1、 第八章第八章 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 及其编码分子及其编码分子中南大学免疫学教研室中南大学免疫学教研室 黎明黎明MHCMHC的发现的发现前言前言组织相容性（组织相容性（histocompatibilityhistocompatibility）：在不同个）：在不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。互接受的程度。移植排斥反应移植排斥反应移植抗原移植抗原主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 MHCMHC（主要组织相容性复合体）（主要组织相容性复合体）组织相容性抗原（移植抗原）：代表个体特异性组织相容性抗原（移植抗原
2、）：代表个体特异性的组织抗原。的组织抗原。前言前言主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex,Major Histocompatibility Complex,MHC MHC)是位于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁是位于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的的基因群基因群,其产物是参与抗原提呈和其产物是参与抗原提呈和T T细胞激活细胞激活的关键分子的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节、在免疫应答的启动和免疫调节、免疫监视中发挥重要作用免疫监视中发挥重要作用.前言前言主要组织相容性复合体：主要组织相容性复合体：u小鼠的小鼠的MHC
3、MHC称为称为H-2H-2u人的人的MHCMHC称为人类白细胞抗原称为人类白细胞抗原 Human Leukocyte Antigen,Human Leukocyte Antigen,HLAHLA 基因基因HLAHLA基因基因/HLA/HLA基因复合体基因复合体 编码产物编码产物HLAHLA分子分子/HLA/HLA抗原抗原前言前言主要组织相容性复合体：主要组织相容性复合体：两个重要特性两个重要特性多基因性多基因性多态性多态性基因：有遗传信息的基因：有遗传信息的DNADNA片段片段,是控制生物性状的基本遗是控制生物性状的基本遗传单位。传单位。等位基因：同源染色体上同一位置，控制相对性状的不等位基因
4、：同源染色体上同一位置，控制相对性状的不同形态的基因同形态的基因基因型基因型:指生物的遗传型，即控制性状的基因组合类型。指生物的遗传型，即控制性状的基因组合类型。表型：又称性状，是基因型和环境共同作用的结果。表型：又称性状，是基因型和环境共同作用的结果。纯合子指同一位点纯合子指同一位点 (locus)(locus)上的两个等位基因相同的上的两个等位基因相同的基因型个体基因型个体,即遗传因子组成相同即遗传因子组成相同,如如AA,aa AA,aa 杂合子指同一位点上的两个等位基因不相同的基因型个杂合子指同一位点上的两个等位基因不相同的基因型个体，如体，如Aa Aa 第一节第一节 MHC结构及其多基
5、因特性结构及其多基因特性ABABAOAOABOABO血型系统血型系统BOBO OO OO 纯合子纯合子杂合子杂合子基因型基因型表现型表现型(血型）血型）ABABO等位基因等位基因 A、B、O基因型基因型AOBO多基因性：基因复合体由多个紧密相邻的基因座多基因性：基因复合体由多个紧密相邻的基因座 位组成，其编码产物具有相同或相似位组成，其编码产物具有相同或相似 的功能。的功能。MHCMHC组成组成:经典的经典的I I类基因类基因 编码产物参与抗原提呈编码产物参与抗原提呈 经典的经典的IIII类基因类基因 T T细胞活化、免疫调控细胞活化、免疫调控 免疫功能相关基因免疫功能相关基因 参与及调控参与
6、及调控固有免疫固有免疫第一节第一节 MHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性一、经典的一、经典的MHC I类基因和类基因和II类基因类基因 u 小鼠小鼠H-2H-2：1717号染色体号染色体u HLA HLA基因复合体：基因复合体：6 6号染色体短臂（号染色体短臂（6p21)6p21)全长全长3600-4000kb3600-4000kb 224 224个基因座位个基因座位 (128 (128个功能基因个功能基因,96,96个假基因）个假基因）经典经典HLA I HLA I 类基因：类基因：HLA-BHLA-B、C C、A A（编码（编码HLA I HLA I 类分子）类分子）免疫功能相关基因
7、：免疫功能相关基因：HLA-FHLA-F、G G、H H、E E(非经典非经典HLA I HLA I 类基因类基因)HLA I 类基因区类基因区远着丝粒端HLAIHLAI类基因序列及编码产物类基因序列及编码产物b b2m由由1515号染色体基因编码号染色体基因编码HLA IHLA I类分子结构类分子结构4:结合抗原肽结合抗原肽结合结合CD8CD8分子分子稳定稳定MHC IMHC I分子结构分子结构MHC I 类分子类分子CD8Target cellCTLHLA I HLA I 类分子抗原结合凹槽模式图类分子抗原结合凹槽模式图抗原结抗原结合凹槽合凹槽结合的结合的抗原肽抗原肽HLA HLA I I
8、类分子类分子的组织表达的组织表达 1.HLA-1.HLA-I I类分子类分子表达于绝大多数有核细胞表面表达于绝大多数有核细胞表面.u 以糖蛋白形式分布在细胞膜表面以糖蛋白形式分布在细胞膜表面.u 不同组织不同组织,细胞表达水平有差异细胞表达水平有差异.u 淋巴细胞表达量最高淋巴细胞表达量最高.2.2.滋养层细胞滋养层细胞,神经元细胞不表达经典神经元细胞不表达经典HLA I HLA I 类分子类分子.HLA II HLA II类基因区类基因区经典经典HLAIIHLAII类基因类基因:DPDP、DQDQ、DRDR（由（由A A、B B基因组成）基因组成）编码编码HLA IIHLA II类分子类分子
9、免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：TAPTAP亚区亚区 PSMBPSMB亚区亚区 DMDM亚区亚区HLAHLAIIII类基因序列及编码产物类基因序列及编码产物HLA IIHLA II类分子结构类分子结构结合抗原肽结合抗原肽结合结合CD4CD4分子分子HLA IIHLA II类分子的组织表达类分子的组织表达v生理状态下生理状态下HLA IIHLA II类分子主要表达在抗原递呈细胞类分子主要表达在抗原递呈细胞:巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞 成熟成熟B B细胞细胞v激活的激活的T T细胞及单核细胞表达细胞及单核细胞表达HLA II HLA II 类分子类分子.HLA-I/IIHLA-I/
10、II类分子的结构类分子的结构肽结合区肽结合区Ig样区样区跨膜区跨膜区胞浆区胞浆区HLAHLAI I类类和和IIII类抗原的特点类抗原的特点HLAHLA抗原抗原分子结构分子结构肽结合结肽结合结构域构域表达特点表达特点组组 织织分分 布布 功功 能能 I I 类类 （A,B,C)A,B,C)a a链链(45(45KDKD)b2b2m m (12KD(12KD)a1+a2a1+a2共显性共显性所有有核细所有有核细胞表面胞表面提呈内源性抗原肽；提呈内源性抗原肽；结合结合CD8CD8；对；对CTLCTL的识的识别起限制作用别起限制作用IIII类类(DR(DR，DP,DQ)DP,DQ)a a链链(35(3
11、5KDKD)b b链（链（2828KDKD）a1+b1a1+b1共显性共显性APC,APC,活化的活化的T T细胞细胞提呈外源性抗原肽；提呈外源性抗原肽；结合结合CD4CD4；对；对ThTh的识的识别起限制作用别起限制作用HLAHLA分子共显性表达分子共显性表达同源染色体上对应座位上的两个基因都表达同源染色体上对应座位上的两个基因都表达基因组成：基因组成：HLA IIIHLA III类基因类基因HLA HLA I I类类基因中免疫功能基因中免疫功能相关基因相关基因HLA IIHLA II类基因中免疫功能类基因中免疫功能相关基因相关基因三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因（一）血清补体成分的
12、编码基因（一）血清补体成分的编码基因 （经典（经典HLA IIIHLA III类基因）类基因）表达产物为表达产物为C4BC4B、C4AC4A、BfBf、C2C2等等补体成分补体成分。三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因（二）抗原加工提呈相关基因（二）抗原加工提呈相关基因 （HLA IIHLA II类基因区免疫相关基因）类基因区免疫相关基因）蛋白酶体蛋白酶体b b亚单位基因（亚单位基因（PSMB/LMP):PSMB/LMP):编码蛋白编码蛋白 酶体酶体b b亚单位，参与内源性抗原提呈。亚单位，参与内源性抗原提呈。抗原加工相关转运物抗原加工相关转运物(TAP):(TAP):参与内源性抗原的转运
13、。参与内源性抗原的转运。HLA-DMHLA-DM基因：参与外源性抗原的加工提呈基因：参与外源性抗原的加工提呈三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因32溶酶体溶酶体MIICIi:Ia-associated invariant chainMIIC:MHC class II compartmentCLIP:class II-associated invariant chain peptide（三）非经典（三）非经典I I类类基因基因HLA-EHLA-E：编码编码HLA-EHLA-E分子分子NKNK细胞细胞C C型凝集素受体家族型凝集素受体家族 （CD94/NKG2)CD94/NKG2)的专一性配体
14、的专一性配体三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因（四）炎症相关基因（四）炎症相关基因 肿瘤坏死因子基因家族：肿瘤坏死因子基因家族：TNFTNF 转录调节基因家族：转录调节基因家族：I I B B MHCI MHCI类相关基因家族：类相关基因家族：MIC-A,MIC-BMIC-A,MIC-B MIC MIC分子是分子是NKNK细胞激活性受体的配体细胞激活性受体的配体 三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因前言前言主要组织相容性复合体：主要组织相容性复合体：两个重要特性两个重要特性多基因性多基因性多态性多态性 HLAHLA的遗传特点的遗传特点高度多态性高度多态性单倍型遗传单倍型遗传连锁不平衡
15、连锁不平衡第二节第二节 MHCMHC的多态性的多态性1 1）复等位基因）复等位基因(multiple alleles)(multiple alleles)位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（等位基因（alleleallele）；由于群体中的突变，同一座的）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。基因系列称为复等位基因。多态性多态性(Polymorphism)(Polymorphism)：群体中：群体中在同在同一个一个HLAHLA基因座位基因座位上存在上存在两个或两个以上两个或两个以上等位基因等位基因。一随机婚配的群体中，染色
16、体同一基因座有两种以上基一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可编码二种以上的产物。因型，即可编码二种以上的产物。多态性：多态性：群体群体中各座位等位基因数量众多中各座位等位基因数量众多多基因性：一个多基因性：一个个体个体MHCMHC基因座位多基因座位多一、多态性的基本概念一、多态性的基本概念 表表8-2 8-2 呈现多态性的呈现多态性的HLAHLA基因座位基因座位 及已获正式命名的等位基因数（及已获正式命名的等位基因数（20062006年年7 7月）月）经典经典类基因类基因经典经典类基因类基因免疫功能相关基因免疫功能相关基因其它其它*合计合计 A B CDRA DRB1 D
17、RB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1E G MICA TAP基因数基因数 478 805 256 3 527 23 34 73 23 125 9 23 61 11 190 2641 HLA HLA复合体的每一座位存在为数众多的复等位基复合体的每一座位存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的因，由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达基因型可达10108 8之多。之多。2)2)共显性表达共显性表达(codominance):(codominance):一对等位基因同为一对等位基因同为显性称为共显性。在杂合子状态下，等位基因均显性称为共显性。在杂合子状
18、态下，等位基因均表达出相应产物。表达出相应产物。一、多态性的基本概念一、多态性的基本概念1.1.共显性大大增加了人群中共显性大大增加了人群中HLAHLA表型表型的的多样性多样性。2.2.复等位基因和共显性导致了复等位基因和共显性导致了HLAHLA的的多多态性态性。一、多态性的基本概念一、多态性的基本概念MHCMHC多态性的意义：多态性的意义：1.1.扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于维持种扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于维持种群的生存与延续。（群的生存与延续。（HLAHLA产物的多态性主要表产物的多态性主要表现在抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上现在抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同
19、）；不同）；2.2.不利于器官移植中供体的选择。不利于器官移植中供体的选择。第二节第二节 MHCMHC的多态性的多态性二、二、单单体体型遗传型遗传 HLAHLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了一个单体型，色体间的交换，构成了一个单体型，HLAHLA基因基因在 同 一 条 染 色 体 上 的 组 合 称 为 单 体 型在 同 一 条 染 色 体 上 的 组 合 称 为 单 体 型（haplotypehaplotype）。）。单倍型单倍型:A1:A1、B8/A
20、2B8/A2、B35B35 生物的每一个细胞均由两个同源染色体组成，生物的每一个细胞均由两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的分别来自父母双方。故子女的HLAHLA单倍型也是单倍型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在点在器官移植供者的选择器官移植供者的选择和法医的和法医的亲子鉴定亲子鉴定中得到了应用。中得到了应用。二、二、单单体体型遗传型遗传在随机婚配群体中在随机婚配群体中,位于不同基因座位上的位于不同基因座位上的两个两个(或以上或以上)等位基因等位基因连锁连锁在一条在一条单体型单体型上的上的实际频实际频率率和预期和预期频率频率有差异，并
21、有统有差异，并有统计学上的意义。计学上的意义。LDLD产生的可能机制：自然选择压力。产生的可能机制：自然选择压力。三、三、连锁不平衡连锁不平衡 Linkage disequilibrium,LDLinkage disequilibrium,LD基因的分配不是完全随机和完全自由的。有些基因的分配不是完全随机和完全自由的。有些基因常常连接在一起，即连锁。这种连锁很不基因常常连接在一起，即连锁。这种连锁很不均一，结果导致某些基因同时出现在一条染色均一，结果导致某些基因同时出现在一条染色体上的几率大大提高，这就是连锁不平衡。体上的几率大大提高，这就是连锁不平衡。三、三、连锁不平衡连锁不平衡 Linka
22、ge disequilibrium,LDLinkage disequilibrium,LD小结小结不同的不同的MHCMHC等位基因可以提呈结构不同的抗原肽等位基因可以提呈结构不同的抗原肽，并诱导出特异性和强度不同的免疫应答。，并诱导出特异性和强度不同的免疫应答。MHCMHC多态性从基因的储备上，可以造就各式各样多态性从基因的储备上，可以造就各式各样的个体，他们对抗原（病原体）入侵的反应性的个体，他们对抗原（病原体）入侵的反应性和易感性不一致，这一现象的群体效应赋予物和易感性不一致，这一现象的群体效应赋予物种极大的应变能力。种极大的应变能力。MHCMHC高度多态性具有强大生命，是长期自然选择高度
23、多态性具有强大生命，是长期自然选择的结果。的结果。MHC多态性和自然选择举例：多态性和自然选择举例：白人和黄种人白人和黄种人 中非洲人群中非洲人群 非洲疟疾患者非洲疟疾患者 B53频率频率 1%2840%17%结论：结论：HLA-B53在抗疟疾流行中的作用在抗疟疾流行中的作用带带B53的黑人较不易患疟疾的黑人较不易患疟疾，有保护作用。，有保护作用。在进化过程中，各人种均有相似的机会因变异出现新的的等在进化过程中，各人种均有相似的机会因变异出现新的的等位基因，经过自然选择固定下来。位基因，经过自然选择固定下来。上调群体抗病的免疫能上调群体抗病的免疫能力。力。第三节第三节 MHC分子和抗原肽的相互
24、作用分子和抗原肽的相互作用抗原肽和抗原肽和HLAHLA分子相互作用的基础分子相互作用的基础 锚定位和锚定残基锚定位和锚定残基锚定位：锚定位：抗原肽与抗原肽与MHCMHC分子凹槽相结合的特定部位。分子凹槽相结合的特定部位。锚定残基：锚定残基：锚定位上的氨基酸残基。锚定位上的氨基酸残基。一、抗原肽和一、抗原肽和HLAHLA分子相互作用的基础分子相互作用的基础锚定位锚定位 1 2 3 4 5 6 7 81.1.专一性（相对选择性）专一性（相对选择性）HLA分分子对子对抗原抗原肽的识别具有一定的特异性。肽的识别具有一定的特异性。表现在锚定位和锚定残基相对恒定。表现在锚定位和锚定残基相对恒定。意义：意义
25、：MHCMHC多态性参与调控免疫应答多态性参与调控免疫应答 不同等位基因产物可能提呈同一不同等位基因产物可能提呈同一Ag不同表位不同表位 不同个体对同一不同个体对同一抗原抗原的应答强弱不等的应答强弱不等二、抗原肽与二、抗原肽与MHCMHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点2.2.包容性（包容性（Flexibility)Flexibility)：MHCMHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。分子识别一群带有特定共同基序的肽段。n特定特定MHCMHC分子所选择的锚定残基并非专一，导致相当数分子所选择的锚定残基并非专一，导致相当数量的肽段可符合共同基序的条件；量的肽段可符合共同基序的条件；n不同
26、不同MHCMHC分子所结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序分子所结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序（X X可变化）。可变化）。二、抗原肽与二、抗原肽与MHCMHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点1.1.作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T T细胞以其细胞以其TCRTCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHCMHC分子的双重识别。分子的双重识别。被被MHCMHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是甚至是MHCMHC分子本身；参与分子本身；参与T T淋巴细胞在胸腺中的淋巴细胞在胸腺中的发育。发育。MHCMHC是疾病易感性
27、个体差异的主要决定者。是疾病易感性个体差异的主要决定者。MHCMHC参与构成种群基因结构的异质性。参与构成种群基因结构的异质性。第四节第四节 MHC分子的生物学功能分子的生物学功能参与参与T T细胞限制性识别细胞限制性识别 T T细胞在识别抗原肽的同时，还需识别与细胞在识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的同基因型的抗原肽结合的同基因型的MHCMHC分子分子1.1.作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T T细胞以其细胞以其TCRTCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHCMHC分子的双重识别分子的双重识别。被被MHCMHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，分子
28、结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是甚至是MHCMHC分子本身；参与分子本身；参与T T淋巴细胞在胸腺中的淋巴细胞在胸腺中的发育。发育。MHCMHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。是疾病易感性个体差异的主要决定者。MHCMHC参与构成种群基因结构的异质性。参与构成种群基因结构的异质性。第四节第四节 MHC分子的生物学功能分子的生物学功能疾疾 病病HLA抗原抗原相对风险率相对风险率强直性脊柱炎强直性脊柱炎B27 55376急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎B2710.0肾小球性肾炎咯血综合征肾小球性肾炎咯血综合征DR215.9多发性硬化症多发性硬化症DR24.8乳糜泻乳糜泻DR310.8突眼性甲
29、状腺肿突眼性甲状腺肿DR3 3.7系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮DR3 5.8胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病DR3/DR425.0类风湿性关节炎类风湿性关节炎DR44.2寻常天疱疮寻常天疱疮DR414.4淋巴瘤性甲状腺肿淋巴瘤性甲状腺肿DR53.2表表8-3 8-3 和和HLAHLA呈强关联的一些自身免疫病呈强关联的一些自身免疫病1.1.作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T T细胞以其细胞以其TCRTCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHCMHC分子的双重识别分子的双重识别。被被MHCMHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，分子结合并提呈的成分，可以是自
30、身抗原，甚至是甚至是MHCMHC分子本身；参与分子本身；参与T T淋巴细胞在胸腺中的淋巴细胞在胸腺中的发育。发育。MHCMHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。是疾病易感性个体差异的主要决定者。MHCMHC参与构成种群基因结构的异质性。参与构成种群基因结构的异质性。第四节第四节 MHC分子的生物学功能分子的生物学功能1.1.作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答2.2.作为调节分子参与固有免疫应答作为调节分子参与固有免疫应答l经典的经典的IIIIII类基因为补体成分类基因为补体成分l非经典非经典I I类基因和类基因和MICAMICA基因基因l炎症相关基因炎症相关基
31、因第四节第四节 MHC分子的生物学功能分子的生物学功能第五节第五节 HLA与临床医学与临床医学1.1.HLAHLA与器官移植与器官移植1.1.HLAHLA分子异常表达和临床疾病分子异常表达和临床疾病肿瘤细胞低表达以逃避免疫应答肿瘤细胞低表达以逃避免疫应答胰岛细胞被诱导表达胰岛细胞被诱导表达HLA IIHLA II类分子，导致自身免类分子，导致自身免疫病疫病2.2.HLAHLA和疾病关联和疾病关联HLAHLA是人体对疾病易感的主要遗传学成分是人体对疾病易感的主要遗传学成分3.HLA3.HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学 高度多态性高度多态性 孟德尔遗传孟德尔遗传第五节第五节 HLA与临床医学与临床医学MHCMHC的概念的概念经典的经典的 HLA-HLA-类和类和类分子的编码基因、类分子的编码基因、分子结构、组织分布和功能特点。分子结构、组织分布和功能特点。HLAHLA复合体的多基因性和多态性。复合体的多基因性和多态性。MHCMHC的生物学功能。的生物学功能。免疫功能相关基因及免疫功能相关基因及HLAHLA与临床的关系。与临床的关系。小小 结结
