1、女性癫痫患者的管女性癫痫患者的管理理女性癫痫患者的特点女性癫痫患者的特点 在流行病学上（病因、发病、病程、发作类型、预后在流行病学上（病因、发病、病程、发作类型、预后 等）与其他人群无特殊不同等）与其他人群无特殊不同 女性生理机能上各阶段的不同特点需要在癫痫治疗中女性生理机能上各阶段的不同特点需要在癫痫治疗中 给予特别的考虑给予特别的考虑-生殖功能生殖功能（Reproductive function）-避孕避孕（Contraception）-怀孕怀孕（Pregnancy）-月经月经（Catamenia）-绝经期（更年期绝经期（更年期）（）（Menopause）-骨健康骨健康（Bone heal
2、th）Blanca Vazquez,et al.Epilepsy&Behavior 10(2007)163169国外癿一项研究，采用问卷调查了解抗癫痫药物使用前女性关注癿抗癫痫药 物治疗对女性健康影响癿问题（N=434）女性癫痫患者女性癫痫患者AEDAED用药前的担忧用药前的担忧NICE 2012 关注女性癫痫患者关注女性癫痫患者2012年年 NICE指南更新指南更新英国国家健康不临床优化研究所1.1 决策原则决策原则5.诊断诊断6.检查检查1.9 药物治疗药物治疗11.精神心理学干预精神心理学干预12.生酮饮食生酮饮食1.15 女性癫痫女性癫痫共共识识特别强调女性癫痫患者的管理特别强调女性癫
3、痫患者的管理癫痫患者中有近一半是女性癫痫患者中有近一半是女性患者患者制定女性癫痫患者治疗方案制定女性癫痫患者治疗方案应应充分考充分考 虑到长期的抗癫痫药物治疗虑到长期的抗癫痫药物治疗可可能对女能对女 性患者（包括其后代）造成性患者（包括其后代）造成的的影响影响告知告知AEDAEDs s有有导导致胎致胎儿儿畸形及畸形及神神经发经发育育 迟滞的风险迟滞的风险对有生育意向的妇女或可能对有生育意向的妇女或可能需需要维持要维持 治疗至生育年龄的女性，应治疗至生育年龄的女性，应提提醒部分醒部分 AEDsAEDs的可能的可能影响影响成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识 中华
4、神经科杂志 2013（46）496-499针对女性癫痫患者，更应有规范化管理癿意识针对女性癫痫患者不同年龄段特点的管理针对女性癫痫患者不同年龄段特点的管理儿童及青少年期儿童及青少年期更年期及老年期更年期及老年期育龄期及哺乳期育龄期及哺乳期认知认知激素激素肥胖肥胖结婚及生育结婚及生育胎儿发育胎儿发育母乳喂养母乳喂养情绪问题情绪问题合幵用药合幵用药骨代谢骨代谢Blanca Vazquez,et al.Epilepsy&Behavior 10(2007)163169女性癫痫的问题女性癫痫的问题 Reproductive function（生殖功能）生殖功能）Contraception（避（避孕）孕）
5、Pregnancy（怀孕）怀孕）Catamenial epilepsy（月经性癫痫）月经性癫痫）Bone health（骨健康）骨健康）Menopause（绝绝经期）经期）女性激素女性激素下丘脑下丘脑-垂体垂体-性腺轴性腺轴 癫痫对妇女生殖功能的癫痫对妇女生殖功能的 影响主要表现在三个方影响主要表现在三个方 面的相互作用面的相互作用发作间期发作间期/发作期的痫样发作期的痫样 放放电电AEDs性激素的变化对中枢神性激素的变化对中枢神 经系统的作用经系统的作用 Pennell PB.Continuum(Minneap Minn).2013;19(3 Epilepsy):697-714.NICE G
6、uideline update 2013 Dec癫痫和癫痫发作癫痫和癫痫发作类固醇激素和生育能力类固醇激素和生育能力抗癫痫药物抗癫痫药物抗癫痫治疗对性激素的影响抗癫痫治疗对性激素的影响癫痫引起生殖健康的紊乱癫痫引起生殖健康的紊乱 女性女性 月经紊乱月经紊乱 多囊卵巢多囊卵巢 生育力生育力 性问题性问题 雄激素增加雄激素增加 男性男性 生育力生育力 性问题性问题 阳痿阳痿 性欲减低性欲减低 精子质量精子质量癫痫妇女的生育力可能下降癫痫妇女的生育力可能下降Wallace et al Lancet 1998潜在的影响因素潜在的影响因素社会环境社会环境病态的心理（抑郁和病态的心理（抑郁和焦虑）焦虑）遗
7、传因素遗传因素发作的因素发作的因素AEDs治疗的因素治疗的因素抗癫痫药（抗癫痫药（AEDs）对性激素的影响）对性激素的影响 酶诱导作用的酶诱导作用的AEDs（如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥（如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥 等等）-降低睾丸激素和雌二醇降低睾丸激素和雌二醇-使血清性激素结合蛋白水平升高，增加了性激素与球蛋使血清性激素结合蛋白水平升高，增加了性激素与球蛋 白的黏附白的黏附 酶抑制作用的酶抑制作用的AEDs（丙戊酸）（丙戊酸）-增加雄性激素水平增加雄性激素水平 一些较新的一些较新的AEDs 较少较少/没有影响没有影响 拉莫三嗪拉莫三嗪 左乙拉西坦左乙拉西坦Pennell PB.Conti
8、nuum(Minneap Minn).2013;19(3 Epilepsy):697-714.NICE Guideline update 2013 DecAEDs对性激素的影响对性激素的影响Polycystic Ovary Syndrome(PCOS)（多囊卵巢综合征）（多囊卵巢综合征）（普通人群的发生率（普通人群的发生率4.06.79%，癫痫女性癫痫女性为为26%）1.1.月经紊乱（闭经，月经稀少或月经频繁）月经紊乱（闭经，月经稀少或月经频繁）2.2.多囊卵巢（普通人群多囊卵巢（普通人群20%有有PCO）3.3.高雄性激素血症（多毛症、痤疮、肥胖、男性高雄性激素血症（多毛症、痤疮、肥胖、男性
9、 荷尔蒙性秃头症）荷尔蒙性秃头症）4.LH升高升高或或LH/FSH值值2有癫痫病的妇女更常见，因癫痫有癫痫病的妇女更常见，因癫痫发发作本身作本身影影响下响下丘丘脑脑-垂体垂体-卵巢轴的性腺激素的分泌而卵巢轴的性腺激素的分泌而造造成紊成紊乱乱，增，增加加了了PCOS的发的发 病率病率 研究显示使用丙戊酸的患者研究显示使用丙戊酸的患者PCOS发病率高发病率高达达44%，未用，未用 VPA的癫痫妇女的癫痫妇女为为13%；用用VPA者出现高雄激素血症占者出现高雄激素血症占 44%，而应用其，而应用其它它AEDs者者为为4%抗癫痫治疗对性激素的影响抗癫痫治疗对性激素的影响临床上广泛应用的临床上广泛应用的
10、AEDs均可能干扰下丘均可能干扰下丘脑脑-垂垂体体-卵卵巢巢轴（轴（HPOA），导，导致致卵巢卵巢雌雌、孕孕 激素分泌功能失调。患者可出现月激素分泌功能失调。患者可出现月经经周期周期紊紊乱、乱、闭闭经、经、丌丌育、育、性性功能功能障障碍、碍、多多囊卵囊卵巢巢 综合征综合征（PCOS）等幵发症等幵发症.Isojarvi J,Tauboll E,Herzog A.Effect of antiepileptic drugs on reproductive endocrinefunetion in individuals with epilepsy.CNS Drugs,2005,19:207-223.
11、成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识 中华神经科杂志 2013（46）496-499HA:雄激素过多PCO：多囊卵巢综合症Obese 肥胖对使用VPA和CBZ出现 男性化改变癿癿患者 进行亚组分析发现：VPA使用会增加患者雄 激素过多，以及PCOS 发生癿风险提示对性腺轴癿激素 调控可能产生了干扰Prevalence of PCOS in Various Populations of Women0153045607590With oligomenorrhea*With amenorrhea*Unilateral temporolimbic epilepsyId
12、iopathic generalized epilepsy Primary generalized epilepsy Reproductive-age(4%to 12%)Untreated epilepsy Valproate-treated epilepsyCarbamazepine-treated epilepsyPrevalence of PCOS,%*Franks s.N Engl J Med.1995;333:853-861.Herzog AG,et al.Epilepsia.2001;42:311-315.Duncan S.Epilepsia.2001;42(suppl 3):60
13、-65.Dunaif A,et al.Annu Rev Med.2001;52:401-419.癫痫与生殖健康问题的管理癫痫与生殖健康问题的管理癫痫妇女生殖内分泌紊乱的发生率高，可导致其生育能癫痫妇女生殖内分泌紊乱的发生率高，可导致其生育能 力下降力下降造成女性生殖内分泌紊乱的原因主要与癫痫发作造成女性生殖内分泌紊乱的原因主要与癫痫发作、AEDs 和其它潜在的影响因素有关和其它潜在的影响因素有关对发生生殖内分泌紊乱的处理措施：主要是对发生生殖内分泌紊乱的处理措施：主要是对对AEDs进行进行 调整，在控制发作和药物副作用之间找出平衡点调整，在控制发作和药物副作用之间找出平衡点管理建议：对癫痫女性
14、定期进行身高、体重、腹围、卵巢管理建议：对癫痫女性定期进行身高、体重、腹围、卵巢 B超检查，对月经史的记录，如有生殖内分泌紊乱的临超检查，对月经史的记录，如有生殖内分泌紊乱的临 床特征再进行性激素（睾酮床特征再进行性激素（睾酮、LH、FSH）的检查的检查女性癫痫的问题女性癫痫的问题 Reproductive function（生殖功能）生殖功能）Contraception（避（避孕）孕）Pregnancy（怀孕）怀孕）Catamenial epilepsy（月经性癫痫）月经性癫痫）Bone health（骨健康）骨健康）Menopause（绝绝经期）经期）肝酶诱导性抗癫痫药（肝酶诱导性抗癫痫药
15、（EIAEDs）降低口服降低口服 避孕药的效力避孕药的效力 降低口服避孕药效力降低口服避孕药效力卡马西平卡马西平 苯巴比妥苯巴比妥 苯苯妥英妥英 扑米酮扑米酮 非氨酯非氨酯 奥奥卡西平卡西平托吡酯托吡酯（200mg/d）拉莫三嗪？拉莫三嗪？不影响口服避孕药不影响口服避孕药喜保宁喜保宁苯二氮卓类苯二氮卓类 丙戊酸丙戊酸加巴喷丁加巴喷丁 普瑞巴林普瑞巴林 拉考酰胺拉考酰胺 左乙拉西坦左乙拉西坦 替加宾替加宾Reimers et al.,Epilepsia 2005;46:1414-1417含雌二醇的口服避孕药诱导含雌二醇的口服避孕药诱导 拉莫三嗪拉莫三嗪（LTG）的的代代谢谢Dose correc
16、ted Lamotrigine concentration雌二醇降低雌二醇降低LTG的浓度的浓度黄体酮升高黄体酮升高LTG的浓度的浓度LTG 的浓度随避孕药的周期变化的浓度随避孕药的周期变化Contin et al Epilepsia 2006;1573-5激素避孕药激素避孕药对对VPA浓度的影响浓度的影响Galimberti et al Epilepsia 2006;47:1569-72受受EIAEDs 影响的避孕法影响的避孕法 复合的口服避孕复合的口服避孕药药Combined oral contraceptives 复合的避孕复合的避孕片片Combined contraceptive pa
17、tch 孕激素孕激素丸丸Progestogen only pill 孕激素植孕激素植入入Progestogen implantOBrien Epilepsia 2006;47:1419不不受受EIAEDs 影响的避孕法影响的避孕法 子宫内激素释放系统子宫内激素释放系统（Hormone releasing intrauterine system）其它的子宫内避孕器其它的子宫内避孕器（Other intrauterine contraceptive devices）屏障方法屏障方法（Barrier methods）OBrien Epilepsia 2006;47:1419女性癫痫的问题女性癫痫的问
18、题 Reproductive function（生殖功能）生殖功能）Contraception（避（避孕）孕）Pregnancy（怀孕）怀孕）Catamenial epilepsy（月经性癫痫）月经性癫痫）Bone health（骨健康）骨健康）Menopause（绝绝经期）经期）哺乳哺乳孕前孕前分娩分娩妊娠期妊娠期1.中华医学会中华医学会.临床临床诊诊疗指疗指南南-癫痫癫痫病病分册分册.北京北京:人民卫生出人民卫生出版社版社，2007 2.龙燕玲龙燕玲,等等.癫癫痫痫和妊和妊.华西华西医医学学.2014;29(1):160-3尽量控制癫痫发作，幵避免使用 可能影响生育功能及致畸癿药物癫痫发作
19、对孕妇及胎儿癿影响1,215%-30%癿癫痫女性在怀孕期间发作增多；对孕妇：外伤、流产、早产、死产、胎盘早剥、抑 郁、精神异常、妊娠幵发症增加 等；对胎儿：心动过缓、胎儿窘迫、新生儿出血、低体 质量儿、胎儿发育畸形、后天认知功能发育障碍等大部分癫痫产妇都能正常分娩，但是 疼痛、压力、睡眠丌足、过度换气等 因素都增加了分娩期发作癿危险1绝大多数AEDs可以通过乳汁 分泌，但是乳汁中AEDs癿浓 度相对比较低1对于大多数服用AEDs 癿妇女 来说，哺乳相对是安全癿1妊妊期女性与癫痫问题期女性与癫痫问题 目前妊目前妊对癫痫发作的影响并不十分清楚，但有报道妊对癫痫发作的影响并不十分清楚，但有报道妊后后
20、15%-30%15%-30%的癫痫女性在怀孕期间发作增多的癫痫女性在怀孕期间发作增多 而癫痫发作和而癫痫发作和AEDs都可能增加癫痫妇女的生育风险都可能增加癫痫妇女的生育风险 AEDs对胎儿的影响对胎儿的影响-致畸性（认致畸性（认为为AEDs导致染色体突变或干扰叶酸代谢）导致染色体突变或干扰叶酸代谢）-EIAEDs增加增加Vit K的代谢，导致新生儿的代谢，导致新生儿Vit K缺乏，新生缺乏，新生 儿出血风险增加儿出血风险增加-AEDs对出生后儿童认知功能的影响对出生后儿童认知功能的影响 孕期的癫痫治疗问题孕期的癫痫治疗问题 生产后的哺乳问题生产后的哺乳问题妊妊对对AEDsAEDs药代动力学的
21、影响药代动力学的影响Tomson T,Landmark CJ,Battino Epilepsia 2013;54(3):405Y414妊娠期生理变化可影响妊娠期生理变化可影响AEDs的吸收、分布、代谢、排泄全部药代动力学过的吸收、分布、代谢、排泄全部药代动力学过程程 药物吸收癿峰浓度和达峰时间数值下降 分布容积上升，血浆 蛋白结合率下降，游 离药物浓度丌变 代谢率加快，肝脏清 除加快 肾脏清除加快13043322298226116914344740122171130%2425450%100%PolytherapyOXCLTGOtherMonotherapyCBZPHTPBVPAPercenta
22、ge of pregnanciesSeizure freeSeizures怀孕期不同怀孕期不同AED对发对发 作控制率的变化作控制率的变化发作控制率的变化可能与孕发作控制率的变化可能与孕期期AEDs血血浓浓度度 水平的变化相关水平的变化相关Battino et al 1984,1999;Yerby 1992,Tomson et al 1994,Tomson et al 1999;hman et al 2000;Tran et al 2001,Westin 2009AEDTotal conc.Unbound conc.Phenobarbital-10-20%-10-20%Phenytoin-60
23、%-20%Carbamazepine-10%minorValproate-30%minorLamotrigine-30-75%-30-75%Levetiracetam-40-50%Probably-40-50%Oxcarbazepine-30-50%Probably-30-50%Topiramate-30-35%Probably-30-35%妊妊期药代动力学改变期药代动力学改变对对AEDs血清浓度的影响血清浓度的影响研究资料研究资料(个个)AED病例病例数数 (n)蛋白结合蛋白结合孕期血清浓度的影响孕期血清浓度的影响6卡马西平157约75%42%1加巴喷丁3无结合不下降4左乙拉西坦45无结合
24、4060%3奥卡西平27约40%3038%5苯妥因3078590%5661%4苯巴比妥565060%5055%3扑米酮23 70%3托吡酯34约15%1340%5丙戊酸688595%028%2唑尼沙胺24060%4050%Epilepsia,54(3):405414,2013暴露在不同单药治疗的畸形发生率暴露在不同单药治疗的畸形发生率ValproateCarbamazepineLamotriginePhenobarbitalPhenytoinGSK1-2.9%(802)-SF 210.6%(263)2.7%(805)SE 37.7%(507)5.4%(1199)4.9%(400)7.6%(14
25、5)N115.6%(215)2.5%(439)3.2%(237)UK46.2%(715)2.2%(900)3.2%(647)3.7%(82)NA 5910.7%(149)2.9%(1012)1.9%(1441)6.5%(77)2.6%(390)EURAP9.7%(1010)5.6%(1402)2.9%(11280)7.4%(217)5.8%(103)SF,Finland;SE,Sweden;N,Norway;EURAP;NA,North America7 7项妊项妊娠登记的研究结果：娠登记的研究结果：新型新型AEDs单药治疗发生畸形的风险比单药治疗发生畸形的风险比ReferenceGBPTPM
26、LEVOXCZNSKondo 199614(0)Samrn 199922(0)Fonager 200031(0)14(0)Hvas 200047(0)Long 200353(0)Montouris 2003616(1)Kaaja 200379(1)Meischenguiser 2003835(0)Kllen 200768(5)4(0)Artama 20051099(1)UK reg 200731(1)42(1)39(0)Ornoy 20081529(1)Ten Berg 20051111(0)Holmes NA 2008*127(1)289(11)197(4)121(2)Veiby G 201
27、0*7(0)16(1)15(1)30(1)Montouris 2010*227(10)EURAP23(0)73(5)126(2)184(6)3(0)TOTAL273(8)449(19)618(17)505(11)7(0)2.93%4.23%2.75%2.18%Pennell PB.Continuum(Minneap Minn).2013;19(3 Epilepsy):697-714.NICE Guideline update 2013 Dec常见药物的致畸情况常见药物的致畸情况AEDsAEDs治疗相关的先天性畸形发生率治疗相关的先天性畸形发生率Lancet Neurol 2012;11:803
28、13畸 形 发 生 率(%)基于21项前瞻性研究的统计情况AEDsAEDs的致畸性与剂量相关的致畸性与剂量相关EURAP Study Group Lancet neurol 2011Lancet Neurol 2012;11:80313不同剂量不同剂量AEDsAEDs严重畸形风险严重畸形风险出生后1年，丌同剂量AEDs 癿严重畸形发生情况 大剂量癿丙戊酸钠（1500mg/d）和苯巴比妥严重畸形风险较高 多数药物低剂量组之间癿严重畸形风险相当AEDsAEDs的致畸性与剂量相关的致畸性与剂量相关服用服用AEDs的癫的癫 痫妇女其后代出痫妇女其后代出 现畸形的风险丌现畸形的风险丌 仅应关注抗癫痫仅应
29、关注抗癫痫 药物的种类，更药物的种类，更 应关注不所服用应关注不所服用 药物的剂量的关药物的剂量的关 系系Tomson,T.et al.Lancet Neurol.2011：10,609-617.Pennell PB.Continuum(Minneap Minn).2013;19(3 Epilepsy):697-714.NICE Guideline update 2013 Dec必要时可以选择低剂量必要时可以选择低剂量的的VPAVPAAEDsAEDs对后代脑发育的影响对后代脑发育的影响平均剂量平均剂量卡马西平784mg拉莫三嗪457mg 苯 妥 英 400mg 丙戊丙戊酸酸1032mg3、4.
30、5和和6岁时胎儿暴露于丙戊岁时胎儿暴露于丙戊酸酸盐的盐的儿儿童的童的IQ较低较低P=0.0008P=0.001P*=0.04P=0.0008P=0.0003P=0.009P=0.0021P=0.0004P=0.04Lancet Neurol 2013;12:24452*P值是指各组不丙戊酸比较宫内暴露在不同剂宫内暴露在不同剂量量AEDs的儿的儿童童3岁岁时时IQ评分评分Meador KJ,Baker GA,Browning N,et al.N Engl J Med 2009;360:1597-1605.不同抗癫痫药物对新生儿胎龄的影响不同抗癫痫药物对新生儿胎龄的影响P.B.Pennellet
31、al.Epilepsy&Behavior.2012,24:449456前瞻性观察性研究前瞻性观察性研究NEAD美国和英国多中心参不美国和英国多中心参不单一抗癫痫药卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英或丙戊酸治单一抗癫痫药卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英或丙戊酸治疗疗308名新生儿纳入分析，名新生儿纳入分析，160例健康对照例健康对照暴露暴露于于AEDsAEDs的的新新生生儿儿出出现小现小于于同同胎胎龄龄儿儿的风的风险险丌同抗癫痫药对小于 胎龄儿癿影响癿比值比VPA vs.PHT7.25VPA vs.LTG4.08CBZ vs.PHT5.58CBZ vs.LTG3.14新生儿发生小于胎龄儿癿风险，VPA高于PH
32、T和LTG,CBZ 高于PHT 和LTG小于胎龄儿癿发生率%小于胎龄儿的发生率小于胎龄儿的发生率P.B.Pennell et al.Epilepsy&Behavior.2012,24:449456小于胎龄儿是指出生体重低于同胎龄儿癿第10百分位数新生儿新生儿及及1212个月婴个月婴儿儿的小头的小头畸畸形形率率小头畸形率%小头畸形提示胚胎及胎儿阶小头畸形提示胚胎及胎儿阶段段神经神经系系统发统发育育不良，不良，在在新生新生儿儿及及1 12 2个个 月的婴儿中，胚胎期暴露于月的婴儿中，胚胎期暴露于CBZCBZ、VPAVPA的婴儿的婴儿小小头畸头畸形形率较率较高高P.B.Pennell et al.E
33、pilepsy&Behavior.2012,24:449456小头畸形定义为头围小于第3百分位叶酸叶酸能能降低胎儿畸形的危险吗？降低胎儿畸形的危险吗？叶酸叶酸0.8 mg/day，降低一般人群分娩时胎儿的出生降低一般人群分娩时胎儿的出生 缺陷缺陷1 4 mg/day，降低高危人降低高危人群群NTD的风险的风险2 目前尚没有研究支持叶酸能降目前尚没有研究支持叶酸能降低低AEDs相关的出生缺相关的出生缺 陷陷 Swedish Medical Birth registry 3 North American Pregnancy Registry 4,5 UK Pregnancy Registry 6
34、EURAP1 Czeizel&Dudas NEJM 1992;327:1832;2 MRC Lancet 1991;338:131;3 www.janusinfo.org;4 Wyszynski et al Neurology 2005;64:961;5 Holmes et al 2008;70:2152.;6Morrow et al JNNP 2009;80:506;妊妊期补充叶酸可显著提高后期补充叶酸可显著提高后代代IQIQ后代高后代高IQ值不妊娠期服值不妊娠期服用用叶酸叶酸显显著相著相关关（P=0.0002）不妊娠期丌服用叶酸相不妊娠期丌服用叶酸相比比，服，服用用叶酸叶酸组组后代后代平平
35、均均IQ更更高（高（108 vs 101）Lancet Neurol 2013;12:24452孕期服用叶酸组 孕期未服用叶酸组母乳喂养母乳喂养和和AEDAED水平水平 AEDs一般以简单的扩散方式扩散到乳汁，与药物一般以简单的扩散方式扩散到乳汁，与药物的的血浆血浆 浓度、分子量、蛋白结合率、脂溶性都有关，浓度、分子量、蛋白结合率、脂溶性都有关，母母乳中的乳中的 AED水平一般都很低水平一般都很低 有充分的资料说明母乳喂养是安全的有充分的资料说明母乳喂养是安全的 PHT,CBZ,VPA,LEV 资料有限资料有限 GBP,TPM 资料不足资料不足 Oxcarbazepine,zonisamide
36、,pregabalin,lacosamide各种各种AEDs分泌到乳汁中的水平分泌到乳汁中的水平100%100%50%50%15%15%3%3%5%5%5%5%10%10%8%8%0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%120%120%苯巴比妥苯巴比妥乙琥胺乙琥胺扑米酮扑米酮卡马西平卡马西平苯妥英钠苯妥英钠丙戊酸钠丙戊酸钠拉莫三嗪拉莫三嗪左乙拉西坦左乙拉西坦Ito S.Drug therapy for breast-feeding women.N Engl J Med 2000;343:11826 Transfer of drugs and other chem
37、icals into human milk.Pediatrics 2001;108:77689.服用服用AEDsAEDs女性母乳喂养儿和非母乳喂养女性母乳喂养儿和非母乳喂养儿儿IQIQ值相当值相当Neurology.2010;75:19541960母乳喂养儿平均母乳喂养儿平均IQ值值=99非母乳喂养儿非母乳喂养儿IQ值值=98哺乳期的管理哺乳期的管理 几乎所几乎所有有AEDs都可通过都可通过血血液进液进入入母母乳乳，使，使接接受受 母乳喂养的婴儿间接获母乳喂养的婴儿间接获得得AEDs 母乳中母乳中AEDs浓度既受母浓度既受母亲亲血药血药浓浓度度的的影响影响，也也 受受AEDs母乳通过率的影响母
38、乳通过率的影响 建议：母亲在哺乳期应服用可建议：母亲在哺乳期应服用可控控制癫制癫痫痫发发作作的的 AEDs最小剂量，选择母最小剂量，选择母乳乳通过通过率率较较低低的药的药物物以以 降低对婴儿的影响，如拉莫三降低对婴儿的影响，如拉莫三嗪、嗪、丙丙戊戊酸酸、奥奥卡卡 西平等西平等成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识 中华神经科杂志 2013（46）496-499孕期的治疗策略：概要孕期的治疗策略：概要 观测妊前所有治疗中的重要改变 使用单药治疗，且为最低有效剂量 避免使用大剂量丙戊酸，特别是剂量700 mg/day 时；如 果疗效好且安全性较好，也可以慎重使用 常
39、规处方叶酸，5 mg/day（特别是怀孕前3个月至孕期的 头3个月），目的是预防服用AEDs带来的致畸风险 建立孕前AED水平的基线值，必要时监测孕期AEDs的血浓度 定期进行产前诊断（产前B超检查，1113周检查能及时发 现神经管缺陷，20周检查可发现心脏畸形，唇裂等）鼓励母乳喂养女性癫痫的问题女性癫痫的问题 Reproductive function（生殖功能）生殖功能）Contraception（避（避孕）孕）Pregnancy（怀孕）怀孕）Catamenial epilepsy（月经性癫痫）Bone health（骨健康）骨健康）Menopause（绝绝经期）经期）月经性癫痫月经性癫痫
40、 指癫痫发作的频率在月经周期的某个时期发作增加。研指癫痫发作的频率在月经周期的某个时期发作增加。研 究表究表明明40%（10%70%）的女性癫痫为月经性癫）的女性癫痫为月经性癫痫痫。有有3个发作频率增加的高发期个发作频率增加的高发期1.1.月经期月经期2.2.排卵前期排卵前期cycle days-3 to+3cycle days 10 to-133.不正常黄体期的后半时期不正常黄体期的后半时期 可能的病理生理因素：在月经周期中刺激神经组织的生可能的病理生理因素：在月经周期中刺激神经组织的生 殖激素水平会发生变化，认为雌激素有诱发癫痫发作的殖激素水平会发生变化，认为雌激素有诱发癫痫发作的 作用，
41、孕激素有抗癫痫的作用，而雌激作用，孕激素有抗癫痫的作用，而雌激素素/孕激素（孕激素（E/P）比值的增大可能是发生月经性癫痫的原因之一。）比值的增大可能是发生月经性癫痫的原因之一。月经周期的激素变化月经周期的激素变化O:排卵期排卵期；L:黄体期；黄体期；M:月经期；月经期；F:卵泡期卵泡期月经性癫痫的治疗月经性癫痫的治疗 AEDs 乙酰唑胺乙酰唑胺 性激素（孕激素）性激素（孕激素）孕激素治疗月经性癫痫的开放性试验孕激素治疗月经性癫痫的开放性试验黄体酮(100-200 mg/day,days 15-28)or clobazam(10-20 mg/day intermittently)often u
42、sedHerzog Seizure 2008;17:151-159安宫黄安宫黄体酮体酮成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识 中华神经科杂志 2013（46）496-499确定癫痫发作与月经周期的关系，在每月癫痫发作可能 加重的前23d临时增加AEDs剂量，直至癫痫发作情况缓 解后2d再逐渐减至维持剂量；或在此期间加用氯硝安定黄体酮也可作为月经性癫痫的添加治疗，在每次月经周 期的后半阶段使用黄体酮对控制癫痫有一定疗效应对措施应对措施女性癫痫的问题女性癫痫的问题 Reproductive function（生殖功能）生殖功能）Contraception（避（避孕）
43、孕）Pregnancy（怀孕）怀孕）Catamenial epilepsy（月经性癫痫）月经性癫痫）Bone health（骨健康）骨健康）Menopause（绝绝经期）经期）AEDs 与骨健康与骨健康 癫痫人群发生骨密度癫痫人群发生骨密度（BMD）减减低低和骨和骨折折风风 险增加已有较多的报道险增加已有较多的报道 对于妇女和绝经期后特别重要对于妇女和绝经期后特别重要 多多种种AEDs都都可能降低骨可能降低骨密密度和度和增增加加骨骨转转换换抗癫痫药物对骨密度影响的抗癫痫药物对骨密度影响的可可能机能机制制：肝酶诱导的抗痫药可加速维生肝酶诱导的抗痫药可加速维生素素D分解，减少钙吸收、分解，减少钙吸
44、收、钙沉积，继发甲状旁腺素升高，溶骨效应增加，骨密度钙沉积，继发甲状旁腺素升高，溶骨效应增加，骨密度 减低。其中得到证实和关注最多是苯妥英钠。减低。其中得到证实和关注最多是苯妥英钠。非肝酶诱导或肝酶抑制非肝酶诱导或肝酶抑制性性AEDs（如丙戊酸钠）同样对如丙戊酸钠）同样对 骨代谢有负面作用。这可能与药物导致的代谢性酸中毒骨代谢有负面作用。这可能与药物导致的代谢性酸中毒 有关。酸性环境中，骨形成减少，自身组织吸收增加，有关。酸性环境中，骨形成减少，自身组织吸收增加，骨组织中钙、磷与其它阴离子交换，使钙磷减少，从而骨组织中钙、磷与其它阴离子交换，使钙磷减少，从而 加速骨组织的溶骨吸收。并且代谢性酸
45、中毒可干加速骨组织的溶骨吸收。并且代谢性酸中毒可干扰扰1，25-（OH）2D3合成，间接减低钙吸收。合成，间接减低钙吸收。Souverein,P.C.et al.Neurology 2006;66:1318-1324骨折的风险WomenMen骨折发生的风险骨折发生的风险与与AEDs的使用的使用 在性别上的差异在性别上的差异基于病例的研究案例：有骨折的癫痫患有骨折的癫痫患者者(n=1,018)(n=1,018)对照：无骨折的癫痫患者无骨折的癫痫患者 (n=1,842)(n=1,842)暴露在酶诱导性暴露在酶诱导性AED与非与非 酶诱导性酶诱导性AED的比较中没的比较中没 有差异有差异影响因素分析
46、：影响因素分析：年龄、病程、药程、药物种类数、癫痫发 作对骨密度均有负面 作用；女性患者骨密 度较男性患者更易受 年龄（5060岁组）的影响（p0.05）相关性分析：相关性分析：女性患者骨密度与年 龄、病程、药程、药 物种类数负相关（男 性患者骨密度与药程 负相关）癫痫患者骨密度改变癫痫患者骨密度改变在在性性别别的的差差异异癫痫女性更年期的问题癫痫女性更年期的问题 性激素水平的变化影响到癫痫性激素水平的变化影响到癫痫发发作的作的变变化化，合并合并 疾病的增加及合并用药的问题疾病的增加及合并用药的问题，情绪情绪的的改改变变等等 骨密度的影响骨密度的影响老龄老龄绝经绝经部分部分AEDs的丌良反应的
47、丌良反应骨质疏松骨质疏松成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识 中华神经科杂志 2013（46）496-499癫痫女性更年期的管理建议癫痫女性更年期的管理建议 应加强对癫痫女性的更年期卫生教育，使其认识到绝应加强对癫痫女性的更年期卫生教育，使其认识到绝 经期可能出现的变化经期可能出现的变化 应用无肝酶诱导作用应用无肝酶诱导作用的的AEDsAEDs 对长期服用对长期服用AEDsAEDs的绝经期及绝经后患者常规监测骨密的绝经期及绝经后患者常规监测骨密 度度 鼓励其改变生活习惯来预防和阻止骨质疏松的发展，鼓励其改变生活习惯来预防和阻止骨质疏松的发展，如适度增加体育锻炼和社会活动如适度增加体育锻炼和社会活动 适当补充钙剂及适当补充钙剂及VitDVitD 此外，二磷酸盐、降钙素、雷洛昔芬都是可能的有效此外，二磷酸盐、降钙素、雷洛昔芬都是可能的有效选择选择成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识 中华神经科杂志 2013（46）496-499结束语结束语“女性与癫痫”的问题要涉及到许多方面，并且是贯穿女性癫痫患者的一生，不同的生 命阶段都需要考虑到个体化治疗 对于女性不同生理阶段的抗癫痫治疗或预防 性措施都需要提前计划 增强对女性癫痫患者规范化管理的意识
