1、淋巴瘤相关嗜血细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合症综合症嗜血细胞综合症嗜血细胞综合症l又称Hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLHl由多种病因引起（遗传、感染、恶性肿瘤等）l过度增殖和激活的T淋巴细胞和单核巨噬（组织）细胞,过高的细胞因子水平l骨髓、肝脾、淋巴结中常可见巨噬细胞吞噬血细胞现象l表现为持续发热、肝脾肿大、血细胞明显下降、严重肝损淋巴瘤相关嗜血细胞综合症2可可 能能 的的 机机 制制Immunol Rev.2010;235:10-23.Rev Med Virol.2010;20:93-105.TNF,IFNIL-1,6,8,18Macropage act
2、ivationControlHLHN K淋巴瘤相关嗜血细胞综合症3可可 能能 的的 机机 制制 Cytokine stormTNF-,IFN-血细胞下降血细胞下降 脂肪酶脂肪酶 高甘油三酯高甘油三酯T和巨噬细胞激活和巨噬细胞激活纤维蛋白溶酶原激活因子低纤维蛋白原低纤维蛋白原铁蛋白肝脾侵润Janka G.Klin Padiatr.2009;221:278-85.淋巴瘤相关嗜血细胞综合症4嗜血细胞现象嗜血细胞现象骨髓细胞涂片淋巴瘤相关嗜血细胞综合症5嗜血细胞综合症嗜血细胞综合症l1939年年 Scott和Robb-Smith首先描述一例病例，称为histiocytic medullary reti
3、culosisl1966-70年年 Rappaport 和Warnke 命名恶性组织细胞增生症（malignant histiocytosis，MH）l1979年 Risdall描述了EBV相关的病例l1990年年 Wilson发现原先的MH病例实际是由于EBV感染或T细胞淋巴瘤等引起的继发性嗜血细胞综合症淋巴瘤相关嗜血细胞综合症6国际组织细胞学会诊断标准国际组织细胞学会诊断标准 HLH-04临床和实验室指标（符合以下临床和实验室指标（符合以下8项中的项中的5项）项）1.发热 2.脾肿大 3.2系的血细胞下降 血红蛋白 90 g/l(4周内婴儿 120 g/l)血小板 100 10 9/l 中
4、性粒细胞 1 10 9/l 4.高甘油三酯和/或低纤维蛋白原 空腹甘油三酯 3 mmol/l 纤维蛋白原 10倍上限）倍上限）AST 96U/L，LDH 856U/L骨髓检查？骨髓检查？PET？淋巴瘤相关嗜血细胞综合症12淋巴瘤相关嗜血细胞综合（淋巴瘤相关嗜血细胞综合（LAHS）lLAHS是仅次于EBV感染相关HLH,在成人中是最常见类型l以外周T/NK细胞淋巴瘤最常见，B细胞淋巴瘤较少lEBV相关淋巴瘤中多见l机制尚不明确，缺少有效治疗方案l预后差，尤其是外周T/NK相关HLH预后更差Pediatr Blood Cancer.2011;56(4):658-60.Int J Hematol.2
5、007;86(1):58-65.Am J Clin Pathol.2007;127(3):458-64.J Formos Med Assoc.1994;93(5):421-8.淋巴瘤相关嗜血细胞综合症14 L A H S作者作者年份年份地区地区类型类型例数例数LAHS（%）吕铮2010中国SPTCL1010%Go RS2004亚洲为主SPTCL10933%Cheung MM 1998香港NK/TCL517.8%Kim GE2000韩国NK/TCL923.3%Yeh YM2010台湾原发骨髓、肝脾的DLBCL1164%Cavalli F2007欧美血管内淋巴瘤5010%Cavalli F2007
6、日本血管内淋巴瘤12336%不同病理类型不同病理类型LAHS发生率发生率淋巴瘤相关嗜血细胞综合症15EBV与与 LAHS作者年份地区类型(n)总例数EBER+Okamoto 2009日本肝脾TCL 3,PTCL2,DLBCL 5,IVL 3,HD11450%Mnard2008法国HD 343494%Han AR2007韩国NKTCL14,PTCL 8,DLBCL52958%Ohno2003日本BCLT/NK18130100%Allory Y2001法国肝脾TCL 2,DLBCL 71127%Intern Med.2009;48(10):775-81.Clin Infect Dis.2008;4
7、7(4):531-4.Ann Hematol.2007;86(7):493-8.Am J Surg Pathol.2001;25(7):865-74.LAHS中中EBV阳性率阳性率淋巴瘤相关嗜血细胞综合症16 EBV与与LAHSlEBV阳性的阳性的T淋巴细胞比阴性组有更高淋巴细胞比阴性组有更高TNF-浓度浓度lEBV阳性的阳性的T淋巴细胞培养液能激活巨噬细胞并促淋巴细胞培养液能激活巨噬细胞并促进分泌进分泌TNF-,IFN-lLMP-1能通过能通过TRAFs/NF-B途径上调途径上调TNF-,IFN-表达表达实验室发现实验室发现J Clin Invest.1997;100(8):1969-79.
8、Am J Pathol.2007;170(5):1607-17淋巴瘤相关嗜血细胞综合症17 EBV与与LAHSEBVLMP-1TRAF2，5NF-BTNF-，IFN-LAHSCD8+T cell淋巴瘤相关嗜血细胞综合症18 L A H S 临床特点临床特点作者作者年份年份例数例数类型类型男：女男：女中位中位年龄年龄IV期期肝脾肝脾肿大肿大骨髓骨髓受侵受侵Han AR200729T/NK 24BCL 51.2:14696%93%90%佟红艳200728T/NK 284293%64%Florena200213T/NK 10 BCL 31.6:15446%69%Takahashi200120T/NK
9、 201.1:15065%100%_Chang199417T/NK 15 BCL 22:13865%88%_Falini B19909T/NK 92:151100%89%T/NK：外周T/NK细胞淋巴瘤；BCL：B细胞淋巴瘤外周T/NK淋巴瘤-LAHS淋巴瘤相关嗜血细胞综合症19 L A H S 临床特点临床特点作者作者年份年份例数例数类型类型男：女男：女中位中位年龄年龄IV期期肝脾肝脾肿大肿大骨髓骨髓受侵受侵Okamoto 200914BCL 9T/NK 513：15693%Ohno T200331T/NK 13BCL 185:11.2:1587185%83%_Shimazaki200025
10、BCL 251.2:16390%88%T/NK：外周T/NK细胞淋巴瘤；BCL：B细胞淋巴瘤Intern Med.2009;48:775-81.Int J Hematol.2003;77:286-94.Leuk Lymphoma.2000;38:121-30.B细胞淋巴瘤-LAHS淋巴瘤相关嗜血细胞综合症20 L A H S 治疗治疗l降低细胞因子水平，抑制过度激活的降低细胞因子水平，抑制过度激活的T和巨噬细胞和巨噬细胞 VP-16+DXM+CSA 方案（HLH-04方案）l淋巴瘤初诊时和病变进展时伴淋巴瘤初诊时和病变进展时伴LAHS 抗淋巴瘤抗淋巴瘤治疗治疗 治疗过程中出现的治疗过程中出现的
11、LAHS患者患者?排除感染、免疫抑制等非肿瘤因素Henter JI,et al.Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31.Leuk Lymphoma.2000 Sep;39(1-2):37-49.淋巴瘤相关嗜血细胞综合症21 L A H S 治疗治疗l控制机会性细菌、真菌的感染控制机会性细菌、真菌的感染 特别是中性粒细胞明显下降时l减少减少CNS出血风险出血风险 脑CT检查 输注冰冻血浆、血小板Henter JI,et al.Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31.Leuk Lymphoma.2000 Sep;39(1-2):37-
12、49.淋巴瘤相关嗜血细胞综合症22 L A H S 预后预后作者作者年份年份 例数例数T/NK 例例数数治疗治疗3月月 1年年中位中位OSHan AR20072924CT(23)5例例1m佟红艳20072828CT(18)3例例1例例1.5mTakahashi20012020CT(20)6例例0Chang19941715CT(8)3例例0Falini B199099CT(5)4 22m外周T/NK淋巴瘤-LAHS淋巴瘤相关嗜血细胞综合症23 L A H S 预后预后作者作者年份年份例数例数类型类型治疗治疗3月月1年年中位中位OSOhno T200331T/NK 13BCL 18NA4例4例01
13、例1.2m2mTakahashi200785T/NK 34BCL 51CTSCT（16）15-25%45-66%(3y)Shimazaki200025BCL 25CT_9mCT:化疗；SCT：干细胞移植；BCL:B细胞淋巴瘤Int J Hematol.2003;77:286-94.Ann Hematol.2007 Jul;86:493-8.Leuk Lymphoma.2000;38:121-30.B细胞淋巴瘤-LAHS淋巴瘤相关嗜血细胞综合症24 L A H S 预后预后No-CT:支持治疗；CT:化疗；No-SCT:未行SCT；SCT：干细胞移植作者作者年份年份类型类型例数例数 治疗方法治疗
14、方法 3月月中位中位OSFalini B1990T/NK9No-CT(4)CT(5)04例1.5W16WChang1994T/NK为主17No-CT(9)CT(8)03例3W8WTakahashi2007T/NK32No-SCT(26)SCT(6)10%50%(3y)BCL47No-SCT(37)SCT(10)48%79%(3y)不同治疗方法比较不同治疗方法比较淋巴瘤相关嗜血细胞综合症25 小小 结结lLAHS是成人最常见的继发性是成人最常见的继发性HLH，发病机，发病机制尚未清楚，制尚未清楚，EBV可能有重要作用可能有重要作用lHLH以发热、血细胞下降、肝脾肿大、严重以发热、血细胞下降、肝脾
15、肿大、严重肝损，可见嗜血细胞现象为主要特征肝损，可见嗜血细胞现象为主要特征l在在SPTCL、NK/TCL、IVL淋巴瘤中多见，淋巴瘤中多见，以以IV期病变为主，骨髓常见受累期病变为主，骨髓常见受累l缺少标准治疗，预后差，化疗是常用治疗手缺少标准治疗，预后差，化疗是常用治疗手段段淋巴瘤相关嗜血细胞综合症26 小小 结结l与与B细胞相关的细胞相关的LAHS比较，外周比较，外周T/NK相关的相关的LAHS多多EBV+，发病年龄更轻，预后更差，发病年龄更轻，预后更差，多数患者生存期少于多数患者生存期少于3月月l在高危病理类型的进展期病变中监测细胞因在高危病理类型的进展期病变中监测细胞因子（子（TNF-,IFN-，IL-1,6,8,18）等可能早）等可能早期发现期发现LAHS淋巴瘤相关嗜血细胞综合症27谢谢 谢！谢！淋巴瘤相关嗜血细胞综合症28
