1、第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs中枢神经系统中枢神经系统中枢神经的血脑屏障中枢神经的血脑屏障 第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药 Sedative-hypnotics 催眠药和镇静药催眠药和镇静药 l催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物l镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。l1998年预计有2160万美国人患有失眠，在欧和和日本3070万.催眠镇静与剂量的关系催眠镇静与剂量的关系 镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类 l按化学结构分本三类：l巴比妥类l苯二氮 类l其它类地西泮地西泮 Diazepam l安定苯甲二氮结构与命名结构与命名 l1-甲基
2、-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮结构特点结构特点 l苯二氮 类l苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核发现发现 氯氮氯氮 -(利眠宁利眠宁)lChlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症l如紧张、焦虑和失眠的药物Chlordiazepoxide 的结构简化的结构简化 l氧和脒结构l不是活性的必要部分l结构简化发现日品发现过程发现过程苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam（Roche的目标化合物）（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）（结构简化产物）作用特点作用特点 l较好的抗焦虑和镇静催眠作用l安
3、全范围大l目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物理化性质理化性质 l1，水解性理化性质理化性质 -水解性水解性l酰胺l烯胺可逆性水解可逆性水解 l体温和酸性条件下，4、5位间开环中性时，重新环合体内的水解与开环体内的水解与开环 l胃酸作用下，4，5 开环进入碱性肠道，又闭环4，5 开环，不影响生物利用度针对针对 1，2位水解的研究位水解的研究l7位和1，2位有强的吸电子基团存时，水解反应几乎都4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。药物作用药物作用 l发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用l主要用于治疗神经官能症作用机理作用机理作
4、用机理作用机理苯二氮苯二氮 受体受体是一种复合受体，它位于-氨基丁酸(GABA)受体附近，当BZ与其受体结合时,会引起临近GABA受体结构变化,激活GABA受体,促其与抑制性递质GABA结合,使氯通道开放,氯离子内流,细胞膜超极化,抑制兴奋的神经元从而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用.结构修饰：结构修饰：1、1,2修饰:增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性三唑仑三唑仑 Triazolam l1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）l水解反应几乎都4，5位上进行。Triazolam 结构特点结构特点 l1，2位并合而成。l苯二氮卓的1，2位l并入三唑环，l增强了l药物与受体的亲和力l和代谢稳
5、定性，l从而增强了药物生理活性结构修饰：2、4,5位修饰：结构修饰改造结构修饰改造3、苯环的生物电子等排：药物代谢药物代谢 l肝脏进行l去甲基（NHCH3）lC-3的羟基化l羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出Oxazepam 的由来的由来 l从代谢产物发现新药：奥沙西泮（去甲羟安定）代谢物研究发现的镇静催眠药代谢物研究发现的镇静催眠药 l奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮构效关系构效关系 Oxazepam 的作用的作用 l很好的催眠、镇静活性lC-3本手性中心，具旋光l右旋体的作用 左旋体异戊巴比妥异戊巴比妥 Amobarbital 结构与命名结构与命名 l5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-
6、（1H，3H，5H）嘧啶三酮添加氢添加氢 l5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮结构特点结构特点 l环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物l5位被乙基和异戊基双取代合成合成 l反向合成法 典型反应法巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法 l丙二酸二乙乙的合成成法理化性质理化性质 l1，酸性l2，水解性l3，鉴别反应与金属离子反理化性质理化性质-酸性酸性lpKa本7.9 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液异戊巴比妥钠异戊巴比妥钠 l钠盐易溶于水，可作注射用药l水溶液呈碱性10%钠盐水溶液pH本9.5 异戊巴比妥钠与酸反应异戊巴比妥钠与酸反应 l水溶液与酸性药物接触或吸收空气
7、中CO2，可析出沉淀理化性质理化性质-水解性水解性l酰脲结构易水解l其钠盐水溶液放置易水解水解速度与温度水解速度与温度 l水解速度与温度有关10%溶液于35贮存时，一个月内分解达22%如于1贮存，二个月基日无变化注射剂使用注意注射剂使用注意 l本避免注射剂水解失效l不能预先配制，进行加热灭菌，l须制成粉针剂，临用时溶解。理化性质理化性质-鉴别反应鉴别反应l与金属离子反应（铜、汞、银）a,与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络和物硝酸汞试液作用硝酸汞试液作用 lb,硝酸汞试液作用l白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中硝酸银试液作用硝酸银试液作用 lc,硝酸银试液作用l银盐沉淀药物代谢药物代谢 l部
8、分肝脏代谢l氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸乙结合物排出体外其它巴比妥类药物其它巴比妥类药物 l类型 药物名称 l长时 巴比妥 苯巴比妥 l中时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 l短时 司可巴比妥 戊巴比妥 l超短时 海锁巴比妥 硫喷妥钠巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 l巴比妥酸无镇静催眠作用l当5位的两个氢被取代后才呈现活性巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 l5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢-药物的理化性质作用时间长短-药物的体内代谢速度构效关系构效关系 l（1）、解离常数l（2）、脂水分配系数l（3）、体内的代谢过程药物的分
9、子和离子形式药物的分子和离子形式 l应有适当的解离度l以分子形式透过生物膜l以离子形式产生作用解离度与药效的关系解离度与药效的关系 生理pH7.4的条件下体内解离度l影响进入脑内药物的量l影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢巴比妥类的巴比妥类的 pKa 与解离率与解离率 l pKa 未解离%l巴比妥酸 4.12 0.05l苯巴比妥酸 3.75 0.02l苯巴比妥 7.4 0 50l丙烯巴比妥 7.7 66.61l异戊巴比妥 7.9 75.97l戊巴比妥 8.0 79.92l海琐巴比妥 8.4 90.91巴比妥酸无活性巴比妥酸无活性 l巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑
10、内的药量极微无镇静、催眠作用巴比妥酸易解离的解释巴比妥酸易解离的解释 药物应有合适的解离度药物应有合适的解离度 l分子态易于吸收及进入中枢发挥作用lPhenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别本50%和90.91%lHexobarbital 的作用比Phenobarbital快作用与脂水分配系数的关系作用与脂水分配系数的关系 l一定的脂水分配系数l保证药物既能体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位l溶于水体液中转运l溶于脂透过细胞膜脂水分配系数脂水分配系数 l脂溶性和水溶性的相对大小l化合物互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P=C0/Cwl非水相常用正辛醇脂水分配系
11、数与吸收脂水分配系数与吸收 5位双取代基的总碳数位双取代基的总碳数 l总碳数以4-8本最好l使脂水分配系数保持一定比值l具有良好的镇静催眠作用起效快的结构特点起效快的结构特点 l碳数超过8，具有惊厥作用l酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如Hexobarbital pKa本7.4，生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。Thiopental Sodium l将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加lThiopental Sodium，起效快不易氧化可长效不易氧化可长效 l5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径l饱和直链烷烃或芳烃时，作
12、用时间长由于不易被氧化而重吸收短效巴比妥的结构特点短效巴比妥的结构特点 l5位取代基本支链或不饱和时，代谢迅速，l主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短思考题思考题1.写出巴比妥类药物的基日结构，本什么巴比妥酸无活性？2.本什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。本什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？三、非苯二氮三、非苯二氮 类类GABAA受体激动剂受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem zolpidemu第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 u目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 u常用酒石酸盐常用酒石酸
13、盐三、非苯二氮三、非苯二氮 类类GABAA受体激动剂受体激动剂咪唑并吡啶类：扎来普隆咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplon zaleplonu苯二氮苯二氮 1 1受体完全激动剂受体完全激动剂u镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用u还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂u副作用较小，没有精神依赖性副作用较小，没有精神依赖性思考题思考题1.写出苯二氮 类的基日结构及化学命名?2.地西泮体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？3.艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？4.苯二氮 类的基日结构中1，3，7位引入取代基，对活性有何影响？
