1、内容目录内容目录1、春风来春风来不远不远，ADC 市场渐入市场渐入佳佳境境52、广大日广大日已积已积，ADC 药物波折药物波折中中不断发展不断发展91.ADC 发展历程曲折92.ADC 已发展 3 代91.第一代 ADC 产品102.第二代 ADC 产品113.第三代 ADC 产品113、核心技术核心技术131.抗体偶联药物的结构131.抗体部分142.连接物部分183.毒素部分192.“魔法导弹”ADC 药物的作用原理211.ADC 药物的靶向杀伤肿瘤机制与路径222.ADC 的旁观者（BYSTANDER）效应234、才高壁才高壁垒新垒新，复杂性将促进复杂性将促进 A D C 的的 C M
2、O 企业企业发发展展241.复杂的工艺与质量控制241.ADC 各组分组装的生产工艺复杂242.ADC 药物质量控制要求严格252.ADC 的药效学、药代动力学和安全性评价复杂261.ADC 药物的常见生物分析方法262.针对 ADC 免疫原性的中和抗体分析283.ADC 生产质控与分析的复杂性促进 CMO 平台的发展295、创新药创新药企主导企主导 A D C 产业链产业链311.ADC 产业链分析312.ADC 平台技术外延价值326、ADC 中国市场测算中国市场测算337、他山之他山之石石国国外外已上市经典已上市经典 A D C 分析分析341.Kadcyla罗氏乳腺癌的三驾马车342.
3、ENHERTU（DS8201）可能成为 Her2 阳性晚期乳腺癌患者新的治疗标 准383.Adcetris改变了 CD30 淋巴瘤治疗418、展望与展望与推荐推荐企企业业431.荣昌生物RC48 国内首个进批临床的 ADC432.百奥泰：BAT8001-国产 ADC 药物进展最快，已进入期453.科伦药业两款 ADC 在 ASCO 上显示良好潜力474.多禧生物浙江本地的 ADC 未来之星495.新理念张江的 ADC 潜力股509、风险提示风险提示501内容目录1、春风来不远，A D C 市场渐入佳境5 13、核心技术核心技术3.1 抗体偶抗体偶联药物的结构联药物的结构与抗体药物相比，ADC
4、通常能更高效地杀伤靶细胞。当然，ADC 的设计也比抗体 更加复杂，需要考虑抗体、连接子、小分子药物三个组成成分及它们之间的合理 组合。其中抗体的选择是 ADC 设计的起点，也是 ADC 适应证选择的决定性因素之 一，靶抗原通常应具有肿瘤或疾病相关且高水平表达的特征；连接子在 ADC 的体123、核心技术1 2内循环过程中应足够稳定，并且在到达靶细胞表面或进入靶细胞后又能将小分子 药物以高效活性的形式有效释放；小分子药物对于肿瘤细胞应具有高效的杀伤作 用。因而，ADC 技术的不断发展其本质也是抗体、连接子和小分子毒素不断发展 的过程。图图 15：ADC 药药物的结构物的结构数据来数据来源：财通证
5、券研究所源：财通证券研究所3.1.1 抗体部分抗体部分（1）靶点选择靶点选择图图 16：ADC 靶靶点选择要求点选择要求数据来数据来源：财通证券研究所源：财通证券研究所13内循环过程中应足够稳定，并且在到达靶细胞表面或进入靶细胞后又ADC 的成功开发依赖于选择合适的靶点抗原。因为细胞表面抗原靶标的数量有限，而抗原-抗体复合物的内化过程通常效率低下，所以，抗原的选择具有一定挑战 性。在肿瘤细胞表面很少有完全特异性抗原（肿瘤特异性抗原），大多数 ADC 靶点往往是肿瘤相关抗原，并且这些抗原应当在正常细胞中不表达或者少表达。值 得注意的是，ADC 的靶点不一定干预细胞生长。ADCs 的抑瘤作用主要是
6、通过肿瘤 标记物对 ADC 内化的作用来介导的，而不是通过抑制细胞生长来介导的。然而，靶向生物学作用，如参与细胞分裂途径的作用（如 CD30 和 CD70 肿瘤坏死因子信 号传导）可被认为是 ADC 疗效的优势。有效的 ADC 活性所需的抗原表达水平根据不同抗原特性而变化。ADC 需要至少104 个抗原/细胞，以确保能够递送致死数量的细胞毒性药物。理想情况下，ADC 的抗体部分所针对的抗原应在肿瘤细胞表面均匀表达且拷贝数较高（105/细 胞）。肿瘤细胞表面通常只有有限数量的抗原（大约 5000 到 106 个抗原/细胞），当前临床阶段得大多数 ADC 的平均 DAR 为 3.5-4，因此 AD
7、C 输送到肿瘤细胞的药 物量很低，因而也对 ADC 有效荷载的药物毒性提出了极高的要求。目前 ADC 针对的主要抗原除了 EGFR、Her2、CD30 外，也包括了一些新的热点抗 原，如 CD138（在多发性骨髓瘤和多种实体瘤中表达）、5T4（在大多数实体瘤的 细胞表面表达）和间皮素（在胰腺癌和卵巢癌中表达），血液瘤中的白血病表面 抗原和 CD37 等。图图 17：ADC 常常选择靶点选择靶点数据来数据来源：财通证券研究所源：财通证券研究所（2）抗体选择抗体选择高靶向性和最小免疫原性是 ADC 中抗体的主要特征。这可以防止抗体与其他抗原 的交叉反应，避免毒性和到达肿瘤前 ADC 的去除/消除。
8、Ab 对靶细胞的高亲和力 是 ADC 设计的另一个重要因素。14A D C 的成功开发依赖于选择合适的靶点抗原。因为细胞表面抗原图图 18：Ab 成成分分和有效和有效 A D C 通常需要小于通常需要小于 10nm（Kd10nm）的结合亲和力的结合亲和力数据来数据来源：财通证券研究所源：财通证券研究所图图 19：理想理想 A D C 中抗体的要求中抗体的要求数据来数据来源：财通证券研究所源：财通证券研究所所有目前处于临床试验中的 ADC 都使用了人 IgG 分子，这类抗体不仅含有多个天 然位点用于偶联，而且还可以通过修饰产生其他偶联位点。一般而言，IgG 分子 因其对靶点抗原的高亲合力和血液中
9、长循环半衰期，导致肿瘤部位的累积增加。然而，与单克隆抗体类似，大多数 ADC 选择 IgG1，原因如下：不同的 IgG 亚型 有不同的 Fc 免疫功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依 赖性细胞毒性（CDC）。与 IgG4 和 IgG2 亚型相比，人 IgG1 和 IgG3 有更强的 ADCC 和 CDC。人 IgG4 还具有抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。然而，一些研究人员15图 1 8：A b 成分和有效 A D C 通常需要小于 1认为在细胞毒性药物上存在 ADCC 活性可能会导致毒性太大。值得注意的是，在 已批准的 ADC 中，免疫效应功能与否与其体内抗肿瘤活性
10、密切相关。例如，基于IgG1 亚型的 Brentuximab Vedotin，比基于 IgG4 亚型的 Gemtuzumab Ozogamicin 显示出更好的活性。1、尽管在肿瘤细胞裂解方面有效，但与 IgG1,2 和 4 相比，IgG3 抗体的短半衰 期和快清除率使它们不能成为用于 ADC 的选择。2、IgG4 抗体也不是优选的，因为 IgG4 会发生 Fab 臂交换，可能形成新的杂合IgG4。为了克服这一点，可以用 IgG1 的 CH3 区替换 IgG4 的 CH3 区。3、IgG2 因含有四个链间二硫键（IgG1 和 IgG4 仅有两个）提供了结合更多细胞 毒素的理论可能性，但 IgG
11、2 和 IgG4 铰链比 IgG1 更难还原，因此，基于半胱 氨酸的 ADC 更难以产生；同时，IgG2 具有独特的二硫键异构结构和更复杂的 铰链区。所以，IgG1 被更多的选择用于 ADC 的开发。（3）抗体修饰抗体修饰抗体治疗活性通常通过免疫介导的效应器功能介导，如抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和细胞因子信号调节抑制或诱导。通过对抗体 Fc 段的修饰，可进一步用于增强抗体的这 些效应，从而设计具有增强细胞杀伤活性的 ADC。例如，抗 CD19 靶向抗体对 FcRIII 的 Fc 结构域亲和力通过 Fc 糖化长度法得到增强。图图
12、20：人类细胞亚群中人类细胞亚群中 Fc-FcR 相互作用亲和力和相互作用亲和力和 FcR 表达表达数数 据据 来来 源源：role of Fc-FcgammaR interactions in the antitumor activity of therapeutic antibodies、财通证财通证券研究所券研究所16认为在细胞毒性药物上存在 A D C C 活性可能会导致毒性太大。ADC 中抗体的修饰技术分为两类，其一是修饰可连接的位点，将一般抗体修改成THIOMAB 来使 ADC 产品连接的毒素数目更加均匀，显著减少产品中混杂的次品比 例。这种方法能够解决 ADC 生产中的核心问题。
13、第二种主要为糖基化修饰，分以下几类。其中，去岩藻糖基化是十分有效的新技 术，被 Seattle Genetics 以及许多纯单抗研发商使用。1、低密度静置培养，提高半乳糖基化，增强 CDC；2、Fc 突变 S267E/H268F/S324T/E345R/E430G/S440Y 等，增加 CDC3、去岩藻糖基化，增强与 Fc-gamma-RIIIa 的亲和力，增强 ADCC；4、降低末端唾液酸化，增强 ADCC；5、提高末端乙酰葡糖胺基化，增强 ADCC；6、用甘露糖苷酶抑制剂处理 CHO 细胞，能提高甘露糖基化，去岩藻糖基化，显 著提高 ADCC，略微降低 CDC；7、将 IgG1 的 CH1
14、 和铰链区与 IgG3 的 CH2 和 CH3 区组合，增强 CDC；等3.1.2 连接物连接物部分部分(1)连接连接子子-Linker开发有效 ADC 的最大挑战之一是选择合适的连接子。将细胞毒性药物与单克隆抗 体连接的连接子是 ADC 的核心部分，以保证其在血液循环中的稳定性。连接子是ADC 有效递送细胞毒性药物的基础，也是决定 ADC 产物毒性的关键因素。循环中 药物的过早释放可导致全身毒性和较低的治疗指数。图图 21：ADClinker 示意示意数据来数据来源源：Methods to D esign a nd S ynthesiz e A ntibody-Drug C onjugat
15、es(ADCs)，财通证券研究所财通证券研究所17A D C 中抗体的修饰技术分为两类，其一是修饰可连接的位点，将目前正在临床评估的大多数 ADC 含有通常可分为两大类的连接子：可裂解和不可 裂解的连接子。可裂解连接子利用了血液循环和癌细胞内之间的条件差异。低pH（酸性环境），蛋白酶水解（溶酶体中存在某些特定蛋白酶）和还原环境（细胞质的高谷胱甘肽浓度）是用于肿瘤细胞内药物释放的一些细胞内特征。基于上 述标准，有三种类型的可裂解连接子：腙键，二硫键和肽类接头，每种连接子都 响应不同的肿瘤特异性细胞内条件。不可裂解连接子依赖于抗体在溶酶体内完全 降解。与可裂解连接子相比，不可裂解连接子只能在进入到
16、靶细胞内后释放药物。所以，具有不可裂解连接子的 ADC 必须求适当的内化和细胞内降解才能起作用。硫醚连接子是不可裂解连接子的最常见的例子。3.1.3 毒素部分毒素部分细胞毒性药物（小分子，有效荷载或弹头）是影响 ADC 活性和特征的关键因素。用于 ADC 开发的细胞毒性药物必须满足以下几点：1与标准化学治疗药物相比，具有显着更高的毒性效力（IC50 值在 0.01-0.1nM 范围内）。2存在适合与抗体连接的官能团。3可接受的水溶性能够与抗体反应。4并且在常用的抗体制剂中有较好的稳定性。图图 22：理想情况下理想情况下 A D C 中毒素中毒素部部分的要求分的要求数据来数据来源：财通证券研究所
17、源：财通证券研究所18目前正在临床评估的大多数 A D C 含有通常可分为两大类的连接19表表 3：ADC 毒毒素素高要求的机理高要求的机理ADC 毒素要求原因具有显着更高 的 毒 性 效 力（IC50 值 在0.01-0.1nM范围内）肿瘤细胞对 mAb 的摄取率约小于每克肿瘤注射剂量的 0.003-0.08%。此外，大多数肿瘤相关抗原的低表达和低内化 活性可导致向肿瘤靶细胞的可忽略 ADC 传递。因此，具有高 度超级细胞毒性有效载荷的 adc 势在必行，因为它们必须在 具有有限释放的同时显示治疗效果。存 在 适 合 与 抗 体 连 接 的 官能团存在适合与抗体连接的官能团（这对于在不过度改
18、变单克隆抗体行为的情况下实现充分的药物荷载特别重要），如果在细胞毒性剂上不存在显性官能团，则至少应使其修饰，其中 将所需的取代基引入适当的位点。足够的水溶 性可接受的水溶性能够与抗体反应。抗体被认为是一种蛋白质，其与细胞毒性剂的结合必须在含有最少有机助溶剂的水溶液 中进行。有效载荷的极强疏水性可能会改变抗体的生物学特 性，从而导致抗体在缀合过程或储存过程中发生疏水性聚集。较好的稳定性数据来数据来源：财通证券研究所源：财通证券研究所目前用于 ADC 研究和开发的有效荷载具有比第一代 ADC 更大的效力，并且通常可 分为两大类：微管抑制剂和 DNA 损伤剂。其他小分子，如-鹅膏毒素（一种选 择性
19、RNA 聚合酶 II 抑制剂）也在研究中。有丝分裂抑制剂能够干扰有丝分裂，染色体纺锤体分离，改变细胞的细胞骨架结 构，导致细胞死亡。用于 ADC 开发的两种最广泛使用的有丝分裂抑制剂基于auristatin 或 maytansinoids。两种类型的有效荷载代表微管组装的有效抑制剂，在长春碱结合位点附近与微管蛋白结合，引起 G2/M 细胞周期阻滞和随后的细胞 凋亡。这种细胞杀伤机制在快速增殖的细胞中非常有效，但非分裂和静态细胞可 能对药物作用不太敏感，导致产生耐药性。因肿瘤细胞分裂速度比大多数正常细 胞更快，所以抗有丝分裂药物对癌细胞特别有效。由于这种固有的选择性，高效 的微管蛋白抑制剂，如美
20、登素（DM1 和 DM4）和 auristatin（MMAE 和 MMAF），已 成功用作临床批准的 ADC 药物（brentuximabvedotin 和 trastuzumabemtansine）。auristatin 和maytansinoids 也是目前临床试验中大部分ADC 使用的有效荷载。DNA 结合细胞毒素通过与双螺旋小沟中的 DNA 结合而发挥其细胞毒性作用。Calicheamicins，duocarmycins，camptothecins，anthracyclines，pyrrolobenzodiazepines（PBD）和 indolinobenzodiazepines 是
21、这类细胞毒性 药物的代表，所有这些都显示出高效的活性。这种小分子倾向于与 DNA 的小沟结 合并促进 DNA 链烷基化，断裂或交联。N-乙酰-卡里奇霉素，通常用作 ADC 结 构中的 DNA 损伤剂，用于 gemtuzumabozogamicin 和 inotuzumabozogamicin。值 得注意的是，由于 Calicheamicin 疏水性较强，为避免聚集蛋白，每个单克隆抗1 9 表 3：A D C 毒素高要求的机理A D C 毒素要求原因具有体只能偶联几个分子。图图 23：ADC 毒毒性分子选择性分子选择数据来源数据来源：Antibo dyDrug Conjugates:Future
22、 Directions in Clinical and Translational Strategies toImp rove the Th erapeutic Index、财通证券研、财通证券研究究所所3.2 “魔法魔法导弹导弹”ADC 药物的作用原理药物的作用原理A D C 药物为化疗药装上翅药物为化疗药装上翅膀膀。ADC 药物通过将化药与可精准靶向抗原的抗体结合，从而解决化疗药的误杀效应，并且提供治疗效果，大大提高对癌细胞的药物特异 性，提高最大耐受剂量，降低最小有效剂量，扩大治疗窗口。ADC 药物的出现就 是为了保留化疗效果并降低其毒性。ADC 结合癌细胞表面上的抗原，它就会被内 化到
23、肿瘤细胞，释放有效载荷（化疗药）导致癌细胞死亡。图图 24：ADC 作作用原理用原理数据来数据来源源：Cytotox icPayloadsforAntibodyDr ugConjugates，财通证券研究所财通证券研究所20体只能偶联几个分子。图 2 3：A D C 毒性分子选择数据来源：3.2.1 ADC 药物的靶向杀伤肿瘤机制与路径药物的靶向杀伤肿瘤机制与路径A D C 药物的抗体为靶向肿瘤细胞药物的抗体为靶向肿瘤细胞抗抗原的抗体原的抗体，通过接头连接小分子化药毒物通过接头连接小分子化药毒物，发发 挥定点挥定点杀杀伤肿瘤细胞和周围伤肿瘤细胞和周围肿肿瘤组织（旁观者瘤组织（旁观者效效应应）。
24、抗体部分也可以带有附加 的 ADCC 与 CDC 毒性来杀伤肿瘤。ADC 药物通过抗体与肿瘤表面靶标结合，然后 大多数 ADC 药物分子通过内化进入细胞。ADC 可以通过三种不同的内化途径内化，包括网格蛋白介导的内吞作用（ADC 的细胞内摄取的主要途径），细胞膜穴样内 陷介导的内吞作用和胞饮作用。前两种类型的抗体内化是抗原介导的，而最后一 种是抗原非依赖性的。已上市或晚期临床试验中的所有 ADC 均靶向位于网格蛋白 包被的凹陷或脂筏上的抗原，这说明这些 ADC 需要在结合时抗体内化。之后 ADC 的有效载荷（化药毒素）通过溶酶体酶对接头的特异性切割或抗体的一般降解而 释放，释放的化药毒物能破坏
25、 DNA 或阻止肿瘤细胞分裂，从而杀死细胞。理想化 的连接物应该保持稳定所以不会导致靶外毒性，并且在细胞内高效释放毒物。图图 25：ADC 内内化途径化途径数据来数据来源：财通证券研究所源：财通证券研究所大多数大多数 A D C 开发依赖于抗体的开发依赖于抗体的内内吞作吞作用用。并不是每种靶点都可以内吞，而且每种 抗体-抗原配对的内吞效率都不一样。针对同一免疫原的替代抗体可以表现出不 同的内化率。ADC 和裸抗之间的内吞效率是可以发生变化的，从而影响了药物在肿瘤和正常细胞中的摄取及释放。在某些情况下，二者都以相同的速率内化，而 在其他情况下，ADC 有更高内化效率。快速内化可以同时提高 ADC
26、 的疗效和安全213.2.1 A D C 药物的靶向杀伤肿瘤机制与路径图 2性，因为它减少了 ADC 的非靶向释放机会。除了快速内化作除了快速内化作为为抗体的先决条件外抗体的先决条件外，还应考虑抗还应考虑抗体体内化的途径内化的途径，因为它可能会因为它可能会 影响影响 A D C 的处理的处理。例如在 caveolae 途径中，ADC 直接作用于高尔基体或内质网（非蛋白水解室），而不是内质体或溶酶体（细胞的蛋白水解室）。ADC 向非蛋白 水解室的运输可能阻碍其蛋白水解过程以释放有效的代谢物。还应当注意的是还应当注意的是，对于有对于有 BYSTANDER 效应的效应的 ADC，内吞可能不是有效内吞
27、可能不是有效 A D C 的绝对的绝对 要求要求。如 CD20，CD21 和 CD72 等非内化抗原，含有不稳定连接子的 ADC 药物能有 效治疗，而含稳定连接子的则无有效治疗作用。药物在肿瘤细胞外环境中的局部 释放可能足以对癌细胞造成损害，但局部药物释放取决于 ADC 在肿瘤部位的停留 时间和连接子的性质。3.2.2 ADC 的旁观者的旁观者（BYSTANDER）效应）效应旁观者效应（BYSTANDER）指的是释放的药物（或-连接子药物组合物）是可渗透 的，它会根据药物类型及其物理化学特性进入并杀死相邻细胞。由于实体肿瘤目 标抗原的表达通常是异质性的，因此，ADC 可能无法直接有效地杀伤邻近
28、的抗原 阴性癌细胞。但 ADC 不仅可以杀死抗原阳性细胞，还可以通过旁观者效应杀死附 近的其他细胞。当 ADC 药物在细胞外空间或靶细胞内释放细胞毒素后，会发生基 于旁观者的杀伤。在这两种情况下，不管他们是否表达 ADC 靶抗原，药物均可以 从靶细胞扩散并杀死周围细胞。药物通过被动扩散、死亡细胞泄漏或主动转运离 开细胞。图图 26：ADC 旁旁观者效应观者效应数据来源数据来源：Antibody-drugconjugates(ADCs)forcancertherapy:St rategies,challenges,ands uccesse、财通财通证券研证券研究所究所22性，因为它减少了 A D
29、 C 的非靶向释放机会。图 2 6：A D C23可裂解的连接子有可能产生中性药物，可以更容易地穿过细胞膜并杀死周围的细 胞。相反，使用不可裂解的硫醚连接子未观察到旁观者效应，这是由于不可裂解 的连接子分解形成的氨基酸-连接子-细胞毒素复合物带正电荷，不能穿过靶细胞 的疏水性脂质双层所致。药物的局部释放取决于 ADC 在肿瘤部位的停留时间和连 接子的性质。除连接子外，细胞毒性药物在旁观者效应中也起重要作用。例如，MMAE 是中性的并且能够穿过生物膜，而 MMAF 产生具有带电荷的羧基末端苯丙氨 酸残基的代谢物，不能通过生物膜，所以，MMAF 对邻近细胞的毒性低于 MMAE。2 3 可裂解的连接子有可能产生中性药物，可以更容易地穿过细胞膜
