1、.钙调磷酸酶(calcineurin,CaN)是迄今发现的唯一受Ca 2+或钙调素(calmodulin,CaM)调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白质。CaN在全身组织广泛分布,在神经组织神经组织及T淋巴细淋巴细胞胞中含量特别丰富,在心脏及骨骼肌中也有较高表达,是能够参与多种细胞功能调节的多功能信号酶它在免疫系统/神经系统/心血管系统等方面均具有重要作用。.在移植免疫方面的研究方兴未艾在移植免疫方面的研究方兴未艾,目前临床上应用目前临床上应用最多的是子囊霉素衍生物最多的是子囊霉素衍生物 环孢素环孢素A(cyclosporine A,CsA)A(cyclosporine A,CsA)他克莫司他克莫司(ta
2、crolimus,FK506)(tacrolimus,FK506)匹美莫司匹美莫司(pimecrolimus)(pimecrolimus)它们具有相似的理化它们具有相似的理化性质，作用机理和作用效果性质，作用机理和作用效果.免疫系统的三大功能免疫系统的三大功能 免疫功能免疫功能 反应性过反应性过高高 反应性过反应性过低低免疫防护免疫防护防御病原体侵入防御病原体侵入 变态反应变态反应（过敏反应（过敏反应 )免疫缺陷病，免疫缺陷病，持久病毒感染持久病毒感染免疫自稳免疫自稳消除破损和衰老消除破损和衰老细胞；调节免疫细胞；调节免疫应答应答自身免疫病免疫监视免疫监视 排斥异体细胞排斥异体细胞移植物存活移
3、植物存活消灭突变细胞消灭突变细胞肿瘤发生发展肿瘤发生发展 对胎儿耐受对胎儿耐受流产，不孕流产，不孕.自身抗原自身抗原(即靶组织即靶组织)的的分布可分为可分为 全身性全身性(非非器官器官特异性特异性)局限性局限性(器官特异性器官特异性)多器官多器官/组织组织 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 干燥综合征干燥综合征 非器官特异性非器官特异性自身免疫病自身免疫病.原发性肾上腺皮质萎缩原发性肾上腺皮质萎缩 （AddsonAddson病）病）多发性硬化多发性硬化 葡萄膜炎葡萄膜炎恶性贫血恶性贫血麦胶性肠病麦胶性肠病 溃疡性结肠炎和克隆氏病溃疡性结肠炎和克隆氏病 心肌炎心肌炎风湿
4、性心脏病风湿性心脏病 肾炎肺出血综合症肾炎肺出血综合症 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化.血小板血小板 特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜 红细胞红细胞 自身免疫性贫血自身免疫性贫血 中性粒细胞中性粒细胞 自身免疫性粒细胞减少症自身免疫性粒细胞减少症 重症肌无力重症肌无力 型糖尿病型糖尿病 天疱疮天疱疮/其他大疱病其他大疱病 桥本（桥本（HashimotoHashimoto）甲状腺炎）甲状腺炎 毒性甲状腺肿毒性甲状腺肿(graves)(graves).（MDS）是一种造血干细胞克隆性疾病，骨髓出现病态性造血，外周血细胞减少，部分病人发展成为急性白血病
5、 CsACsA在治疗在治疗MDSMDS中起重要作用，可使临床症状改中起重要作用，可使临床症状改善，血象恢复，病态造血消失，异常染色体消失善，血象恢复，病态造血消失，异常染色体消失。CsA初始剂量:56mg/(kgd)血药浓度:100300g/L ,平均3个月显效。.应用CsA治疗ITP，可使血小板数目上升，出血症状得到改善。剂量剂量:4 410 mg/(kgd)10 mg/(kgd)，每日，每日2 23 3次口服次口服 疗程疗程:3 3周周3 3个月，有效率个月，有效率75%75%81.4%81.4%特点：特点：环孢素因其不抑制造血，对吞噬细胞无影环孢素因其不抑制造血，对吞噬细胞无影响，对治疗
6、响，对治疗ITPITP确有一定得治疗作用确有一定得治疗作用。血液系统疾病血液系统疾病.自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血(AIHA)(AIHA)是一类由于自身抗体和(或)补体吸附于红细胞表面,导致红细胞破坏增加而引起的溶血性贫血。如果血浆内亦存在血小板抗体,则血小板的破坏亦增加,表现为AIHA同时合并血小板减少,称为Evans 综合征 泼尼松泼尼松+达那唑达那唑 泼尼松泼尼松+达那唑达那唑+CsA 2.53 mg/(kgd)，疗程疗程12年年 方案治疗26例，临床缓解率（57.7%）方案临床缓解率（88.9%）较方案有显著增高。减少复发 减少糖皮质激素用量 不加重肝、肾功能的不良反应 对
7、糖皮质激素耐药的患者也有一定疗效.CsA治疗AA有三种方案 递增方案由3.5-5 mg(kgd)-1逐渐增加到 10mg(kgd)-1 负荷剂量10-12 mg(kgd)-1开始至疗效稳定后改为维持剂量2-5mg(kgd)-1 常规剂量5mg(kgd)-1,以上方案都同时服用雄激素 控制血浓度在300-500ng/ml(荧光偏振免疫法,FPIA)CsA治疗纯红细胞再障(PRCA)和重型再障(SAA)的一线药物,血药浓度在200-300ng/ml为宜,疗程不应少于3个月.多药耐药基因是导致白血病患者化疗失败多药耐药基因是导致白血病患者化疗失败,或早期复发而或早期复发而不能缓解和长期生存的主要障碍
8、。不能缓解和长期生存的主要障碍。CsACsA能持续作用于能持续作用于MDRMDR细胞细胞,下调下调MDR1MDR1基因表达基因表达,从而减少一种从而减少一种跨膜糖蛋白跨膜糖蛋白(P170)(P170)表达表达,急性髓系白血病 化疗方案化疗方案:高三尖酯碱十阿糖胞昔十柔红霉素 结果症状体征未见好转。经加量后仍无改观。在原方案基础上加入CsA再次化疗,用药6天后达完全缓解,且未加重感染.机制机制:CsA通过选择性抑制辅助性T淋巴细胞增殖，促使足突重建来减少肾病综合征大量蛋白尿的产生。推荐剂量推荐剂量:对肾功能正常者对肾功能正常者 儿童儿童6mgkg-1 d-1,成人成人 5mgkg-1 d-1 已
9、有肾功能损害者已有肾功能损害者,慎用慎用。联合使用联合使用小剂量激素可提高疗效可提高疗效 疗程疗程:5个月至个月至2年以上年以上,疗程过短易复发疗程过短易复发,过长则可能导致过长则可能导致 肾毒性。肾毒性。血药浓度监测血药浓度监测:血药浓度谷值应维持在血药浓度谷值应维持在100-200mg/ml(HPLC法法).他克莫司他克莫司剂量剂量:治疗原发性肾病综合征患者的有效剂量不清楚治疗原发性肾病综合征患者的有效剂量不清楚 报道的治疗剂量报道的治疗剂量 (46mg/d)吉林大学第二医院的研究中使用剂量为 2 mg/d 作为二线免疫抑制剂用于激素抵抗和作为二线免疫抑制剂用于激素抵抗和 (或或 )依赖的
10、依赖的肾病综合征患者肾病综合征患者其疗效评价还有待于临床进一步研究其疗效评价还有待于临床进一步研究 ,不良反应也有不良反应也有待于进一步长期观察。待于进一步长期观察。.CsA 型型LNLN的疗效较好的疗效较好,有效率达有效率达90%90%首剂量首剂量 :5mg/(kgd)5mg/(kgd)分分2 2次口服次口服,维持维持3 3个月后每月减个月后每月减量量1 mg/(kgd)1 mg/(kgd)至每天至每天3mg/(kgd)3mg/(kgd)口服维持。口服维持。监测血药浓度监测血药浓度:开始开始200200400g/L400g/L 维持治疗时维持治疗时100100200g/L200g/L为降低复
11、发率最好与其他免疫抑制剂如为降低复发率最好与其他免疫抑制剂如麦考酚酸酯麦考酚酸酯(MMF)(MMF)联联合应用。合应用。.FK506(Tacrolimus)治疗方案治疗方案:起始剂量为起始剂量为 0.1 mg/(kgd),分分 2 次空腹口服次空腹口服 6 个月后如病情缓解个月后如病情缓解,逐步减量逐步减量 全血药物谷浓度全血药物谷浓度:15g/L(服药三天后检测服药三天后检测)6个月后谷浓度个月后谷浓度:410g/L 检测频度检测频度:每月一次每月一次.机制未明 剂量剂量:CsA初始剂量5mgkg-1 d-1 分2次口服 疗程疗程:12个月后循序减量 血药浓度血药浓度:维持血药浓度在70-1
12、50ng/ml(HPLC法)此过程中其他治疗方法不受限制。.在过去的几年中,局部应用在皮肤病的免疫抑制治疗中一直占有重要地位,但由于其强大的局部反应使其应用受到限制,因此用非甾体抗炎治疗来代替激素,就是一种有效的免疫抑制剂.全身或局部应用FK506对于常见的炎症性皮肤病(如银屑病银屑病,特应性湿疹特应性湿疹等)的治疗有效.银屑病是一种免疫性皮炎,淋巴细胞在本病发病中起关键作用。因此采用细胞介导免疫调节剂治疗 有效。FK506患者确诊后给予口服维患者确诊后给予口服维 酸或中药，酸或中药，外用外用他克莫司他克莫司（普特彼）乳膏、丁酸氢化可（普特彼）乳膏、丁酸氢化可 的松（尤卓尔）软膏或尿素乳膏。的
13、松（尤卓尔）软膏或尿素乳膏。.CsA初始剂量初始剂量:3mgkg-1 d-1,分分2次口服次口服,最大可增加到最大可增加到:5mgkg-1 d-1为达到病情缓解为达到病情缓解疗程：疗程：最长用药最长用药50个月平均个月平均17个月个月 建议采用稳妥的减药方法以防复发建议采用稳妥的减药方法以防复发 为了防止为了防止CsA的肾脏毒性的肾脏毒性,最好采用小剂量方案最好采用小剂量方案 肌酐值超过初始值肌酐值超过初始值30%则需要则需要减药减药或或停药停药.抗组胺作用是治疗此病的基础CsA 剂量：4mgkg-1 d-1,血药浓度：70-180ng/ml.对许多眼科疾病有较好疗效,用CsA滴眼剂,脂溶性很
14、难通过亲水性角膜基质层进人前房,大部分滞留在角膜。但也有口服给药的报道,用2%CsA滴眼液,测得房水浓度为24ng/ml与po CsA 5mgkg-1 d-1后的房水浓度相似.认为本病与自身免疫有关认为本病与自身免疫有关,常有复发常有复发,预后不佳预后不佳CsA 剂量：剂量：初始剂量初始剂量4 mg/(kgd)5 mg/(kgd4 mg/(kgd)5 mg/(kgd)维持计量维持计量2 mg/(kgd).2 mg/(kgd).疗程：疗程：36个月疗效：疗效：口服口服CsACsA对内源性眼葡萄膜炎疗效明显对内源性眼葡萄膜炎疗效明显,大约大约50%50%的的 病人炎症减轻病人炎症减轻,视力改善。视
15、力改善。撤药后部分病人视力保持稳定撤药后部分病人视力保持稳定,部分病人视力恶化部分病人视力恶化。.又称突眼性甲状腺肿是与又称突眼性甲状腺肿是与T T细胞有关的组织特异性细胞有关的组织特异性自身免疫性疾病自身免疫性疾病CsACsA用法：用法：根据患者的血药谷浓度调整药量最低有效浓度为根据患者的血药谷浓度调整药量最低有效浓度为150mg/ml150mg/ml 与糖皮质激素合用疗效更显著与糖皮质激素合用疗效更显著,可早期诱导症状的可早期诱导症状的改善改善,控制其进展控制其进展.并可相应减少糖皮质激素的用量并可相应减少糖皮质激素的用量.本病的病理机制未明,但有足够证据说明此病是由于损害性细胞因子和受体
16、介导的炎性过程影响泪腺及眼球表面的结果,因此应用CsA治疗有效。CsACsA滴眼剂滴眼剂 不良反应较多,但都轻微短暂,例如眼部灼烧感和刺痛感。.报道报道FK506成功地治疗皮质激素难治性成功地治疗皮质激素难治性自身免疫性慢自身免疫性慢活肝活肝,使肝酶恢复正常使肝酶恢复正常,儿童生长发育恢复儿童生长发育恢复,疲疲乏减轻乏减轻,对肝病组织学也有改善。对肝病组织学也有改善。但对但对病毒性慢活肝病毒性慢活肝的疗效报道不一的疗效报道不一,一般认为一般认为疗效甚微。疗效甚微。.CsACsA治疗有效治疗有效口服剂量：口服剂量：8mgkg8mgkg-1-1 d d 1 1静脉注射：静脉注射：4mgkg-1 d
17、-1灌肠法剂量：灌肠法剂量：CsA 250-300mg/100ml,每晚1疗效疗效:治疗轻、中型UC患者,临床改善率40-70%,口服和静脉注射给药平均有效率80%。推荐作为对皮质激素治疗无效又不愿手术的重型uc患者的短期治疗首选药。.系统性红斑狼疮是一个累及全身多个系统的自身免疫病系统性红斑狼疮是一个累及全身多个系统的自身免疫病,发发 病机制并未十分清楚病机制并未十分清楚,CsA,CsA能抑制能抑制的的T T淋巴细胞和淋巴细胞和B B淋巴细淋巴细胞高度活化及多种抗体的产生而起作用。胞高度活化及多种抗体的产生而起作用。给药方案给药方案:CsA+CsA+波尼松波尼松 CsA+CsA+波尼松波尼松
18、+CTX+CTX剂量剂量:3.57 mg/(kgd),疗程疗程:22902290天天疗效疗效:治疗治疗SLESLE患者患者2323例例,9,9例痊愈例痊愈,仅仅2 2例无效例无效.IL-2,IL-3,IL-4 IL-2,IL-3,IL-4等细胞因子在发病中的起一定作用等细胞因子在发病中的起一定作用,因此因此CsACsA治疗治疗RARA有效有效初始量初始量:3-3.5mgkg-1 d 1最大剂量最大剂量:5mgkg-1 d-1 一旦临床缓解,应下调至最低有效量。单用疗效不充分者可联用小剂量皮质激素。.胰岛素依赖型糖尿病多因胰岛素依赖型糖尿病多因胰岛胰岛B B细胞细胞自身免疫性破自身免疫性破坏所致
19、坏所致.可引起胰岛细胞抗体的消失可引起胰岛细胞抗体的消失,似乎仅对胰似乎仅对胰岛的损害起部分保护作用岛的损害起部分保护作用,以减慢破坏过程以减慢破坏过程,但不能但不能防止破坏的发生防止破坏的发生.初始剂量初始剂量:10 mg/(kgd)维持剂量维持剂量:5 5mg/(kgd),(诱导IDDM缓解后)疗程疗程:维持治疗1年以上,疗效疗效:环孢素组的临床缓解率为20%胰岛素治疗组仅为10%.对对 12 12 例全身型重症肌无力例全身型重症肌无力 （MGMG）患者进行最长）患者进行最长达达2 2年的年的 FK506FK506（2-4.5mg/d2-4.5mg/d）治疗）治疗,然后调整血然后调整血药浓
20、度达到药浓度达到 7-8 ng/ml7-8 ng/ml ，并对其有效性和安性，并对其有效性和安性进行评估。在试验结束时，进行评估。在试验结束时，8 8 例例 MGMG患者的患者的 评分评分或日常活动评分有所改善，或日常活动评分有所改善，7 7 例（例（MGMG）患者可以）患者可以减少强的松龙的用量，平均减少率为减少强的松龙的用量，平均减少率为 37%37%。MG MG 患者患者长期长期用用 FK506 FK506 较短期使用更有效，且无严重较短期使用更有效，且无严重副作用。副作用。.钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂的应用日渐广泛。但需要注意的应用日渐广泛。但需要注意的是的是,它的生物利用度和代谢它的生物利用度和代谢儿童对儿童对代谢较快代谢较快,剂量可适当加大剂量可适当加大,老年人及肝肾病变患老年人及肝肾病变患者则应注意减量。有必要监测者则应注意减量。有必要监测和和 以减少不良反应和药物间相互作用。以减少不良反应和药物间相互作用。注意选择适当的血药浓度检测方法注意选择适当的血药浓度检测方法,以确保检测结以确保检测结果的可比性。果的可比性。.
