1、乳腺癌/卵巢癌遗传易感基因与风险管理乳腺癌和卵巢癌是中国女性常见恶性肿瘤Chen W,et al.CA Cancer J Clin,2016,66:115-32.首个乳腺癌/卵巢癌易感基因BRCA1的发现1990年，Mary-Claire King和她的团队将家族性乳腺癌易感基因定位在染色体17q212014年拉斯克奖得主1994年，犹他大学遗传学家Mark H.Skolnick成功克隆出乳腺癌/卵巢癌易感基因BRCA1新的分子生物学技术，特别是NGS的应用，更多的易感基因正在被证实。乳腺癌/卵巢癌遗传易感基因Ripperger T,et al.Eur J Hum Genet.2009,17:
2、722-31.乳腺癌大样本Gene Panel检测数据NCCN 2013年指南标准“Genetic/Familial High-Risk Assessment:Breast and Ovarian”35409例单发乳腺癌，TNBC=4797未纳入携带始祖突变患者Gene Panel（n=25）Buys SS,et al.Cancer,2017,doi:10.1002/cncr.30498.Other Genes Related to Breast CancerBRCA1BRCA2ATMBARD1BRIP1CDH1CHEK2NBNPALB2PTENSTK11TP53Lynch Syndrome
3、GenesOther Panel GenesMLH1MSH2MSH6PMS2EPCAMAPCCDKN2AMUTYHRAD51CRAD51DSMAD4乳腺癌大样本Gene Panel检测数据 人群结构和突变率Buys SS,et al.Cancer,2017,doi:10.1002/cncr.30498.乳腺癌大样本Gene Panel检测数据BRCA1/2突变占所有突变的48.4%ATM、CHEK2、PALB2是较常见的易感基因Buys SS,et al.Cancer,2017,doi:10.1002/cncr.30498.乳腺癌/卵巢癌遗传易感基因Groep P,et al.Cell Onc
4、ol,2011,34:71-88.60%以上遗传性乳腺癌/卵巢癌与BRCA1/2突变相关 其他易感基因如TP53、PTEN和PALB2等突变频率较低中国乳腺癌人群BRCA1/2突变 中国人群单中心最大样本研究 北京大学肿瘤医院 共5931例乳腺癌 家族性乳腺癌543例Zhang J,et al.Breast Cancer Res Treat,2016,158(3):455-62.中国卵巢癌人群BRCA1/2突变中国首个多中心BRCA突变卵巢癌流行病学研究 826例非选择性上皮卵巢癌，11.6%（96例）具有乳腺/卵巢癌家族史结果：BRCA1/2突变率28.45%BRCA1突变率20.82%，B
5、RCA2突变率7.63%具有家族史BRCA1/2突变率70.8%无家族史BRCA1/2突变率22.0%所有上皮性卵巢癌患者均应接受所有上皮性卵巢癌患者均应接受BRCA1/2BRCA1/2检测检测中国人群中的乳腺癌/卵巢癌低频易感基因Cao W,et al.J Epidemiol,2013,23(2):75-84.中国人群中罕见的乳腺癌/卵巢癌易感基因 北京大学肿瘤医院解云涛教授团队 2015年，与加拿大多伦多大学Akbari教授同时发现乳腺癌新易感基因RECQL 中国人群中的突变率为0.5%-2%Cybulski C,et al.Nat Genet,2015,47:643-6.Kwong A,
6、et al.Breast Cancer Res Treat,2016,157:211-5.BRCA1和BRCA2基因BRCA1BRCA2被克隆时间19941994染色体定位17q2113q12-13基因组DNA长度（kb）约100约70外显子数（个）2427氨基酸数（个）18633418http:/asia.ensembl.org BRCA1/2基因功能 通过同源重组方式修复DNA双链损伤 细胞周期调控 维持基因组稳定 Lord CJ,et al.Nat Rev Cancer,2016,16:110-20.BRCA1/2突变基因遗传方式 常染色体显性遗传 个体通常为携带有害突变的杂合子 子女有
7、50%的可能性BRCA1/2突变携带者乳腺癌和卵巢癌风险前瞻性研究Mavaddat N,et al.J Natl Cancer Inst,2013,105:812-822.BRCA1突变携带者BRCA2突变携带者70岁时累积风险基因例数乳腺癌卵巢癌对侧乳腺癌（乳腺癌患者）BRCA197860%59%83%BRCA290955%16.5%62%中国人群BRCA1/2突变者的乳腺癌风险北京肿瘤医院目前唯一的中国人群数据1816个家系（1816个先证者，5549个女性一级亲属）70岁时乳腺癌累积风险：BRCA1:37.9%BRCA2:36.5%正常人群：3.6%Yao L,et al.Breast
8、Cancer Res Treat,2016,156:441-5.BRCA1/2不同位点突变的乳腺癌与卵巢癌风险Rebbeck TR,et al.JAMA,2015,313:1347-61.不同位点突变的疾病风险不尽相同BRCA1BRCA2乳腺癌高发区域卵巢癌高发区域BRCA1c.179-c.505、c.4328-c.4945、c.5261-c.5563c.1380-c.4062BRCA2c.1-c.596、c.772-c.1806、c.7394-c.8904c.3249-c.5681、c.5946delT、c.6645-c.7471BRCA1/2突变家系中非突变者的乳腺癌风险家系中的非突变者乳
9、腺癌风险不增加！BRCA1/2突变乳腺癌的预后Zhong Q,et al.Clin Cancer Res,2015,21:211-20.u13个研究，10,016名乳腺癌患者，890名BRCA1突变患者，342位BRCA2突变患者，8 784名非携带者BRCA1 BRCA2 BRCA1突变乳腺癌患者较非携带者预后差 BRCA2突变乳腺癌患者预后与非携带者相似BRCA1/2突变卵巢癌的预后 26个研究，3879例上皮性卵巢癌 BRCA1突变909例，BRCA2突变304例BRCA1/2突变患者预后更好！突变患者预后更好！BRCA2突变BRCA1突变BRCA1/2无突变Bolton KL,et a
10、l.JAMA,2012,307(4):382-90.NCCN指南BRCA1/2检测标准1家系中存在已知的BRCA1/2致病性突变2乳腺癌患者符合以下任一条件：确诊年龄45岁确诊年龄50岁合并以下任一条件：双原发乳腺癌有1个近亲患有乳腺癌，无论发病年龄有1个近亲患有胰腺癌有1个亲属患有前列腺癌（Gleason评分7）家族史不明或资料不全近亲：三代以内三阴性乳腺癌，确诊年龄60岁无论发病年龄，合并以下任一条件：有2个近亲患有乳腺癌，胰腺癌或前列腺癌（Gleason评分7），无论发病年龄有1个近亲患有乳腺癌，发病年龄50岁有1个近亲患有卵巢癌有1个男性近亲患有乳腺癌属于高突变频率人群（如德系犹太人）
11、，家族史非必需www.nccn.orgNCCN指南BRCA1/2检测标准3卵巢癌患者4男性乳腺癌5前列腺癌患者（Gleason评分7），无论发病年龄，合并以下任一条件：有1个近亲患有卵巢癌（无论发病年龄）有1个近亲患有乳腺癌（50岁）有2个亲属患有乳腺癌、胰腺癌或者前列腺癌（Gleason评分7）（无论发病年龄）6胰腺癌患者，无论发病年龄，合并以下任一条件：有1个近亲患有卵巢癌（无论发病年龄）有1个近亲乳腺癌（50岁）2个亲属患有乳腺癌、胰腺癌或者前列腺癌（Gleason评分7）（无论发病年龄）7来自德系犹太人群的胰腺癌患者8肿瘤组织中发现BRCA1/2突变，而未行胚系突变分析者9仅有肿瘤家族
12、史的健康人群：一级或者二级亲属符合以上任一标准三级亲属患有乳腺癌和/或卵巢癌，该患者的2个近亲患有乳腺癌（至少1例50岁）和/或卵巢癌www.nccn.orgBRCA1/2检测流程注意点：1.应包括全编码序列分析以及大基因组重排检测2.无需对18岁以下人群进行检测，因为检测结果无指导价值家系信息采集应包含三代以内亲属基因突变检测 胚系DNA：白细胞、唾液等 检测方法：SSCP、DHPLC-测序等直接测序NGS基于NGS的Gene Panel检测已被广泛采用 优点：多基因平行检测 效率高 低成本Easton DF,et al.N Engl J Med,2015,372:2243-57.BRCA1
13、/2突变检测结果致病性突变主要包括：无义突变、移码突变、剪接位点突变、大基因组重排Eggington JM,et al.Clin Genet,2014,86:229-37.美国Myriad公司采用的UVs鉴定方法基因突变携带者的肿瘤风险管理BRCA1/2突变携带者肿瘤筛查2017年NCCN指南118岁开始乳腺自检225岁开始，每6-12月一次，乳腺临床检查3乳腺癌筛查：当家系中有小于30岁的乳腺癌患者，建议在25-29岁，每年1次，乳腺增强增强MRI（首选）（首选）或者钼钯30-75岁，每年1次，乳腺增强增强MRI联合钼钯钼钯75岁，根据个体情况，考虑钼钯钼钯BRCA1/2突变乳腺癌患者术后，
14、每年1次，乳腺癌增强增强MRI联合钼钯钼钯4卵巢癌：推荐预防性输卵管-卵巢切除未接受预防性切除者，在30-35岁开始阴道超声阴道超声和血清CA125，但价值有限2017年NCCN指南临床研究新成影技术、筛查间隔期研究等男性35岁开始 乳腺自检以及每年1次临床查体45岁开始 BRCA2突变携带者推荐前列腺癌前列腺癌筛查 BRCA1突变携带者考虑前腺癌筛查所有突变携带者肿瘤相关症状和综合症教育根据家族史，决定是否行胰腺癌胰腺癌和黑色瘤黑色瘤筛查亲属肿瘤遗传风险教育、推荐遗传咨询和筛查生育问题怀孕前进行遗传诊断，告知风险以及检测技术的限制性等对于可导致隐性遗传疾病的基因，应检测夫妻双方的突变情况BR
15、CA1/2突变携带者肿瘤筛查与咨询预防性手术双侧乳腺切除 目前最有效的方法 降低乳腺癌风险90%以上双侧输卵管-卵巢切除 降低卵巢癌风险80%降低乳腺癌风险50%50岁者受益不明显 推荐35-40岁女性 对于BRCA2突变携带者，可推迟至40-45岁药物预防他莫昔芬（NSABP P-1 trial）：降低BRCA2突变携带者乳腺癌风险62%对BRCA1突变携带者无预防作用其他药物：雷洛昔芬（NSABP P-2）、依西美坦（MAP.3）、阿那曲唑（IBIS）均降低乳腺癌风险 无BRCA1/2突变携带者亚组分析Fisher B,et al.J Natl Cancer Inst,2005,97:16
16、52-62.Vogel VG,et al.Cancer Prev Res(Phila),2010,3:696-706.目前缺乏前瞻性、随机、对照研究，BRCA1/2突变携带者药物预防证据有限BRCA1/2突变乳腺癌手术策略 保乳治疗相对禁忌 推荐行全乳甚至双乳手术10年累积风险：26%vs 3%10年累积风险：12%vs 9%保乳术后同侧乳腺癌复发风险保乳术后对侧乳腺癌发生风险Pierce LJ,et al.J Clin Oncol,2006,24:2437-43.BRCA1/2突变乳腺癌化疗铂类首选ASCO,2014PARP1抑制剂OSullivan CC,et al.Front Oncol,2014,4:42.PARP1抑制剂 卵巢癌：2014年底，Olaparib被FDA和欧盟批准用于BRCA1/2胚系突变的卵巢癌患者 乳腺癌临床试验：晚期（OlympiAD trial）术后辅助（OlympiA trial）小 结遗传筛查可发现乳腺癌/卵巢癌高危人群，提高早诊早治率；指导乳腺癌/卵巢癌患者个体化治疗；遗传性乳腺癌/卵巢癌具有较明确的遗传背景和发病机制，是防控的重要突破口；目前低频易感基因的突变率和肿瘤外显率数据较少，临床应用有待进一步提升；现有证据尚不足于支持在中国人群中常规开展预防性药物和手术干预，期待更大样本的研究结果，特别是突变携带者的肿瘤风险等。
