1、PEGIFN联合序贯联合序贯NAs帮助帮助CHB患者实现停患者实现停药梦想药梦想大 纲 抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题 NAs经治患者联合/序贯PEG-IFN治疗方案的探讨 国内外指南的相关推荐NAs：核苷（酸）类似物2021/5/182NA抗病毒治疗的作用机制及其局限性作用机制NA抑制逆转录启动ETV、ADV、TDF、LdT抑制病毒负链DNA合成ETV、LAM、ADV、LdT抑制病毒正链DNA合成ETV、LdT快速有效的减少HBV DNA合成cccDNA清除直接免疫调节作用核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性.中国病毒病杂志.2014;4(4):241.2021/5/183ccc
2、DNA持续存在使HBV感染无法完全根除HBV：乙型肝炎病毒；rcDNA：松弛型环状DNA；cccDNA：共价闭合环状DNA；pgRNA：前基因组RNA；mRNA：信使RNA；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦；LAM：拉米夫定；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦酯核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性.中国病毒病杂志.2014;4(4):241.现有的NAs只作用于HBV复制的部分环节，而无法阻止cccDNA在被感染肝细胞中的合成，cccDNA持续产生子代HBV，感染其他肝细胞。2021/5/184NA单药治疗后即使按照指南的标准停药，复发率仍较高参考文献HBeAg例数药物停药标准复发定义
3、 1年复发率（%）Yeh 等，2009阳性71LAMAPASL 2008临床复发：停药后血清HBV DNA升高10000拷贝/ml，ALT2倍正常值上限27.0Lee 等，2009阳性178LAMAASLD 2004病毒学复发：停药后血清中又检测到HBV DNA15.9Liang 等，2011阳性41NAsAPASL 2008病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高1000拷贝/ml42.0Pan 等，2013阳性162NAsAPASL 2005病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高1000拷贝/ml82.5Jiang 等，2014阳性72NAsAPASL 2008病毒学复发：停药后血清HB
4、V DNA升高1000拷贝/ml65.3Liang 等，2011阴性43NAsAPASL 2008病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高1000拷贝/ml47.0Jeng 等，2013阴性95ETVAPASL 2008临床复发：停药后血清HBV DNA升高2000拷贝/ml，ALT升高2倍正常值上限45.0Seto 等，2014阴性184ETVAPASL 2012病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高2000拷贝/ml91.4核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性 专家共识.中国病毒病杂志.2014,4(4):241-9.2021/5/185NAs长期疗效的局限性 药物因素：NAs自身的
5、作用机制具有局限性 病毒因素：HBV感染后，cccDNA持续存在 临床表现：NA治疗后达到指南停药标准，复发率仍较高2021/5/186大 纲 抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题 NAs经治患者联合/序贯PEG-IFN治疗方案的探讨 国内外指南的相关推荐NAs：核苷（酸）类似物2021/5/187NA与PEG-IFN联合/序贯治疗的理论基础Thimme R,Dandri M.J Hepatol.2013 Feb;58(2):205-9.NA与PEG-IFN联合治疗可有助于免疫系统NK细胞和CD8+T细胞的全面恢复慢性感染NA治疗PEG-IFN治疗NA+PEG-IFN联合治疗2021/5/1
6、88OSST研究设计ETV经治HBeAg阳性慢乙肝患者转换为PEG-IFN治疗研究目的评估HBeAg阳性慢乙肝患者经ETV长期治疗后，转换为PEG-IFN治疗过程中的应答、应答预测因子和安全性情况研究方法临床IV期随机开放研究，于2009/4至2011/12在中国的7家肝病中心开展首要终点为48周时，HBeAg血清学转换。次要终点包括48周HBeAg清除率、HBsAg清除率和血清学转换率、ALT复常率，以及HBV DNA水平1000 拷贝/ml的比例；基线与治疗结束时，血清HBeAg、HBsAg和HBV DNA水平的定量变化。Ning Q,et al.J Hepatol.2014 Oct;61
7、(4):777-84.PEG-IFN 180 g/周，治疗48周(n=94)，55.3%(52/94)在基线时达到HBeAg阴性随访ETV 0.5 mg QD，治疗48周(n=98)，51.0%(50/98)在基线时达到HBeAg阴性随访0w48w96wETV0.5 mg/d8wHBeAg阳性慢乙肝患者接受ETV 0.5mg QD治疗936个月，达到HBV DNA 1000 拷贝/ml+HBeAg100 PE IU/ml有部分既往普通干扰素或AD治疗无效的患者也入组本项研究随机分组 1:12021/5/189OSST研究结果：患者在48周的应答率（校正ITT人群）Ning Q,et al.J
8、Hepatol.2014 Oct;61(4):777-84.14/94 6/98P=0.046716/42 16/48P=0.637859/82 90/92P0.00018/940/98P=0.00284/94 0/98P=0.055648/82 84/92P0.0001患者比例（%）2021/5/1810OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答患者的HBsAg下降更为显著Yan W,et al.Antivir Ther.2015 Mar 27.doi:10.3851/IMP2953.PEG-IFN 应答患者HBsAg HBsAg（log10 IU/mL）HBeAg（log10 PEIU/mL
9、）ETV 应答患者 HBsAg PEG-IFN 应答患者HBeAg ETV 应答患者 HBeAg 治疗时间（周）2组间的P值：HBsAg从基线至48周下降均值：P=0.033HBeAg从基线至48周下降均值：P=0.84PEG-IFN 应答患者HBsAg PEG-IFN 无应答患者HBsAg PEG-IFN 应答患者HBeAg HBsAg（log10 IU/mL）HBeAg（log10 PEIU/mL）PEG-IFN 无应答患者HBeAg 2组间的P值：HBsAg从基线至48周下降均值：P0.001HBeAg从基线至48周下降均值：P=0.031治疗时间（周）2021/5/1811OSST研究
10、结果：PEG-IFN治疗应答的预测因子:HBsAg水平基线HBeAg状态基线HBsAg(IU/ml)48周HBsAg清除48周HBeAg血清学转换n/N(%)p值n/N(%)p值HBeAg阴性15004/18(22.2)0.01336/18(33.3)0.019115000/322/32(6.3)HBeAg阳性15002/12(16.7)n.s.2/12(16.7)n.s.15001/29(3.5)3/29(10.3)Ning Q,et al.J Hepatol.2014 Oct;61(4):777-84.基线因子基线HBeAg阴性合并HBsAg 1500 IU/ml患者可以达到最高的HBeA
11、g血清学转换率和HBsAg清除率。2021/5/1812OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答的预测因子：12w HBsAg基线HBeAg状态12周时 HBsAg(IU/ml)48周HBsAg清除48周HBeAg血清学转换n/N(%)p值n/N(%)p值所有患者2007/9(77.8)0.00016/9(66.7)0.0001200-15000/255/25(20.0)15001/58(1.7)3/58(5.2)基线HBeAg阳性2002/2(100.0)0.00271/2(50.0)0.0747200-15000/112/11(18.2)15001/28(3.6)2/28(7.1)基线HB
12、eAg阴性2005/7(71.4)0.00015/7(71.4)0.0001200-15000/143/14(21.4)15000/301/30(3.3)Ning Q,et al.J Hepatol.2014 Oct;61(4):777-84.治疗应答因子12周HBsAg水平200 IU/ml预示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率；12周HBsAg水平1500 IU/ml预示了较低的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率，可能应停止PEG-IFN治疗。2021/5/1813OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答患者关键在于早期免疫控制Yan W,et al.Antivir T
13、her.2015 Mar 27.doi:10.3851/IMP2953.从12至24周的Treg比例下降（%）从12至24周的Treg比例下降（%）PEG-IFN应答患者早期Treg比例下降更显著PEG-IFN 无应答患者(N=26)PEG-IFN 应答患者(N=9)ETV 应答患者(N=2)PEG-IFN 应答患者(N=9)2021/5/1814OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答患者关键在于早期免疫控制Yan W,et al.Antivir Ther.2015 Mar 27.doi:10.3851/IMP2953.PEG-IFN应答患者早期NKG2C+NK细胞和TLR2+单核细胞比例显
14、著升高从0至12周的NKG2C+NK细胞比例上升（%）12周TLR2+单核细胞比例（%）PEG-IFN 无应答患者(N=20)PEG-IFN 无应答患者(N=20)PEG-IFN 应答患者(N=7)PEG-IFN 应答患者(N=7)2021/5/1815OSST研究结论对于经ETV治疗获得长期病毒学抑制的患者，转换为PEG-IFN方案有限疗程治疗可以显著提高HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。ETV应答与PEG-IFN应答在免疫调控方面存在明显差异，PEG-IFN治疗应答的关键在于早期免疫控制。12周时，HBsAg水平200 IU/ml预示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率
15、；HBsAg水平1500 IU/ml预示了较低的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率，可能应停止PEG-IFN治疗。Ning Q,et al.J Hepatol.2014 Oct;61(4):777-84.Yan W,et al.Antivir Ther.2015 Mar 27.doi:10.3851/IMP2953.2021/5/1816NEW SWITCH研究研究设计研究目的：评价NAs经治的HBeAg阳性CHB患者应用PEG-IFN治疗的HBsAg消失率0 12 48 96 144 时间（周）PEG-IFN 180gPEG-IFN 180g随访随访NANA随机比例=1:1HBeAg阳
16、性的CHB患者，前期NAs治疗1-3年、获得部分应答（定义为HBV DNA200IU/mL且HBeAg消失）（N=300）NEW SWITCH研究是一项多中心、随机、开放性研究2015 EASL O116.2021/5/1817PEG-IFN序贯治疗48周应答情况 91.7%的患者持续HBV DNA抑制、59.1%的患者ALT正常Ren H,et al.2014 AASLD Abstract LB-10.qHBsAg可以预测HBsAg清除率2015 EASL O116.联合应用基线时和治疗中qHBsAg水平的预测价值分析表明，基线时qHBsAg1500 IU/mL且第24周时qHBsAg200
17、 IU/mL的患者应答率最高（PPV：51.35%），而基线时qHBsAg1500 IU/mL且第24周时qHBsAg200 IU/mL的患者应答率最低（NPV：100%）。基线qHBsAg1500 IU/mL1500 IU/mLP0.0001第24周qHBsAgP0.0001200 IU/mL200 IU/mLHBsAg清除率(%)2021/5/1819结论 采用NA加用或序贯PEG-IFN方案，在有限疗程内可以显著提高HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。NAs应答与PEG-IFN应答在免疫调控机制方面存在明显差异，PEG-IFN治疗应答的关键在于实现免疫控制。基线和疗程中的HBsAg
18、水平，对于HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率具有良好的预测作用。2021/5/1820大 纲 抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题 NAs经治患者联合/序贯PEG-IFN治疗方案的探讨 国内外指南的相关推荐NAs：核苷（酸）类似物2021/5/18212010年中国干扰素治疗慢性乙肝专家建议 关于IFN治疗过程中根据RGT原则联合治疗：Mobin Wan,Xinhua Wen.Chin J Infacet Dis.2010.vol28.No.4HBeAg(+)患者-经PEG-IFN治疗24周时，如HBeAg效价100 PEIU/mL或HBsAg定量20000 IU/mL，且HBV DN
19、A5.0 lg拷贝/mL，建议联合NAs治疗HBeAg(-)患者-经PEG-IFN治疗24周时，如HBsAg定量下降1 lg IU/mL，建议联合NAs治疗经联合治疗24周后，根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗2021/5/18222021/5/1823中国专家对于NA经治慢性乙肝患者联合/序贯PEG-IFN治疗的理念和临床经验正在逐步影响国际学术界London，12 April 20143项最新研究有助于阐明如何在慢性乙肝患者中优项最新研究有助于阐明如何在慢性乙肝患者中优化核苷（酸）类似物化核苷（酸）类似物/PEG-IFN联合治疗方案
20、。联合治疗方案。2021/5/1824APASL对于联合治疗推荐内容的更新2012 APASLl HBeAg(+/-)CHB患者采用IFN或PEG-IFN联合LAM方案在疗程中可以更好的抑制HBV DNA，但治疗后维持应答与IFN或PEG-IFN单药治疗无显著差异；l PEG-IFN联合ADV治疗后6个月维持病毒学应答率与PEG-IFN单药治疗相似；l 然而，目前尚不能推荐临床实践联合治疗，除非其受益被将来的研究进一步明确。2015 APASL 讨论稿同时联用PEG-IFN和核苷（酸）类似物 已显示具有良好的安全性，并有望改善疗效。序贯联合，在降低病毒载量后，加用PEG-IFN有望改善疗效，但
21、仍需进一步评估。APASL.Hepatol Int(2012)6:531561.APASL 2015 讨论稿2021/5/1825整合强效病毒抑制与序贯免疫调节（鸡尾酒疗法）恢复抗病毒能力：未来慢性乙肝的治疗趋势？我们的目标：为患者提供个体化的治疗方案Wu D,Han MF,Ning Q.J Hepatol.2015;62(1):240-1.2021/5/1826总 结 NA可强效抑制HBV DNA，但较难以获得HBeAg的清除和血清学转换，几乎无法达到HBsAg的清除和血清学转换。PEG-IFN可实现持久的免疫控制，因此NA经治患者加用PEG-IFN治疗可进一步改善病毒学应答，降低患者停药后的复发风险。对于NA经治慢性乙肝患者序贯PEG-IFN治疗的理念正在逐步得到国际学术界的认同，具体治疗方案还有待完善。2021/5/1827谢 谢！人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。
