1、PQ项目，优先基本用药项目，优先基本用药质量，质量，GMP和生物等效和生物等效 以抗结核药为重点以抗结核药为重点5-9 November 2007年年11月月5-9日日Jiaxing,China嘉兴，中国嘉兴，中国12Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and PharmaceuticalsPQ项目，优先基本用药Presented by:Dr A J van Zyl安德李安德李Technical OfficerWHOHTP/PSM/QSMvanzylawho.int3Department of Medic
2、ines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals本讲中本讲中n为什么要资格预审（PQ）？什么是PQ？如何进行？nPQ步骤n使用标准n评估（文档和现场检查）n评估结果n能力建立和改进4Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals药品质量在很多国家还是个问题药品质量在很多国家还是个问题n巴拿马30多人死亡，止咳糖浆含二甘醇-工业溶液（用于防冻）-肾衰n比利时，两个婴儿死亡，注射KCl（当成葡萄糖）n美国
3、17个儿童死亡，吸入器中没有活性成分Picture.New York Times 2007Death by GMP:MH Anisfeld.GMP Review.Vol 4 No 4 2006 5Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and PharmaceuticalsWHO 做什么来帮助各国？做什么来帮助各国？n制定规则制定规则-建立标准建立标准包括GMPn能力建立能力建立nPriority Essential Medicines PQ项目：优先基本用药项目：优先基本用药三合一-更多照顾现实公共卫生问题
4、，快速反馈，更好质量，更高效率6Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals基本用药的基本用药的PQ联合国联合国PQ项目项目q是一个扩大下述疾病病人药品获得性的行动方案是一个扩大下述疾病病人药品获得性的行动方案q爱滋病爱滋病q结核结核q疟疾疟疾q获得生殖健康药品获得生殖健康药品q保证国际基金保证国际基金(如如GFTAM)采购药品质量、有效和安全采购药品质量、有效和安全7Department of Medicines Policy and Standards,Health Te
5、chnology and Pharmaceuticals项目如何组织？项目如何组织？qWHO的任务的任务:代表联合国管理组织项目提供科技支持保证国际标准的应用，虽然过程包括评估、检查（GMP,GCP,GLP）和质控q合作伙伴:儿基会、联合国人口基金，联合国艾滋病规划署以及世界银行的支持抗疟、抗结核产品:Roll Back Malaria and Stop TB(Global Drug Facility);HIV/AIDS Departmentq行动者:主要是ICH及相关各国药监局（及国家质控实验室）有资质的评估和PIC/S成员国检查人员8Department of Medicines Poli
6、cy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals9Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals10Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and PharmaceuticalsI意向表达意向表达产品文档产品文档现场总文档现场总文档合乎要求合乎要求补充信息、数据补充信息、数据纠正行动纠正行动合乎要求合乎要求评估评估检查检查步骤步骤通过
7、通过监督监督11Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and PharmaceuticalsPQ过程的质量保证过程的质量保证PQ团队尤其自己的质量保证系统团队尤其自己的质量保证系统:质保和安全：药品（质保和安全：药品（QSM）标准操作规程标准操作规程(SOPs)手册、指南手册、指南PQ总规程总规程标准（产品文档、生产商）标准（产品文档、生产商）12Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceutical
8、sn产品文档评估13Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals抗结核产品抗结核产品第第7版版 致抗结核药生产厂家致抗结核药生产厂家向向WHO PQ项目提交产品评估意向项目提交产品评估意向(2007年6月)鼓励感兴趣的生产商递交下面各类推荐的剂型、剂量1.单活性成分一线抗结核药-乙胺丁醇，片剂400 mg-异烟肼，片剂300 mg-吡嗪酰胺，片剂400 mg-利福平，胶囊150 mg;300 mg-链霉素，粉针1g(瓶)2.复方一线抗结核药-异烟肼+利福平,片剂 75 mg+
9、150 mg;150 mg+150 mg-乙胺丁醇+异烟肼,片剂400 mg+150 mg-乙胺丁醇+异烟肼+利福平,片剂 275 mg+75 mg+150 mg-乙胺丁醇+异烟肼+吡嗪酰胺+利福平,片剂 275 mg+75 mg+400 mg+150 mg14Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals抗结核产品抗结核产品3.单活性成分二线抗结核药-阿米卡星,250 mg/ml(瓶装 2 ml,4 ml);粉针 1g(瓶)-卷曲霉素,粉针 1g(瓶)-环丝氨酸,胶囊 250
10、 mg-乙硫异烟肼,糖衣片剂 125 mg;250 mg-卡纳霉素,粉针 1g(瓶)-左氧氟沙星,片剂 250 mg-莫西沙星,片剂 400 mg-氧氟沙星,片剂 200 mg;400 mg-丙硫异烟肼,糖衣片剂 250 mg-p-氨基水杨酸,颗粒 4g-p-氨基水杨酸钠,颗粒 100 g4.儿童用固体制剂，最好分散剂型-乙胺丁醇,片剂100 mg-异烟肼,片剂 50 mg;100 mg-异烟肼+利福平,片剂60 mg+60 mg;片剂 30 mg+60 mg-异烟肼+吡嗪酰胺+利福平,片剂 30 mg+150 mg+60 mg-吡嗪酰胺,片剂 150 mg15Department of Me
11、dicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals评估过程评估过程q产品文档评估产品文档评估(质量标准，工艺开发，生产，质控，稳定性，生物等效等).q由各国药监局组成的专家队伍由各国药监局组成的专家队伍:包括巴西、中国、加拿大、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、法国、德国、匈牙利、印尼、马来西亚、菲律宾、西班牙、南非、瑞典、瑞士、坦桑、乌干达、英国、津巴布韦q哥本哈根评估团队哥本哈根评估团队8-20评审专家在一起一星期，至少2个月一次在丹麦UNICEF每份文档至少由4个专家评审出一份评审报告-由评审专家签字写信总结发现问题并
12、要求澄清和补充必要数据信首先通过电子邮件送达申请者，随后通过邮寄送达16Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals评估过程评估过程-产品文档产品文档q原创产品原创产品如果已通过规范药监局 如EMEA和美国FDA，则可简化程序由药监局提供评估报告，WHO药品许可，批合格证，更新变更DRAs信任有声望的严监局的专业水准q多来源（仿制）产品多来源（仿制）产品q按要求提供数据和信息的完整文档质量方面有关原料、制剂，包括API细节、质量标准、稳定性数据，制剂、生产方法、包装、标签等安
13、全和有效方面生物等效研究或临床研究报告q商业样品商业样品q注册，但不总是在PQ前分析 US FDA tentative approvals for ARVs recognition scientific assessment based on information exchange(Confidentiality agreement between US FDA and WHO);the same approach will soon apply for EU Art58 and Canadian JCPA procedure)17Department of Medicines Policy
14、 and Standards,Health Technology and PharmaceuticalsPQ仿制药和非仿制药仿制药和非仿制药n仿制药仿制药1.与原创药有同样的活性成分2.在剂量、剂型、给药途径方面一致3.适应症一致 4.在鉴定、剂量、纯度及质量方面批标准一致5.与原创产品同样在严格的GMP条件下生产6.生物等效n仿制药的仿制药的PQ要求要求与主要的药监机构要求一致n如果不是仿制药如果不是仿制药nPQ项目中的项目中的非原创产品并非都是仿制药非原创产品并非都是仿制药lSee also FDA requirements for generic drugs(www.fda.gov/cd
15、er/ogd)18Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticalsn采用标准19Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals20Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and PharmaceuticalsPQ，技术文档来源？，技术文档来源？n国际咨询程序国际咨询程序nWHO专
16、家委员会专家委员会-评审采用评审采用n执行委员会执行委员会n世界卫生大会世界卫生大会n以以TRS方式印刷并在方式印刷并在WHO网网上公布上公布21Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals22Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals23Department of Medicines Policy and Standards,Health Technol
17、ogy and Pharmaceuticals24Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals2005/2006出版物出版物n年11月公布新的，便于使用的PQ项目网站 http:/who.int/prequal/n 文章:1.Prequalifi cation of medicines.WHO Drug Information,2005,19:1.2.WHO and its Prequalification Programme:an Overview.WHO Pharmace
18、uticals Newsletter,2005,No.2.3.Dekker TG,van Zyl AJ,Gross O,Tasevska I,Stahl M,Rabouhans ML,Rgo L.Ongoing monitoring of antiretroviral products as part of WHOs Prequalifi cation Programme.Journal of Generic Medicines,2006,3(2):96105.25Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology an
19、d Pharmaceuticals产品文档方面的问题产品文档方面的问题n概述概述HIV/AIDS:开始-几乎没有权威药典专论Malaria 很少原创产品，同时也不是仿制药 lICH及相关国家很少批准抗疟药上市数量有限的药监机构和专家有经验复方比单方更复杂TB:旧产品，低利润-缺乏符合当今要求的数据n通常与质量相关的问题通常与质量相关的问题GMP生产商不符合GMP要求产品不受控-注册生产仅供出口缺乏质量标准或厂家质量标准规范不清缺乏稳定性数据或不满足要求没有分析方法验证等l大多数厂家在推动下可以克服上述问题，但可能需要相当时间26Department of Medicines Policy an
20、d Standards,Health Technology and Pharmaceuticals产品文档方面的问题产品文档方面的问题n缺乏生物等效试验对照产品缺乏生物等效试验对照产品仿制药生物等效血浓度相同（假定会有同样的安全有效性）经常不清楚选用哪家竞争产品并非所有国家都要求生物等效n与安全有效相关问题与安全有效相关问题数据提供不全l方案和试验报告不全l对已发表文献评估不全没有产品药代描述一般描述，没有已知相互作用（显然不对），没有（或很少）不良反应事件（如果没有原始数据则应由文献调研）声称有效性过广 未提供制剂开发历史27Department of Medicines Policy an
21、d Standards,Health Technology and Pharmaceuticalsn现场检查现场检查28Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals检查检查n每次检查的检查官团队每次检查的检查官团队nWHO PQ检查官及检查官及PIC/S成员国及当地国家检查官（观察员）成员国及当地国家检查官（观察员）n某些案例某些案例-能力建设（接受国）能力建设（接受国）n准备准备SMF，产品资料，检查报告，投诉等，产品资料，检查报告，投诉等n活性成分，制剂活性成分，制剂n临
22、床研究，多是是生物等效研究（仿制药）临床研究，多是是生物等效研究（仿制药）29Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals检查检查评价是否相符评价是否相符WHO规范标准规范标准nGMPnGCPnGLPnGSPnGDPn临床试验机构临床试验机构nWHO培训资料培训资料30Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals检查过哪些地方检查过哪些地方?n印度，孟加拉，
23、巴基斯坦印度，孟加拉，巴基斯坦n中国中国n比利时比利时n加拿大加拿大n马来西亚马来西亚n法国法国n南非南非n瑞士瑞士n美国美国n喀麦隆，加纳，肯尼亚，马达加斯加，尼日尔，乌干达喀麦隆，加纳，肯尼亚，马达加斯加，尼日尔，乌干达31Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals检查检查生产质控方面生产质控方面n通常通常3天以上天以上n涵盖涵盖GMP各方面各方面质量管理，质保，设施，设备，文档，验证，物料，人员，公用设备（如空调，水系统）.n数据核实（文档）包括稳定性数据，验证（工艺
24、），试生产批，数据核实（文档）包括稳定性数据，验证（工艺），试生产批，临床批临床批n质控试验室质控试验室-质量标准，对照品，分析方法及验证，设备确认质量标准，对照品，分析方法及验证，设备确认 .32Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals检查检查n生物等效研究生物等效研究GCP and GLPn每个试验两天，包括每个试验两天，包括n临床部分临床部分临床、药学及相关领域，数据核实n生物分析部分生物分析部分实验室及数据核实n统计分析统计分析33Department of Me
25、dicines Policy and Standards,Health Technology and PharmaceuticalsGMP检查中的问题检查中的问题各有不同，包括验证、确认、设备、质量风险管理各有不同，包括验证、确认、设备、质量风险管理n验证、确认通常不完整验证、确认通常不完整n验证总计划不详细验证总计划不详细n验证总计划中的验证政策没有落实验证总计划中的验证政策没有落实n缺乏工艺验证缺乏工艺验证n验证规程（如环境监控）缺乏验证规程（如环境监控）缺乏34Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology a
26、nd PharmaceuticalsGMP检查中的问题检查中的问题:nHAVC、水、计算机系统没有、水、计算机系统没有URSnHAVC、水、计算机系统确认不完全或没有确认、水、计算机系统确认不完全或没有确认n进入生产区域的空气过滤不完全进入生产区域的空气过滤不完全n对可能的检查污染及污染没有防范对可能的检查污染及污染没有防范 n示意图没有审核签字示意图没有审核签字nAHUs中的部件，包括过滤器，没有反映在示意图上中的部件，包括过滤器，没有反映在示意图上n温湿度图谱研究不完整，或结果没有使用温湿度图谱研究不完整，或结果没有使用nHVAC系统没有控制或监控系统没有控制或监控n过滤器过滤器没有计划、
27、分类、检测（包括安装过滤器的检漏测试）n压差表没有控制，包括校验和清零压差表没有控制，包括校验和清零35Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and PharmaceuticalsGMP检查中的问题检查中的问题:n组件顺序错误（如过滤后）组件顺序错误（如过滤后）n设备设备AHU不当使用不当使用如包衣机、流化床声称“湿洗”，但没起作用n变更控制不当变更控制不当n没有质量风险管理记录没有质量风险管理记录36Department of Medicines Policy and Standards,Health T
28、echnology and PharmaceuticalsGCP检查中的问题检查中的问题:n志愿者志愿者试验的志愿者数量对短期内参加几个试验无控制ECGs支持性文档-DOB,身份确认,ECGs筛查ICFn伦理委员会伦理委员会独立支持性文档n诊所诊所n档案管理档案管理n药房药房记录、随机、分发nCRFsn分析方法验证分析方法验证n稳定性（储备液、样品）稳定性（储备液、样品）n源数据包括色谱图源数据包括色谱图37Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticalsn结果38Departm
29、ent of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals透明透明:WHO 公开公开检查报告检查报告39Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals40Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals41Department of Medicines Policy and
30、 Standards,Health Technology and Pharmaceuticals42Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and PharmaceuticalsIncreased transparency about the pipeline43Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals结果结果q 通过通过PQ的产品的产品 新的、更新的指南、规范、标准新的、更新的指南、规
31、范、标准专论专论国际化学对照品国际化学对照品从市场对产品取样检测从市场对产品取样检测培训培训能力建立能力建立.同时见年报同时见年报44Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals通过通过PQ的产品名单的产品名单Disease2001200220032004200520062007HIV/AIDS25(excluding US FDA,Canada)19(excluding US FDA)TB(5)2104Malaria0230345Department of Medicine
32、s Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals监控监控q 持续评价及跟踪持续评价及跟踪 产品 生产场地（活性成分及制剂）CROs合同研发机构 取样及检测 数据核实检查46Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals自自2005年年:PQ年报年报47Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceutic
33、alsn能力建立及改进48Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals药监机构和厂商药监机构和厂商n两方面都重要并需加强n均需改进，需要新方法n自2006年-附加-提供（选择厂家）技术帮助技术帮助49Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals使更多产品通过使更多产品通过PQ的措施的措施n采取行动采取行动.原来非常有限的资源vs巨大的责任及范围l开始仅1位专
34、家-现在至少15个（包括从如法国中国政府借调4个）商业计划及筹款方案-收到新资金（Gates 和UNITAID）内部SOPs和工作规程”申请者须知“（抗疟药）编写新监管指南文件对照产品的特殊指南开始与厂家更直接对话对更复杂的情况包括BE提出监管建议制剂开发、技术转移、儿童剂型“考虑须知”50Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals使更多产品通过使更多产品通过PQ的措施的措施n采取行动采取行动(2).更多资金(如.Gates,UNITAID)更多培训更多人员招聘改善沟通l药
35、监人员l生产厂家l捐资人及合伙人针对潜在供应商提供主动途径l监管建议l技术支持加强与WHO不同区域联系不同区域有针对性的途径成员国的能力建立51Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals其他监管途径其他监管途径nUSA FDA 临时审批与PEPFAR相连包括WHO PQ名单已有与US FDA保密协议nEU 58条款EU仅针对EU以外产品n加拿大药品获得计划与上述机构合作正在起草保密协议 52Department of Medicines Policy and Standards,Health Technology and Pharmaceuticals谢谢
