1、无菌制剂质量风险管理无菌制剂质量风险管理1关于关于GMP执行问题的思考执行问题的思考第一层次：符合性第一层次：符合性n文件体系文件体系n基本执行基本执行第二层次：有效性第二层次：有效性n质量风险的控制质量风险的控制 （ICH Q9）n质量体系的持续改进质量体系的持续改进 （ICH Q10）第三层次：质量文化的树立第三层次：质量文化的树立n设计质量设计质量 （ICH Q8）n质量文化（零缺陷）的建立质量文化（零缺陷）的建立2GMP有效性的提高有效性的提高n风险管理风险管理n验证状态的维护验证状态的维护n质量保证技术质量保证技术nGMPGMP的技术的支撑的技术的支撑n实验室控制实验室控制n稳定性试
2、验稳定性试验n计量管理计量管理n质量信息统计与回顾质量信息统计与回顾n质量体系的持续改进机制的建立质量体系的持续改进机制的建立3为什么要风险管理为什么要风险管理?业务业务,变化变化,人生人生风险无处不在风险无处不在 帮助进行战略决策帮助进行战略决策 决策的正确性 方法的正确性 帮助计划性帮助计划性 在充分认识风险的基础上进行有效的计划 实现合理的资源分配 保证实施保证实施6药品生命周期中的风险管理药品生命周期中的风险管理研究研究临床前临床前 临床临床 上市上市质量质量ICH Q9安全安全有效有效 生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止生命周期中止7为什么药品质量需要引入风险管
3、理的概念为什么药品质量需要引入风险管理的概念?FDA 首开先河，首开先河，2002年年8月提出月提出“科学的基于风险评估的产品质量管理理念科学的基于风险评估的产品质量管理理念”在继续保证药品质量的同时，引入两个前沿概念风险管理和质量系统。鼓励药品生产过程中最新科技进展。以平等的、相互促进的方式进行呈交材料的审查与生产场地的检查。使法规与生产标准的应用保持一致，使各项管理能够促进生产部门的创新。最有效地将FDA的人力、物力、财力用于处理最主要的健康风险。8近二十年制药业环境的变化近二十年制药业环境的变化n日益增加的药品数量以及对公众健康的影响日益增加的药品数量以及对公众健康的影响nFDA的法规检
4、查数量呈下降趋势的法规检查数量呈下降趋势nFDA对规范产品质量的经验和教训的积累对规范产品质量的经验和教训的积累n制药科学和生产技术有了快速的发展制药科学和生产技术有了快速的发展n生物技术药物的出现和质量管理科学的发展生物技术药物的出现和质量管理科学的发展9GMPGMP的发展进程的发展进程 通过过程风险分析这一工具来通过过程风险分析这一工具来“设计质设计质量量”,避免质量问题出现避免质量问题出现.质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制被动性控制建立质量体系建立质量体系主动设计主动设计10新理念的发展新理念的发展11什么是风险？什么是风险？“风险风险”是危害发生的可能性是危害发生的可能性和严
5、重性的组合。（和严重性的组合。（ICH Q9）12风险风险 VS 收益收益 低风险低风险 高风险高风险低收益低收益高收益高收益没劲!没那么便宜!没头脑!常识!13几个术语：几个术语：风险：风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标 任务 的风险分析、评价和控制。风险分析：风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。14风险管理风险管理n有什么风险有什么风险?n从哪儿来从哪儿来?n对什么有影响对什么有影响?n严重程度怎样严重程度怎样?n我们
6、如何应对我们如何应对?严重程度严重程度严重轻微 几率低 几率高 发生的可能性发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略 根据风险管理方法和工具，制定出基于根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策风险因素考虑的更为有效的决策-利用有利用有限的资源，最大化的减小风险。限的资源，最大化的减小风险。15风险管理的特点风险管理的特点n很重要很重要n很困难很困难n不精确不精确相对于获得精确的相对于获得精确的答案答案,全面的考量全面的考量,选用足够知识和判选用足够知识和判断力的人员然后有断力的人员然后有效管理主要风险是效管理主要风险是更为重要的更为重要的!16风险管理的原则风险管理的原则
7、n风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。n质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。科学合理，并与风险的程度相匹配。17风险管理的应用程序风险管理的应用程序风险回顾风险回顾 风险评估风险评估风险评价风险评价 不接受不接受风险控制风险控制风险分析风险分析风险消减风险消减风险确认风险确认事件的回顾事件的回顾风险的接受风险的接受开始风险管理程序开始风险管理程序 风险管理的结果风险管理的结果 风险评估的工具风险评估的工具 风险信息的交流风险信息的交流ICH Q918风
8、险管理过程风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾19质量风险的评估质量风险的评估 风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考
9、虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值20质量风险评估质量风险评估低风险：15 中等风险：59 高风险：102521主要的风险管理工具主要的风险管理工具n基本的风险管理的简明方法基本的风险管理的简明方法n流程图流程图n检查表检查表n
10、过程图过程图n因果分析图因果分析图n失效模式与影响分析（失效模式与影响分析（FMEA）n失败模式，影响和关键点分析（失败模式，影响和关键点分析（FMECA）n过失树枝分析（过失树枝分析（FTA）n危害源分析和关键控制点（危害源分析和关键控制点（HACCP）n危害源可操作性分析（危害源可操作性分析（HAZOP）n初步危害源分析（初步危害源分析（PHA）n风险评级和过滤风险评级和过滤n支持性统计学分析工具支持性统计学分析工具22风险管理应用示例风险管理应用示例n国食药注（国食药注（2005）234号号“关于颁布和执行中国关于颁布和执行中国药典药典2005年版有关事宜的通知年版有关事宜的通知”第八项
11、第八项n“制剂通则中的原则性要求，不作为药品检验中的必检项制剂通则中的原则性要求，不作为药品检验中的必检项目目但必须符合相应的要求，如但必须符合相应的要求，如口服制剂等剂型的微生物口服制剂等剂型的微生物限度检查，限度检查，若检验时若检验时亦应符合规定亦应符合规定”如何确保确保微生物限度项能符合要求？如何确保确保微生物限度项能符合要求？23无菌制剂微生物污染风险评估无菌制剂微生物污染风险评估n第一步：风险评估第一步：风险评估n影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料境，中间产品的存放，内包装材料.n风险分析风险分析:各
12、因素的风险程度如何各因素的风险程度如何n风险评价风险评价:确定主要的风险确定主要的风险n第二步第二步:风险控制风险控制n第三不第三不:定期回顾定期回顾24FMEA矩阵法矩阵法风险因素风险因素发生几率发生几率严重程度严重程度可预知性可预知性各种原辅料各种原辅料微生物状况微生物状况3513X5X115中等风险中等风险中间产品存中间产品存放时间放时间1511X5X15低风险低风险低风险：(18),中等风险(836)，高风险(36125).25质量风险评估质量风险评估功能或功能或需求需求潜在潜在问题问题结果结果或危害或危害s分类分类原因原因o现行现行措施措施DRPN改进措施改进措施责任责任原材料原材料
13、各种原各种原辅料微辅料微生物状生物状况况微生物负微生物负荷超标荷超标5中等中等物料微生物物料微生物限度不合格限度不合格3增加增加物料物料微生微生物限物限度标度标准准115物料物料存放存放中间产中间产品存放品存放微生物负微生物负荷超标荷超标5中等中等存放时限或存放时限或条件不能满条件不能满足产品需要足产品需要1存放存放时限时限验证验证SOP规定规定存放存放时间时间1526风险管理的应用范围风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风险管理的模式G.-Claycamp,FDA,June 200627生产中的质量风险管理应用生产中的质量风险管理应用n验证验证n使用最接近极端的情
14、况来确定核实、确认和验证工作的范围使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）n确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）n对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。n生产过程中取样与检验生产过程中取样与检验n评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。减少测试）。n结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使
15、用）的使用提供依据。提供依据。28质量管理中的质量风险管理应用质量管理中的质量风险管理应用n稳定性研究稳定性研究n结合结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。冷链管理）带来的对产品质量的影响。n超标结果超标结果n在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。n再试验期再试验期/失效期失效期n对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。29注射剂的特点注射剂的特点n药效迅速、作用可
16、靠药效迅速、作用可靠n可用于不宜口服给药的患者可用于不宜口服给药的患者n可用于不宜口服的药物可用于不宜口服的药物n发挥局部定位作用发挥局部定位作用n注射给药不方便且注射时疼痛注射给药不方便且注射时疼痛直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险当更易发生危险n制造过程复杂，生产费用较大，价格较高制造过程复杂，生产费用较大，价格较高30注射剂的一般质量要求注射剂的一般质量要求n无菌无菌成品中不得含有任何活的微生物成品中不得含有任何活的微生物n无热原无热原特别是供静脉及脊椎注射的制剂特别是供静脉及脊椎注射的制剂n澄明度澄明度不得有肉眼可
17、见的浑浊或异物不得有肉眼可见的浑浊或异物n安全性安全性不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全实验，以确保安全31注射剂的一般质量要求注射剂的一般质量要求n渗透压渗透压与血浆的渗透压相等或接近与血浆的渗透压相等或接近npHpH要求与血液相等或接近（血液要求与血液相等或接近（血液pH7.4pH7.4）n必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效全有效n降压物质降压物质有些注射液，如复方氨基酸
18、注射液，其降压物质必须有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全符合规定，确保安全32注射剂生产的风险分析注射剂生产的风险分析n内源性的影响因素内源性的影响因素n系统系统n设备设备n工艺过程工艺过程n物料和中间体的质量物料和中间体的质量n外源性的影响因素外源性的影响因素n人员人员 33无菌药品生产的管理要点无菌药品生产的管理要点n防止微生物污染防止微生物污染n防止热原或细菌内毒素的污染防止热原或细菌内毒素的污染n防止产品中有异物防止产品中有异物n装量准确装量准确34最终灭菌产品无菌保证的主要环节产品无菌保证灭菌工艺灭菌前微生物污染包装密封性灭菌设备生产环境设备和生产过程原
19、料生产时限灭菌工艺验证二次污染无菌保证管理体系35原材料和内包装材料的风险评估n潜在风险:微生物质量缺陷n后果：n可导致产品灭菌前微生物含量失控n产生风险的原因n供应商质量保证不完善n注射用水系统设计或管理不完善36原材料和内包装材料的风险评估n管理措施n采购标准控制原辅料微生物限度n供应商均按SOP规定经过严格筛选n每批检查微生物含量，严格管理仓储条件n输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染n注射用水80以上高速循环n按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素n风险水平：年度质量回顾证明质量稳定，可以接受。37灭菌前各工序风险评估n潜在风险：灭菌前微生物失控n
20、后果：n超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底n原因：n设备清洁、消毒不当n包装容器清洗不当n生产环境和操作人员引入n关键设备偏差n残留微生物在适宜的条件下繁殖38灭菌前各工序风险评估n管理措施（监控）n制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准nSOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性n样品应反映最差情况n年度质量回顾可反映整体状况39灭菌前各工序风险评估n管理措施（设备清洁）n计算机管理设备的状态n经验证的CIP和SIP程序n由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等nSOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期40n管理措施（消除生产
21、环境和人员造成的污染）管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）n符合欧盟动态标准的洁净区符合欧盟动态标准的洁净区n备料和配液为备料和配液为C级级n灌装为灌装为C级背景下的局部级背景下的局部A级级n压盖为压盖为C级级nA级下连续微粒监测，级下连续微粒监测，C级区每周监测级区每周监测nHVAC系统由计算机控制的恒风量送风系统由计算机控制的恒风量送风n每年每年2次次DOP测试测试n计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会料的机会41n管理措施（工艺和关键设备偏差）管理措施（工艺和关键设备偏差）n控制各步骤的时限控制各步骤的时限n选用国际著名厂商
22、的药液过滤器，使用前后完整性选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证测试，使用周期经过验证n发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品nSOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。n洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。42实施风险评估就像。实施风险评估就像。最薄弱的环节不再是问题。最薄弱的环节不再是问题。43机遇和优势机遇和优势n鼓励透明决策鼓励透明决策n使决策更科学使决策更科学n帮助交流帮助交流n多方面团队合作多方面团队合作n赢得各方的信任赢得各方的信任n采用预防措施采用预防措施n主动控制风险主动控制风险n共享知识共享知识n行为改变行为改变n更好理解风险决策更好理解风险决策n接受风险接受风险44谢谢谢谢45
