1、n早在Starr将上述这组症侯群命名为”听神经病”并发表这篇文章前,曾称之为”听同步不良(auditory dyssynchrony)”.n1980年,Worthington等就报道了4例患者,他们都有可测得纯音听阈,但引不出脑干反应.nKraus等最早注意到这类患者的言语识别率不成比例地低于纯音听阈,而耳蜗微音电位和诱发性耳声发射多正常.n1992年,顾瑞报道了16例不能用耳蜗病变解释的以低频减退为主的感音神经性聋的病例,提出”中枢性低频感音神经性听力减退”的概念.n1993年,Berlin也在2例患者中发现诱发性耳声发射对側抑制消失,并提出了一个”I型传入神经元病”的概念.n1998年,D
2、oyle等报道了8例听神经病的患儿.n2000年,Sheykholeslami称耳蜗神经病.简史nStarr等称之为听神经病(auditory neuropathy,AN)的症候群是由于第VIII颅神经的耳蜗支受损引起的一组临床表现特殊的感音神经性聋.这组症候群其临床特征主要有n病史 双耳听力下降,缓慢进行,病程一般数年,青少年或婴幼儿开始发病,可伴有耳鸣,少数以耳鸣为主,最大特点有辩音不清,尤其在嘈杂的环境中.一般无眩晕,亦无噪声接触史和耳毒性药物史,少数有家族史 病史n2,临床听力学特征n 听力损失程度不同,多为轻度到重度,少数为极重度,纯音听力图大多为低频下降型的感音神经性听力损失图,表
3、现为上升型,有的为平坦型或鞍型,少数为高频听力下降型.言语识别率明显下降,与纯音听力图不成比例,声导抗一般为”A”型声导抗图,镫骨肌声反射引不出.ABR引不出或异常,耳蜗微音电位(CM)和耳声发射(OAE)正常或加大,耳声发射对側抑制消失.临床听力学特征 命 名n对上述报道的病例来看,这一组听到声音,但言语识别率差,纯音听阈以低频听力损失为主,耳声发射多正常,耳声发射对側抑制消失,ABR异常,桥小脑角影像学检查多未见异常的感音性听力减退.这组症侯群至少有几种命名:听神经病,听神经同步不良疾病,中枢性低频感音神经性听力减退,听觉I型神经元病,耳蜗神经病(cochlear neuropathy),
4、前庭神经病(vestibular neuropathy)等 听神经病n命名为听神经病的依据是发病时有末梢神经病,以低频的纯音听阈轻到中度升高,耳声发射正常,镫骨肌反射异常,ABR缺失或严重改变,推测是听神经功能障碍.中枢性低频感音神经性听力减退 n命名为中枢性低频感音神经性听力减退的依据是言语识别率显著减退,镫骨肌反射引不出或反射衰减阳性,耳蜗电图可见增大的-SP,AP消失或不明显,重要的是ABRIII-V波引不出,或不能重复,这些都表现在中枢有病变.I型神经元病 n命名为I型神经元病的依据是I型神经元是主要的传入神经元,有髓鞘并与内毛细胞形成突触联系.当此神经元病变时,可出现双側进行性听力损
5、失,并呈现以低频为主的上升性听力图,有严重的言语听力障碍,而且言语测听和ABR改变比纯音听阈改变要严重的多,耳声发射多正常不被对側抑制 听神经同步不良疾病 n命名为听神经同步不良疾病依据为听神经神经冲动的同步发放不良,而导致ABR改变,而耳声发射正常这一组症状 耳蜗神经病 n命名为耳蜗神经病的看法是对不伴眩晕的病人,也就是说第VIII颅神经前庭之功能未受影响的病例可称为耳蜗神经病.前庭神经病 n命名为前庭神经病的认为有些听神经病病人在发病时伴有头晕及走路不稳,眼震电图检查有半规管功能减退或麻痹,可能累及位听神经的前庭支与其支配的结构 n这些有关听神经命名的依据或见解,最基本是将EOAE正常,而
6、ABR异常等一组症侯群定义为第VIII颅神经听支的神经病,认为是一些不同病因引起的听觉通路外周部分的神经冲动发放不同步而出现的听功能障碍.n其病因和病变部位都是尚待解决的难题,特别是病变范围究竟是只限于第VIII颅神经听支,还是也包括内毛细胞或脑干听觉通路病变,听神经病的表现具有明显的个体差异,而这种差异的产生是由于病变不同,还是由于同一病变而程度不同所致尚无法确定.这种病究竟是一个独立的疾病,还是一组症状的统称,应是一组综合征而不是一个病名等等.n因此,在疾病命名上首先应有明确统一的认识,在发病部位和临床听力学特点及病因方面需做深入研究,这对临床疾病的正确诊断和有效治疗将有实际意义.争议听神
7、经病病因和病理机制 n听神经病的病因尚未确定。n迄今国内外学者报道的相关病因已有多种。对其发病机制也进行了有关研究，但是缺乏系统研究，尚无统一的认识。n在众多的致病因素中，为什么会出现共同相似的听力学特征，这些致病因素之间是否存在共同致病因子，关键性的致病因子是什么，说到底其确切的致病机制需进一步探索研究。听神经病病因和病理机制n听神经病较确切说只能算一个功能性诊断,其病因和发病机理并无系统研究和实质性进展,更无统一认识.n学者们各自从不同角度推测有一下几种可能:高胆红素血症和核黄疸;神经脱髓鞘;自身免疫;基因突变;感染和中毒 高胆红素血症n高胆红素血症可以使患儿ABR阈值升高和I-V波潜伏期
8、延长,可是它不仅影响外周亦可影响中枢系统和身体其它部位,胆红素是否损伤听神经纤维或别的机制目前并不清楚 听神经的脱髓鞘n听神经的脱髓鞘可使ABR异常,一般认为神经传导速度与髓鞘关系密切,而波幅更多代表着轴索损伤.但是为什么有不同的ABR表现,国内新近研究检测28例听神经病患者血清中的髓鞘碱蛋白(myelin basic protein,MBP),结果无异常改变,说明听神经病的病理改变无中枢性神经系统脱髓鞘也无外周神经系统的炎性脱髓鞘.自身免疫反应n自身免疫反应可能参与听神经病的神经损害过程,抗内耳抗体检测见主要是IgM抗体,其次是IgG抗体,荧光抗体显示的部位主要在耳蜗神经,内耳神经纤维及螺旋
9、神经节,但是在内耳血管内皮,血管纹及毛细胞也有免疫荧光显示,提示”听神经病”的自身免疫因素不仅神经受累,耳蜗也受累 遗传性n有报道患有遗传性运动感觉神经病的家系中,部分成员出现听神经病表现,提示病变累及听神经,但这也表明听神经病可能是一种全身性神经病变在听觉系统的表现,而听神经病并不是一个孤立的病变.听神经病的基因研究n随着科学技术的进步和人类基因组学研究进展，今年来家族聚集性听神经病的发现和报道逐渐增多，听神经病相关的致病基因座位和致病基因被发现。n国内学者用基因定位克隆方法，对一个5代相传的X-连锁听神经病家系；OTOF及WFS1基因的突变筛查及分子流行病学研究n对象是105名听力下降患者
10、，其中明确诊断为听神经病的散发患者31例，男女比例16:15。患者最小年龄8岁，最大年龄42岁。同时对门诊对照组43人，低频家系成员31人做为研究 研究方法n研究方法包括连锁分析基因定位法和侯选基因突变筛查方法，引物设计应用在线引物设计软件-Primer3,采取PCR扩增，直接测序的方法进行OTOF和WS1基因的突变监测。序列分析采用DNAStar 软件 结果n首次将X-连锁遗传性听神经病定位在X染色体上Xq23-27.3，并将其命名为AUNX1基因座。在WFS1基因的突变检测中发现两个新的突变位点：2766G/A杂合 866DN(天冬氨酸天冬酰氨)，2328A/G杂合，AG 720IV（异亮
11、氨酸結氨酸），为听神经病散发成员所特有。在OTOF基因的突变检测中发现听神经病散发患者有一个可以引起氨基酸改变的新的突变位点:3447G/T错义突变(1075D/Y天冬氨酸变成络氨酸)。结果意义n这个突变与国外报道的听神经病相关的OTOF基因突变位点不同，是一种新的突变形式。但是是否为中国听神经病患者的相关致病基因尚不能得出此结论。n另外，对听神经病的临床资料分析、资源的收集及遗传学、基因学检测研究，可使我们发现与中国听神经病具有特异和相关的致病基因座并建立与听神经病相关基因的检测手段，相关基因学的检测是目前比较可行的方法。总之，完善临床听神经病的分子诊断手段是一长期任务。听神经病病变部位探讨
12、n迄今为止，听神经病的病损部位或定位仍意见不一，还要靠对相关部位进行组织学检查，对耳蜗、听神经或脑干的病理组织作活检，全面结合临床分析后再做诊断 听神经病病变部位探讨n从科学角度讲,不管由何种原因引起的听神经病应当是指耳蜗与脑干之间的第VIII颅神经听支的神经病,在解剖和组织学上内毛细胞和其它部位病变都不应当归类于听神经病变.n还有学者认为听神经病的病损部位包括内毛细胞,内毛细胞下传入突触,神经纤维,螺旋神经节,第VIII颅神经及与上述部位相关的部分,并认为首先应当考内毛细胞的损伤.他们的依据是EOAE正常,ABR缺失或严重异常.动物缺氧模型形态学观察到内毛细胞有空泡,静纤毛肿胀,外毛细胞形态
13、正常.谷氨酸耳蜗灌流CAP明显下降,而CM和DPOAE的幅度无改变,与谷氨酸对内毛,突触和传入纤维的兴奋性毒性有关 听神经病病变部位探讨n但是在人类还未见到有”只破坏内毛细胞不破坏外毛细胞的”病变报道,并且直至目前还没有证据可以认定”只破坏内毛细胞不破坏外毛细胞的动物模型”,就是人类的听神经病的模型,”听神经病”就是”内毛细胞病”.n如果听神经病是内毛细胞病,而不是”神经病变”,首先其命名就不应为”神经病(neuropathy)”,其次也和Starr所定义的”第VIII颅神经耳蜗支从出耳蜗到脑干的病变”不相符.听神经病病变部位探讨n过去在研究内毛细胞和外毛细胞的关系时,特别是判断内毛损伤时,有
14、报道采用耳蜗鼓阶记录到的总和电位(SP),用优势-SP出现与否来判断内毛细胞是否受损.n当主要反映外毛细胞功能的+SP减少时,反映内毛细胞的-SP变为优势,即如果内毛细胞完好,-SP存在;如果内毛细胞损害,-SP消失.n进一步推论如果听神经病是内毛细胞病变,-SP消失,外毛细胞功能正常(EOAE正常),那么-SP/AP的振幅比不应增大,应是减小或消失.然而事实上听神经病的-SP/AP比值增大.因此,在听神经病的-SP/AP比值增大可能表明其病变不在内毛细胞.听神经病临床听力学特点n听神经病单独发病主要表现为双耳缓慢渐进性听力下降，n起病隐匿，辩不清说话声，尤其在嘈杂的环境中。n青少年多见，起病
15、多始于幼儿。少数也可见于婴幼儿，有出生后1个月就已发病的报道。一般无性别差异，但有报道以女性多发。n国内报道患者大多来自农村或偏僻山区。部分患者可伴有耳鸣、头晕等症状 听神经病临床听力学特点n听神经病的诊断主要依靠具有特征的听力学表现。n听力学及电生理学测试主要包括：n纯音听阈测试，声导抗测试，言语测听，ABR,CM,EOAE包括畸变产物耳声发射(DPOAE),顺态声诱发耳声发射(TEOAE)以及EOAE对側声抑制等 纯音测听纯音测听 ABRDPOAEDPOAE+WNECochG听神经病临床听力学特点n听神经病临床听力学的突出特点表现为言语分辨率的下降比纯音听力下降更明显,而言语分辨主要是听觉
16、中枢的功能,因此,严格讲听觉中枢功能障碍并不属于听神经病的范畴n有学者认为耳蜗是否具有更为复杂的言语编码功能.一般耳蜗病变都会有内外毛细胞的损伤,但是,耳蜗病变有内毛细胞损伤时的言语听力是和听神经病的言语听力的表现不同的 听神经病临床听力学特点n听神经病在言语听力方面的改变很难说和内毛细胞有直接关系.从耳蜗病变有内毛细胞损伤时的言语听力情况来看,从言语感知机理,以及现在有关言语感知的各派学说看,很难想象”耳蜗具有更为复杂的言语编码”的功能.还有临床听神经病的病人,其DPOAE的振幅和纯音听阈的关系在不同频率表现是不同的,一般听神经病的低频损失较重,而这种机制和单纯耳蜗病变(如膜迷路积水等)不同
17、.听神经病虽然DPOAE正常,外毛细胞无问题,但言语听力差,尤其在噪声中言语听力特差,不应与内毛细胞病变有直接关系,似与蜗后病变的表现相似听神经病临床听力学特点n听神经病的EOAE正常和ABR不正常的程度也有其听力学特点,如:有的病例部分EOAE异常,表现在低频段或个别高频的幅值减小;有的病例EAOE正常,ABR从波I就严重异常或ABR波I,II正常,但III,IV,V异常或引不出.在上述状况下,DOAE的异常显然想到有耳蜗外毛细胞的病变,可能伴有耳蜗的病变.因为目前临床工作中没有明确的测试法能将内毛细胞病变和耳蜗神经病变区分开来 听神经病临床听力学特点n听神经ABR从波I就开始严重异常的病例
18、中,可能是第VIII颅神经听支的神经病,可能是内毛细胞病,也可能是有耳蜗或外毛细胞病,更不能排除脑干听觉径路的病变,把有中枢听觉神经系统的病例纳入听神经病的范畴是不合适的 诊断n1,病史n2,临床检查结果综合分析n诊断并不太难,但是基层医院由于检测仪器条件所限,ABR和EOAE无法检查,容易发生漏诊.鉴别诊断n感音神经性聋:ABR各波可引出,反应阈提高.n梅尼埃病:DPOAE低频振幅有下降或消失,镫骨肌反射多可引出.n听性脑干病变:I波存在,压迫耳蜗的血管造成耳蜗的病变n婴幼儿耳病变:中耳炎影响DPOAE治疗n相关治疗:营养神经;扩张血管;激素等n戴助听器:两种意见n人工耳蜗:应慎重应进一步明
19、确和探讨的问题n听神经病应是耳蜗与脑干之间的第VIII颅神经听支的病变,主要特征是以CM,EOAE正常,ABR从波I就不正常.是由不同病因或原因不明,病变部位应是在听支,临床表现为听神经可单独发病,即原因不明的单神经病(只累及一根周围神经),如不同区域二根或几根周围神经病变则称为多个单神经病变,如累及许多根神经,则称为多发性周围神经病变,而周围神经病变应为一临床综合征,包括感觉,运动,反射与血管运动方面的症状.如同时有其它外周神经病变,则为多发性周围神经病.亦可是一些诊断明确的其它已知疾病的症状中部分.明确和探讨的问题n关于听神经病的听力学表现,就只能包括EOAE,CM正常,ABR从波I就严重异常,多为低频损失较重,纯音听力和ABR不相称,言语听力(特别是在噪声环境中)差,镫骨肌声反射和对側噪声抑制失败.n但如同时有响度重振等外毛细胞的表现,或ABR波I(和/或AP)正常,耳蜗神经功能正常的表现,则都不能视为是听神经病的听力学表现 明确和探讨的问题n在对用”听神经病”一词,最好是能明确是指限于第VIII颅神经听支的神经病,或称特发性听神经病.n其它的EAOE正常和ABR异常的听功能障碍这些病变,在不加说明的情况下,用”听神经病”作为疾病的诊断名称并不贴切,应当为听神经病变综合征
