1、21基因检测在乳腺癌诊治中的应基因检测在乳腺癌诊治中的应用用21基因检测的背景基因检测的背景TAILORx等等21基因检测相基因检测相关关研研究究临床需求临床需求-高复发风险及高化高复发风险及高化疗疗获获益益Sparano J A.TAILORx:trial assigning individualized options fortreatment(Rx)J.Clinical breast cancer,2006,7(4):347-350.21基因检测的内容基因检测的内容21基因检测优越于传统的鉴定方基因检测优越于传统的鉴定方法法RS比传统的临床病理指标更能准确预比传统的临床病理指标更能准确预
2、测测临床临床结结果果21基因检测与临床推基因检测与临床推荐荐2011年NCCN 2011指南中，对于ER+/HER2-患者的化疗指征评 定需要结合21基因检测来判断2007年 美国临床肿瘤学会(ASCO)公布乳腺癌治疗方案制定过程中应该考虑为雌激素 受体呈阳性、淋巴结阴性的早期者进行21基因检测2008年 美国国家癌症联合中心系统（NCCN）在 2008 年乳腺癌治 疗指南中，建议使用21基因检测2011年 St.Gallen会议对于乳腺癌分子亚型的定义中，绝大部分专家团成员对于Luminal B(HER2-)同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用 21-基因标记(Onc
3、otype DX)来预测化疗的疗效2013年 2013 St.Gallen会议共识中，对于Luminal A型乳腺癌 中，如果21基因评估高RS的患者需要化疗21gene 发展史入组要求：入组要求：18到75岁女性 LN-浸润性癌 激素受体阳性 HER2阴性 T1，T2ECOG评分0或1血象、骨髓、肝肾功、肺和心脏功能正常研究终点：研究终点：无病生存率 无远处复发率TAILORxSparano J A.TAILORx:trial assigning individualized options fortreatment(Rx)J.Clinical breast cancer,2006,7(4)
4、:347-350.15.9%（1626/10253）67.3%（6897/10253）16.9%（1730/10253）93.8%99.3%98.7%98.0%SWOG-8814入组要求：入组要求：绝经后LN+激素受体阳性研究终点：研究终点：无病生存期总生存期治疗分组：治疗分组：148名他莫昔芬单药219名CAF后联合他莫昔芬The log-rank tests are stratified by number of positive nodes60%49%43%77%68%51%55%43%68%51%正在进行中的正在进行中的III期临床试期临床试验验A Phase III,Randomiz
5、ed Clinical Trial of Standard Adjuvant Endocrine Therapy+/-Chemotherapy in Patients With 1-3 Positive Nodes,Hormone Receptor-Positive and HER2-Negative Breast Cancer With Recurrence Score(RS)of 25 or Less.RxPONDER:A Clinical Trial Rx for Positive Node,Endocrine Responsive BreastCancer入组要求入组要求：浸润性导管癌
6、LN+1-3枚激素受体阳性HER2阴性21基因检测RX评分25治疗分组：治疗分组：内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）标准化疗联合内分泌治疗研究终点研究终点：无病生存期 总生存期TBCRC 013多中心的评估手术对新发现的IV期乳腺癌的作用研究终点：研究终点：疾病进展时间 2年生存率治疗方法：治疗方法：各中心提供标准治疗N R20m15mP=0.003P0.0100%100%69%01P=0.007100%100%77%P=0.00832m22m15m小结小结 21基因检测可以预测LN-HR+HER2-患者复发风险 21基因检测可以避免对LN-HR+HER2-RS低评分患者化疗 LN+HR+
7、RS低评分患者不能从蒽环治疗中获益，但还需要其他前瞻性 研究证据。IV期ER+Her2-乳腺癌患者，21基因检测是一个独立的的预后指标外周血外周血HER2检测检测在乳腺癌诊治中在乳腺癌诊治中的的应应用用外周血外周血HER2的检测的检测外周血外周血HER2检测的研究进展检测的研究进展组织组织学学IHC和和FISH检测检测HER2的不足的不足 存在一些病例IHC和FISH得出的均为不确定结果，无法对HER2状态做出明 确判断 经IHC或FISH判断为HER2阳性的患者未必能从靶向治疗中获益 肿瘤异质性异质性的存在导致IHC和FISH均无法避免假阴性结果 部分病人无法提供检测所需的组织标本或组织标本
8、无法满足进行检测的基本要求 患者病情发展及治疗过程中会发生HER2状态的变化状态的变化外周血检测手段外周血检测手段 HER2 蛋白胞外段（ECD）检测 循环肿瘤细胞（CTC）HER2检测Sledge G W,Pegram M D.“Vertical”Inhibition of HER2 Yields Horizontal Gains in the ClinicJ.ClinicalCancer Research,2015,21(12):2663-2665.在金属蛋白酶的作用之下，HER2蛋白胞外端（ECD）分子质量为95kd的区域将 会断裂并释放到血液循环 系统中。Reix N,Malina C
9、,Chenard M P,et al.A prospective study to assess the clinical utility of serum HER2 extracellular domain in breast cancer with HER2 overexpressionJ.Breast cancer research and treatment,2016,160(2):249-259.HER2 ECD是一个独是一个独立立的的预预后因素后因素FEHM T,JGER W,KRMER S,et al.Prognostic significance of serum HER2 a
10、nd CA 15-3 at the time of diagnosis of metastatic breast cancerJ.Anticancer research,2004,24(3B):1987-1992.外周血高水平外周血高水平HER2 ECD与不良预后相关与不良预后相关10m19mAli S M,Carney W P,Esteva F J,et al.Serum HER2/neu and relative resistance to trastuzumabbased therapy in patients with metastatic breast cancerJ.Cancer,
11、2008,113(6):1294-1301.曲妥珠单抗治疗后曲妥珠单抗治疗后HER2 ECD下降比例下降比例20的患者预的患者预后后较较好好TTP180d320dOS593d898dHER2amplified tumors and serum HER2 ECD12.5 ng/mlP=0.001HER2amplified tumors and serum HER2 ECD12.5 ng/mlP=0.87高水平高水平HER2 ECD患者可以从拉患者可以从拉帕帕替尼替尼治治疗中疗中获获益益HER2-nonamplified tumors and serum HER2 ECD9.6 ng/mLP=0.
12、02HER2-nonamplified tumors and serum HER2 ECD9.6 ng/mLp=0.68CTCs 1986年Ashworth在患者外周血中发现与原发肿瘤细胞、体积和形态 相似的细胞。定义：从实体肿瘤原发灶或转移灶释放入外周血的肿瘤细胞 特征：EpCAM、DAPI和角蛋白阳性，CD45阴性 2007年CTCs被ASCO推荐作为肿瘤标志物 通常用免疫磁珠法检测富集CTCFISHRT-PCR免疫组化HER2检测CTCs HER2 检测方法检测方法Wlfing P,Borchard J,Buerger H,et al.HER2-positive circulating
13、tumor cells indicate poor clinical outcome in stage I to III breast cancer patientsJ.Clinical Cancer Research,2006,12(6):1715-1720.CTCs HER2+对患者预后有预对患者预后有预测测价值价值HER2-HER2-HER2+HER2+P=0.007P=0.024Pestrin M,Bessi S,Galardi F,et al.Correlation of HER2 status between primary tumors and corresponding cir
14、culating tumor cells in advanced breast cancer patientsJ.Breast cancer research and treatment,2009,118(3):523.原发灶原发灶和和CTCs中中HER2的的表表达存达存在在不一不一致致进展的进展的ER+/HER2-乳腺癌患者乳腺癌患者CTCs中可中可以以分离出分离出HER2+和和HER2-亚群亚群转移转移组织组织的的HER2表达比原发灶明表达比原发灶明显显增增多多入组要求：入组要求：转移性乳腺癌 原发灶HER2-CTC HER2+终究终点：终究终点：CTC清除率总体反应率，PFS，OS治疗分
15、组：治疗分组：标准治疗（化疗内分泌治疗）标准治疗+拉帕替尼Bidard F C,Fehm T,Ignatiadis M,et al.Clinical application of circulating tumor cells in breast cancer:overview of the current interventional trialsJ.Cancer and Metastasis Reviews,2013,32(1-2):179-188.正在进行中正在进行中的的III期临床试期临床试验验小结小结 HER2 ECD和CTCs可以作为预测患者预后的分子指标 HER2 ECD和CTCs与组织HER2表达存在不一致情况 CTCs中HER2+和HER2-的表达会发生转换 HER2-的患者，外周血检若有HER2+表达，HER2靶向治疗可能 会为这一部分患者带来临床获益
