1、潜伏性结核感染的流行及控制潜伏性结核感染（LTBI）Latent Tuberculosis Infection,LTBI 定义：宿主感染了结核分枝杆菌，细菌持续存在，但无活动性结核病。临床上表现为宿主只对结核分枝杆菌抗原刺激产生持续性免疫应答，而没有活动性结核病临床证据。（Mack U.et al,2009）2LTBI 疾病负担 WHO：全球约1/3的人口存在结核感染（Dye C.et al,1999）中国：全年龄组TST试验硬结平均直径6mm为44.5%（2000年全国结核病流行病学抽样调查报告）潜伏性结核感染者一生中约有515%的概率发展成活动性结核病患者，尤其在感染前五年内（Trauer
2、 JM.et al,2016）3我国潜伏感染现况（Lei Gao.et al,2015）21022 人 纳入 TST 阳性(10mm):15%42%IGRA 阳性(QFT):13%20%相关因素：男性，年龄 60 岁,吸烟史,酗酒，低/等BMI,结核病患者接触史4性别年龄吸烟史饮酒史BCG接种体质指数密切接触史耐多药结核病患者秘籍人群合LTBI率：47.2%(95%CI,33.0%61.4%)（N.Sarita Shah.et al,26 013）青少年人群 美国，1524岁年龄人群：2.4%北京，大学学生人群：14.6%（TST 15mm）上海，在校学生人群：4.7%（IGRA 阳性）相较于
3、成人，儿童青少年感染M.TB后发展为活动性肺结核的风险更高，且年龄越小，感染风险越大（Meenu Singh et al,2011）7医务人员合LTBI率（TST阳性）：47%(95%CI 34%60%)（N Sharifa et al,2016）我国(基于IGRA实验)总医务人员：33.6%(95%CI:30.2%37.0%);实验人员：最高，43.4%;在高危地区工作人员：37.4%vs.29.8%;（Zhang Xia et al,28013）高危人群筛查(Targeted Testing)具有高感染风险的人群活动性肺结核患者的密切接触者来自结核病高流行地区者有可能与结核病患者接触的医务
4、人员等 感染后有高发病风险的人群HIV感染者静脉药物注射者低体质量者合并其他疾病者（如矽肺、肾衰竭、糖尿病、接受免疫抑制剂治疗等）近期TST阳转者5岁以下儿童等（National CDC in USA,2010）9LTBI 检测方法 检测方法以免疫学检测为主，包括：结核菌素实验（Mantoux tuberculin skin test,TST）干扰素释放实验（Interferon-gamma release assays,IGRA）不能用于排除LTBI或TB；诊断不能单纯依赖TST或IGRA结果，还应当综合考虑既往病史、胸部放射性检查、体格检查等信息10结核菌素实验(TST)在前臂内侧皮内注射
5、0.1ml，4872小时后观察注射部位的反应。硬结直径 5mm 59mm 1019mm查验反应 阴性 一般阳性 中度阳性20mm强阳性LTBI 的判断标准：无BCG接种史和NTM干扰：PPD反应硬结5mm BCG接种/NTM有感染地区：PPD反应硬结10mm BCG接种/NTM有感染地区，对HIV感染者、免疫抑制剂治疗者、未接种BCG密接儿童：PPD反应硬结5mm11干扰素释放实验(IGRA)基本原理：结核感染者体内存在特异的效应T淋巴细胞，效应T淋巴细胞再次受到结核杆菌特异性抗原刺激时会分泌干扰素，通过检测干扰素，判断是否存在结核杆菌特异性的细胞免疫反应，可用于结核病或结核潜伏感染的辅助诊断
6、12干扰素释放实验(IGRA)IGRAs诊断方法QuantiFERON-TB 系列(ELISA-based IGRA)：计数IFN-分泌量T-Spot.TB(ELISPOT-based IGRA)：计数分泌IFN-的T淋巴细胞数目13T-Spot.TB 采用的结核杆菌特异性抗原为ESAT-6和CFP-10，其编码基因RD1在BCG（卡介苗）和绝大多数非结核杆菌中是缺失的，因此较好的避免了交叉抗原反应，提高了特异性。外周血Cs应孔，孵育T-6和CFP-10）洗涤、标记、计数14Quanti FERON-TB 抗原是模拟ESAT6、CFP10及TB7.7（p4）的多肽混合物，刺激感染结核菌者的T细
7、胞产生IFN的反应，但在未感染者、或接种卡介苗但无结核病或LTBI风险者，则不会产生反应；15TST vs.IGRA（Meenu Singh et al,2011）16灵敏度和特异度（Leila C.et al,JAMA,2015）17LTBI 预防性治疗适宜人群我国对以下对象给予预防性治疗：涂阳密接中未接种卡介苗且PPD反应5mm的5岁以下儿童 PPD反应15mm或呈强阳性的任何年龄儿童/青少年 TST试验新近由阴转阳的儿童或2年内PPD反应增加10mm者 HIV-LTBI双感染患者 合并其他疾病者（如矽肺、肾衰竭、糖尿病、接受免疫抑制剂治疗等）高感染风险的医务工作者中PPD反应15mm或有
8、水疱者（王黎霞 等,2012）18LTBI预防性治疗预防性治疗开始前需要：排除活动性肺结核（病史/体格检查/胸片等）；评估LTBI预防性治疗的风险和收益；知情同意，确定治疗方案Drug(s)Duration9 months6 monthsIntervalDailyIsoniazidDailyIsoniazid&RifapentineRifampin3 months3-4 months3-4 monthsOnce weeklyDailyIsoniazid&RifampinDaily19LTBI预防性治疗效果评价空白对照（WHO,2015）20LTBI预防性治疗效果评价对照：6-month INH
9、（WHO,2015）21LTBI预防性治疗不良反应(n=100)The incidences of gastrointestinal(肠胃)and hepatitis(肝脏)sideeffects in INH chemicalprophylaxis were 21%and 5%respectively,with an lower riskamong the younger patients；（Denholm JT.et al,2014）22LTBI预防性治疗不良反应 The median rate of hepatotoxicitywas 1.8%(range 0.0711.9)Rates
10、were higher among thoseaged 35 years(1.7%,95%CI1.42.2)than those aged 35years(0.2%,95%CI 0.1-0.3)（H.Kunst.et al,2010）23LTBI预防性治疗接受性和完成性接受率:7091%完成率:5664%Determinants of treatment initiation,adherence and completion Adverse drug reactions Longer duration of treatment Immigrant status Presence of stig
11、ma Alcohol and drug use Unemployment Long distance from health facility History of incarceration Absence of perception of risk Time lag between diagnosisand treatment.（WHO,2015）24LTBI管理 WHO建议：LTBI系统管理（检测+治疗）应当在结核病发病率较低（100/10万）的中高收入国家开展。许多发达国家已将LTBI管理纳入国家结核病防治工作中，并将其视为达到“End TB”的重要举措：USA,Canada,Sing
12、apore,Japan,South Korea etc.LTBI管理（Abu-Raddad.et al,262009）LTBI管理-依从性问题影响LTBI检测和治疗依从性的关键环节：接受LTBI检测 检测阳性后，接受医疗评估 接受预防性治疗的建议 最终完成治疗识别出影响LTBI卫生服务的关键环节对于优化管理流程，提出针对性的干预措施有重要意义（Hannah Alsdurf,Lancet,22 7016）LTBI管理-耐药问题Isoniazid for 6-to 12-month durationNo difference in the risk of resistance among inci
13、dent TB cases was found(risk ratio=1.45(95%CI:0.852.47).Isoniazid for 36 months in HIV-infected individualsNo significant difference in drug resistance was found(risk ratio=5.96(95%CI:0.24146)Rifamycin-containing regimensThere were very few cases of rifamycin resistance(0.1%in treated group vs.0.09%
14、in control group)with a relative risk of 1.12(95%CI:0.413.08).（Systematic review in WHO,2015）The available evidence showed no significant association betweenanti-TB drug resistance and the use of INH and RFP for LTBI28LTBI管理-其他问题成本效益问题 针对TB高危人群的LTBI筛查和治疗是具有成本效益的（来自于TB高发国家的移民、活性性肺结核密切接触者、HIV感染者等）伦理学问
15、题 知情同意 风险和收益评价 心理学挑战：when persuading LTBI persons accepting a treatmentwithout observable effects for a non-contagious infection that may neverdevelop into active disease29LTBI管理-政策建议政府层面：营造支持性的政策环境；全民医疗保险卫生管理 TB高危人群 卫生基本设施设备配置 项目管理政府医疗服务 人力和服务专用资源的分配 数据登记系统；（WHO,2015）医疗服务：卫生管理：评估治疗的起始和终止 对不良反应的监测 标准化的服务指南和管理流程 统一的LTBI病人监测系统 适宜的病例记录和上报途径 标准化的决策判断指标 对活动性结核发病风险的检测 预防性治疗的随访和效果评价 督导服务质量Thank You!31
