半，即n/2。（2）两阶段处理措施的实施方式、时间、观）两阶段处理措施的实施方式、时间、观察指标与判断标准和观察期限均应完全相同，察指标与判断标准和观察期限均应完全相同，以保证两阶段试验结果的可比性，使结果真以保证两阶段试验结果的可比性，使结果真实可靠实可靠。交叉试交叉试验验10/20/202244（3）交叉试验在两个试验阶段之间有一
41、个洗）交叉试验在两个试验阶段之间有一个洗脱期脱期(wash out period)，使第一阶段的处理措使第一阶段的处理措施的效应完全消失，然后再进行第二阶段的施的效应完全消失，然后再进行第二阶段的处理，否则第一阶段的处理措施的效应必然处理，否则第一阶段的处理措施的效应必然会对第二阶段初期的效应发生影响，另一方会对第二阶段初期的效应发生影响，另一方面也可避免患者的心理效应。洗脱期的长短面也可避免患者的心理效应。洗脱期的长短可根据不同的处理措施而定，要广泛的查阅可根据不同的处理措施而定，要广泛的查阅有关文献或进行预试验后确定。有关文献或进行预试验后确定。交叉试验交叉试验10/20/202245 如
42、果是药物疗效试验，则需结合试验药如果是药物疗效试验，则需结合试验药物的半衰期，一般来讲至少需要物的半衰期，一般来讲至少需要5个半衰期个半衰期的时间，理论上此时体内残留的药物只有给的时间，理论上此时体内残留的药物只有给药时的药时的3.125%，但由于患者的体质、肝肾，但由于患者的体质、肝肾功能的影响，每个人不尽相同。有时要作血功能的影响，每个人不尽相同。有时要作血中药物浓度监测来决定，或者适当延长洗脱中药物浓度监测来决定，或者适当延长洗脱期，以免第一阶段未排除的药物影响第二阶期，以免第一阶段未排除的药物影响第二阶段，误认为第二阶段疗效较好段，误认为第二阶段疗效较好。交叉试验交叉试验10/20/2
43、02246（4）结果统计分析）结果统计分析分类资料的分析：因为一个受试者要先后分类资料的分析：因为一个受试者要先后接受两种处理措施，所以虽然是一个受试者，接受两种处理措施，所以虽然是一个受试者，却可得到两种结果，自身就是一个却可得到两种结果，自身就是一个“对子对子”，故在统计处理时采用配对卡方检验。如表故在统计处理时采用配对卡方检验。如表2所所示，凡方案示，凡方案A及方案及方案B都有效的病例列入都有效的病例列入a格，格，方案方案A有效，用方案有效，用方案B无效者列入无效者列入b格，方案格，方案A无效，方案无效，方案B有效者列入有效者列入c格，方案格，方案A及方案及方案B均无效者列入均无效者列入
44、d格。格。定量资料分析：交叉试验所取得的数据多定量资料分析：交叉试验所取得的数据多是定量资料，如血压值的改变，血糖值的变是定量资料，如血压值的改变，血糖值的变化等。此时可采用差值的化等。此时可采用差值的t-检验、方差分析或检验、方差分析或秩和检验等方法进行比较。秩和检验等方法进行比较。交叉试验交叉试验10/20/202247试验方案试验方案方案方案B合计合计有效有效无效无效方案方案A有效有效Aba+b无效无效Cdc+d合计合计a+cb+dN表表2 配对卡方四格表配对卡方四格表观察结果的指向观察结果的指向（前瞻）（前瞻）交叉试验交叉试验10/20/202248（三）适用范围（三）适用范围1.交叉
45、试验设计适用临床治疗性研究，尤其适交叉试验设计适用临床治疗性研究，尤其适用于慢性疾病的治疗效果的观察，特别适合症用于慢性疾病的治疗效果的观察，特别适合症状或体征在病程中反复出现的慢性病，如溃疡状或体征在病程中反复出现的慢性病，如溃疡病、支气管哮喘或抗高血压药物的筛选等。临病、支气管哮喘或抗高血压药物的筛选等。临床上主要用于对症治疗药物效果的研究，也可床上主要用于对症治疗药物效果的研究，也可用于预防药物的效果观察。用于预防药物的效果观察。2.并非所有疾病都能进行交叉试验研究，某些并非所有疾病都能进行交叉试验研究，某些疾病可能一生只发生一次，如败血症、大叶肺疾病可能一生只发生一次，如败血症、大叶肺
46、炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用两治疗方法的对比，显然是不可能的。因而也两治疗方法的对比，显然是不可能的。因而也限制了交叉试验的应用范围。限制了交叉试验的应用范围。交叉试验交叉试验10/20/202249（四）主要优缺点（四）主要优缺点1.优点优点每个受试者都先后接受两种方案的处理，得每个受试者都先后接受两种方案的处理，得到两种结果，所需样本量小，且有同期对照。到两种结果，所需样本量小，且有同期对照。患者自身前后比较，可消除个体间的差异，患者自身前后比较，可消除个体间的差异，增加两组间的可比性。增加两组间的可比性。随机分组可避免人为的选择性偏倚。
47、随机分组可避免人为的选择性偏倚。交叉试验交叉试验10/20/2022502.缺点缺点临床上只能用于慢性复发性疾病的对症治临床上只能用于慢性复发性疾病的对症治疗的研究，应用范围受限。疗的研究，应用范围受限。两阶段处理措施之间需要一定的洗脱期，两阶段处理措施之间需要一定的洗脱期，过短则难以避免治疗的重叠作用，过长则使病过短则难以避免治疗的重叠作用，过长则使病人长期得不到治疗，影响病情（如高血压、糖人长期得不到治疗，影响病情（如高血压、糖尿病等）。尿病等）。试验观察期限较长，患者失访、退出、依试验观察期限较长，患者失访、退出、依从性降低等事件概率增加。从性降低等事件概率增加。受试者在第二阶段治疗前的
48、情况很难完全受试者在第二阶段治疗前的情况很难完全与第一阶段治疗前的一样。与第一阶段治疗前的一样。如果受试者病情不复发，如溃疡病或哮喘如果受试者病情不复发，如溃疡病或哮喘，则第二阶段开始时间可能远远超过洗脱期所，则第二阶段开始时间可能远远超过洗脱期所需的时间，拖延了研究周期。需的时间，拖延了研究周期。交叉试验交叉试验返回返回10/20/202251三、三、自身前自身前-后对照试验后对照试验（一）概述（一）概述 自身前自身前-后对照研究后对照研究(before-after study)也是也是RCT试验的一种特殊类型，它试验的一种特殊类型，它是将同一受试对象在应用处理措施前后的是将同一受试对象在应
49、用处理措施前后的观察指标进行对比研究。在试验过程中，观察指标进行对比研究。在试验过程中，病人不分组，而是将试验过程分为前后时病人不分组，而是将试验过程分为前后时期相等的两个阶段，第一阶段，使用对照期相等的两个阶段，第一阶段，使用对照措施，第二阶段，应用试验性措施措施，第二阶段，应用试验性措施。自身前自身前-后对照试后对照试验验10/20/202252试验结束时，将前后两阶段的观察指标进行对试验结束时，将前后两阶段的观察指标进行对照比较，进而分析处理因素所产生的效应。一照比较，进而分析处理因素所产生的效应。一般来讲选用该方案时，至少要有两种或两种以般来讲选用该方案时，至少要有两种或两种以上的处理
50、措施，待每种措施依次分别使用数日上的处理措施，待每种措施依次分别使用数日或数星期后，将两种措施使用后的结果进行比或数星期后，将两种措施使用后的结果进行比较分析。两种措施之间，由于疾病性质与药物较分析。两种措施之间，由于疾病性质与药物性能各不相同，因此可以不间隔或为期数日的性能各不相同，因此可以不间隔或为期数日的间隔（洗脱期），完全依照药物的性能和患者间隔（洗脱期），完全依照药物的性能和患者机体情况而定，不可能有统一的时间间隔。机体情况而定，不可能有统一的时间间隔。10/20/202253（二）试验设计（二）试验设计1、设计模式、设计模式NNeE1DDE2DD被被研研究究的的对对象象合合格格病病
