1、早产儿动脉导早产儿动脉导管未闭管理中管未闭管理中的困惑和思考的困惑和思考 目目 录录1 PDA定义23血流动力学改变显著PDA4PDA是否需要预防性治疗5如何选择应用PDA治疗药物 PDA对早产儿机体的影响6何为药物干预的最佳时机7何为PDA手术结扎指征动脉导管未闭的定义 动脉导管(ductus arteriosus)原本系胎儿时期肺动脉与主动脉间的正常血流通道，由于此时肺呼吸功能障碍，使来自右心室的肺动脉血经动脉导管进入降主动脉 出生后，肺膨胀并出现气体交换的功能，肺循环和体循环各司其职，不久动脉导管因废用而自闭，一般足月儿出生约1015小时生理上关闭，80%生后3个月、95%一年内解剖上关
2、闭，如持续不闭合而形成动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)PDA对早产儿机体的影响 PDA在早产儿中更多见，是早产儿中常见的临床问题，出生胎龄越低，PDA发生率越高，出生胎龄28周以下早产儿中PDA发生率高达70%1。PDA严重者可不仅对足月儿有影响，而且对早产儿循环产生更加不利影响，对其存活和预后有较大影响1ElHassanNO,BirdTM,KingAJ,et al.Variation and comparative effectiveness of patent ductus arteriosus pharmacotherapy in extremel
3、y low birth weight infantsJ.J Neonatal Perinatal Med,2014,7(3):229-335.PDA临床表现受到导管大小、分流方向、分流量、肺血管阻力、心脏代偿能力和其他器官状况等诸多影响 PDA直径1.5 mm的小型导管分流量较小，心脏可完全代偿，临床常无明显表现。分流量较大的较粗导管可因左向右分流导致肺充血和体循环盗血，并引起外周脏器灌注不足，临床出现一系列表现PDA对早产儿的主要不利影响（并发症）：1.充血性心力衰竭充血性心力衰竭(Congestive heart failure,CHF)2.支气管肺发育不良支气管肺发育不良(broncho
4、pulmonary dysplasia,BPD)3.脑室内出血脑室内出血(intraventricular hemorrhage,IVH)4.坏死性小肠结肠炎坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)血流动力学改变显著PDA(hsPDA)对PDA的管理仍存在很多争议，一般认为hsPDA需积极处理，而非hsPDA可仅观察。尤其在血流动力学改变显著PDA(hsPDA)的定义，PDA干预价值、干预的最佳时机、药物干预指征、药物选择与使用方法、手术指征等方面观点纷呈，争论从未停息22EvansN.Preterm patent ductus arteriosus:A
5、continuing conundrum for the neonatologist？J.Semin Fetal Neonatal Med,2015,20(4):272-277关于hsPDA的定义，目前尚无统一的标准，以下标准各有特色，但均存在不够全面的缺陷。Yeh等3早期采用心血管系统评分(CVD评分)3分作为hsPDA的标准。Cooke等4将hsPDA定义为超声确诊PDA患儿出现临床上和(或)放射学改变证据的心力衰竭。3YehTF,RavalD,LukenJ,et al.Clinical evaluation of premature infants with patent ductus
6、arteriosus:a scoring system with echocardiogram,acid-base,and blood gas correlationsJ.Crit Care Med,1981,9(9):655-657.4 CookeL,SteerP,WoodgateP.Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infantsJ.Cochrane Database Syst Rev,2003(2):CD003745.Malviya等5则将hsPDA定义为：超声明确存在：(1)左向右分流(或
7、双向双期分流)；(2)左房与主动脉根部比值1.3；(3)导管直径1.5 mm并且有以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化5MalviyaM,OhlssonA,ShahS.Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infantsJ.Cochrane Database Syst Rev,2008(1):CD003951.2007年McNamara和Sehgal6
8、依据临床表现和超声指标，提出了一个更详尽、可行的PDA分级标准，近年来被绝大部分研究所采纳。按该标准，如临床分级C3级以上，超声E3级以上，诊断为hsPDA，具有积极干预的指征。该标准虽相对完善，但评价起来较为复杂6McNamaraPJ,SehgalA.Towards rational management of the patent ductus arteriosus:the need for disease stagingJ.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2007,92(6):F424-427.近年来，人们仍在积极探寻更简单可靠的hsPDA诊断方法，其中
9、BNP被认为与hsPDA存在显著相关性，早期BNP水平越高，hsPDA风险越高，具有较高的敏感度和特异度，且在导管关闭后迅速下降，有望成为PDA评价的重要客观指标PDA是否需要预防性治疗由于PDA早产儿有不利的影响，加上极早早产儿和超低出生体重儿中导管自行关闭率较低，重新开放率较高，部分学者主张对其进行PDA预防性治疗，即生后24 h内给予布洛芬或吲哚美辛治疗7。但因存在纳入人群、干预方法的差异，结论也不一致一项荟萃分析研究显示8，对极早早产儿和超低出生体重儿进行PDA预防性布洛芬干预，虽可提高早期PDA关闭率，减少后期补救性应用非甾体类药物和手术结扎的风险，但在死亡率和远期合并症如BPD、N
10、EC等方面并无差异，而且显著增加了肺动脉高压、消化道出血及穿孔的风险8CorderoL,NankervisCA,DeloozeD,et al.Indomethacin prophylaxis or expectant treatment of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infantsJ.J Perinatol,2007,27(3):158-163.但也有专家认为2，即使是短期的导管水平分流，也可能对器官功能尤其是肺功能产生不利影响，故预防性治疗的时间应更早，最好生后数小时内进行，但该观点尚缺乏证据支持，有待研究
11、证实。因此，尚无充分证据显示预防性治疗对超低早产儿有益2EvansN.Preterm patent ductus arteriosus:A continuing conundrum for the neonatologist？J.Semin Fetal Neonatal Med,2015,20(4):272-277如何选择与应用PDA治疗药物1.吲哚美辛非甾体类药物吲哚美辛使用始于20世纪70年代，是非选择性环氧化酶(COX)抑制剂，可同时抑制COX1和COX2的活性，静脉制剂是首选，常用剂量每剂0.2 mg/kg，间隔1224 h，连用3剂，早期应用可减少IVH几率9，但肾脏和胃肠道的不良反
12、应较大9MentLR,OhW,EhrenkranzRA,et al.Low-dose indomethacin and prevention of intraventricular hemorrhage:a multicenter randomized trialJ.Pediatrics,1994,93(4):543-550.2.布洛芬主要作用于COX2，首剂10 mg/kg，第2、3剂5 mg/kg，间隔24 h。荟萃分析显示10，与吲哚美辛疗效方面无差异，但布洛芬在呼吸支持时间、NEC发生率、尿量减少、血肌酐水平等方面有明显优势。自20世纪90年代，布洛芬有逐渐替代吲哚美辛的趋势10Ohl
13、ssonA,WaliaR,ShahSS.Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight(or both)infantsJ.Cochrane Database Syst Rev,2015,2:CD003481.值得关注的是，与静脉制剂比较，口服布洛芬的导管关闭率和远期神经系统预后无明显差异，甚至关闭率还略高于静脉制剂，对肾功能影响也更小，不足之处是在有消化道出血、喂养不耐受或NEC时无法使用。有研究显示持续静脉点滴维持较静脉推注导管关闭率更高11。也有研究显示，更大剂量布
14、洛芬(首剂20 mg/kg，第2、3剂10 mg/kg，间隔24 h)，可明显降低关闭失败率(14%比37%)，并不增加合并症发生率1010OhlssonA,WaliaR,ShahSS.Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight(or both)infantsJ.Cochrane Database Syst Rev,2015,2:CD003481.11 GorkAS,EhrenkranzRA,BrackenMB.Continuous infusion versus
15、intermittent bolus doses of indomethacin for patent ductus arteriosus closure in symptomatic preterm infantsJ.Cochrane Database Syst Rev,2008(1):CD006071.3.对乙酰氨基酚近年来，对乙酰氨基酚在PDA中的应用前景逐渐受到关注，口服对乙酰氨基酚(15 mg/kg，6 h/次，3 d)在导管关闭率及合并症发生率方面与布洛芬相仿，有望成为布洛芬的替代药物12。但该药尚未得到FDA批准，其长期安全性尚需更多研究以证实12LeJ,GalesMA,Gale
16、sBJ.Acetaminophen for patent ductus arteriosusJ.Ann Pharmacother,2015,49(2):241-246.何为药物干预的最佳时机一直以来都是争议的焦点，有症状前治疗(早期治疗)和症状后治疗(预期治疗)两种做法。症状后治疗是观察直到患儿出现明显临床体征(如心脏听诊明显杂音、水冲脉和心前区搏动)和(或)临床表现(如呼吸恶化、氧需求增加和呼吸机依赖)时，才开始药物干预。其优点是可减少不必要的药物暴露，缺点是出现明显症状和体征后，PDA对患儿的损伤已然产生，且此时治疗导管关闭率也较低。症状前治疗是指一般在生后3 天超声检查后，对较大的导管在
17、出现明显体征和临床症状前即予以治疗，该做法的缺点是暴露于药物的人数增加。一般而言，生后药物使用越早，导管关闭的成功率越高。但2012年发表的一项RCT研究13，结果发现早期治疗组布洛芬开始治疗时间中位数为生后3 d，而预期治疗组为生后11 d，预期治疗组49%患儿既不需布洛芬治疗，也无需手术结扎13SosenkoIR,FajardoMF,ClaureN,et al.Timing of patent ductus arteriosus treatment and respiratory outcome in premature infants:a double-blind randomized
18、controlled trialJ.J Pediatr,2012,160(6):929-935.两组在主要转归方面：生后28 d内用氧天数、病死率、矫正胎龄36周时需氧率、消化道穿孔、需外科干预的NEC、或级IVH、败血症及早产儿视网膜病变(ROP)两组均无明显差异。该研究，为单中心研究且样本量较少。同时除药物暴露率更高外，亦未发现症状前治疗组存在更大危险，也未对远期影响进行追踪，故是否预期治疗是最佳的选择值得商榷，有待更多、更大样本的多中心RCT研究以证实。有研究14提出超声指导下的PDA早期吲哚美辛治疗，发现可明显降低肺出血发生率(2%比21%)、IVH发生率(4.5%比12.5%)及晚期
19、药物治疗率(20%比40%)，显示了较高的安全性和有效性，提示以超声或其他生物指标指导下更精准和个体化的治疗或许是未来的方向14KluckowM,JefferyM,GillA,et al.A randomised placebo-controlled trial of early treatment of the patent ductus arteriosusJ.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2014,99(2):F99-104.何为PDA手术结扎指征 1963年DeCanq报道了首例出生体重1 417 g的早产儿动脉导管结扎手术，手术结扎是PDA最早的治
20、疗手段，但随着开始于20世纪70年代的药物治疗和药物治疗的进步，需手术结扎的比例逐渐减少，不过手术治疗仍是重要的治疗手段，手术的成功率与预后受到手术技巧、手术方式、团队协作及术后管理等多重因素影响。美国国家儿童健康与人类发育研究所研究显示15出生胎龄越小，需手术结扎几率越高，手术结扎指征仍不明确，一般如药物治疗2个疗程无效或存在药物应用禁忌的hsPDA可考虑手术治疗。由于手术治疗存在如术后炎性反应综合征、低血压、喉返神经损伤、气胸、出血、感染等风险，手术的决策更趋向于谨慎15StollBJ,HansenNI,BellEF,et al.Neonatal outcomes of extremely
21、 preterm infants from the NICHD Neonatal Research NetworkJ.Pediatrics,2010,126(3):443-456.Cochrane证据显示，手术结扎与吲哚美辛治疗比较，确实可降低出院前病死率相对危险度(RR)0.67，可信区间(CI)0.341.31，降低导管关闭失败率(RR 0.04，CI 0.010.27)，但同时也增加了3、4期ROP发生率(RR 3.80，CI 1.122.93)以及气胸发生率(RR 2.68,CI 1.454.93)16。16MalviyaMN,OhlssonA,ShahSS.Surgical vers
22、us medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infantsJ.Cochrane Database Syst Rev,2013,3:CD003951.为寻找更为客观的指标，期待能使用一些生物标志物或超声诊断指标作为手术结扎指征。有研究发现生后5 d内BNP2 000 ng/L的早产儿，大部分需要手术结扎比值比(OR)52.2,95%CI 2.11 300.017。另一项研究将动脉导管内径平方与体重比值作为是否手术指征，9 mm2/kg
23、预示应积极手术干预18。17MineK,OhashiA,TsujiS,et al.B-type natriuretic peptide for assessment of haemodynamically significant patent ductus arteriosus in premature infantsJ.Acta Paediatr,2013,102(8):e347-352.18 TschuppertS,DoellC,Arlettaz-MiethR,et al.The effect of ductal diameter on surgical and medical closu
24、re of patent ductus arteriosus in preterm neonates:size mattersJ.J Thorac Cardiovasc Surg,2008,135(1):78-82最近发表于Ann Surg的大样本的PDA手术结扎资料，纳入的12 470例早产儿中，3 008例接受了外科结扎，病死率明显低于非结扎组(15%比26%)19。美国另一项纳入63 208例PDA早产儿的回顾研究显示，共6 766例(10.7%)接受了手术结扎，在最低出生胎龄及出生体重组，手术结扎者存活率高于未结扎组20。19TashiroJ,PerezEA,SolaJE.Reduce
25、d hospital mortality with surgical ligation of patent ductus arteriosus in premature,extremely low birth weight infants:a propensity score-matched outcome studyJ/OL.Ann Surg,2015,20 TashiroJ,WangB,SolaJE,et al.Patent ductus arteriosus ligation in premature infants in the United StatesJ.J Surg Res,20
26、14,190(2):613-622.2009年10月至2011年10月，北京军区总医院附属八一儿童医院进行了43例床旁PDA结扎手术，无术中死亡，仅1例术后出现喉返神经损伤，4例因感染、BPD等死亡，其余均痊愈出院21。21周更须，付松，刘宇航，等危重早产儿动脉导管未闭的床旁外科治疗危重早产儿动脉导管未闭的床旁外科治疗J心肺血管病杂志，2012，31(4)：395-397.这些研究结果为手术结扎带来了更积极的信息，对外科结扎的审慎观点或将在未来得以改变。而随着床旁及微创外科手术的发展与成熟，PDA手术损伤与危害正逐渐降低 由于个体差异以及各单位诊疗技术的不同，借助于更多的客观指标如更可靠的血流动力学数据和生物标志物，并紧密结合患儿临床实际情况，对不同的患儿采取有针对性的、个体化的治疗，可能是最佳的选择 尽管PDA管理还存在诸多的困惑，但应该看到，对PDA的认识正在不断深入。尤其是随着更多高质量的多中心大样本RCT研究的推进，对PDA的诊疗正在从争议中走向趋同。
