1、1会计学关注抗精神病药物的代谢综合征风险关注抗精神病药物的代谢综合征风险2Murray CJL,Lopez AD,eds.The Global Burden of Disease.Cambridge,Mass:Harvard University Press;1996.癌症癌症11.9%心血管疾病心血管疾病28.9%传染病，围产期疾病，传染病，围产期疾病，营养性疾病营养性疾病34.2%其他其他25.5%癌症癌症18.0%心血管疾病心血管疾病36.3%传染病，围产期疾病，传染病，围产期疾病，营养性疾病营养性疾病15.1%其他其他33.2%1st 早死和失能早死和失能5th 1st生命丧失年生命丧
2、失年4th 20201990CV Disease牛牛文库文档分享3Hennekens CH.Circulation 1998;97:1095-1102.European Cardiovascular Disease Statistics 2005.危险因素变化牛牛文库文档分享4牛牛文库文档分享International Food Policy Research Institute.IFPRI Forum.Washington,DC:2004 Int J Obes(Lond).2007 Jan;31(1):177-88 Circulation.2005;112:658-665.*中国居民营养与健
3、康现状调查，2004年10月，中国卫生部、中国科技部、中国国家统计局2004年中国居民营养与健康现状调查年中国居民营养与健康现状调查*7动脉粥样硬化动脉粥样硬化牛牛文库文档分享8泡沫泡沫细胞细胞脂质脂质条纹条纹中间阶中间阶段损伤段损伤 从十几岁开始从十几岁开始从从3030岁开始岁开始从从4040岁开始岁开始动脉粥样硬化的进程动脉粥样硬化的进程 内皮功能不全内皮功能不全Modified from Pepine,CJ,Am J Card,1998牛牛文库文档分享9正常正常脂肪条纹脂肪条纹纤维斑块纤维斑块 粥样硬化斑块粥样硬化斑块斑块破溃斑块破溃/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性
4、中缺血性中风风/TIATIA 严重的严重的下肢缺血下肢缺血临床无症状临床无症状心血管死亡心血管死亡年龄增长年龄增长稳定性心绞痛稳定性心绞痛间歇性跛行间歇性跛行不稳定性不稳定性心绞痛心绞痛ACSACS*ACS,急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作牛牛文库文档分享10Hennekens CH,et al.Am Heart J.2005;150:1115-1121BMI=Body Mass Index;TC=Total Cholesterol;LDL-C=Low-density Lipoprotein-cholesterol;TG=Triglyceride牛牛文库文档分享111 Harris E
5、C,Barraclough B.Br J Psychiatry.1998;173:11-532 Newman SC,Bland RC.Can J Psychiatry.1991;36:239-2453 Brown et al.Br J Psychiatry.2000;177:212牛牛文库文档分享12年份年份AZMOOKRITXUT199726.325.128.5199827.325.128.829.3199932.226.826.329.326.9200031.827.924.9潜在的损失生命年数潜在的损失生命年数AZ=亚利桑那州亚利桑那州;MO=密苏里州密苏里州;OK=俄克拉荷马州俄克拉荷
6、马州;RI=罗得岛州罗得岛州;TX=德克萨斯州德克萨斯州;UT=犹他州犹他州;VA=维吉尼亚州维吉尼亚州牛牛文库文档分享*Average data from 1996-2000Colton CW,Manderscheid RW.Prev Chronic Dis.2006 AZ=亚利桑那州亚利桑那州;MO=密苏里州密苏里州;OK=俄克拉荷马州俄克拉荷马州;RI=罗得岛州罗得岛州;TX=德克萨斯州德克萨斯州;UT=犹他州犹他州;VA=维吉尼亚州维吉尼亚州14Hennekens CH,et al.Am Heart J.2005;150:1115-1121牛牛文库文档分享15二级预防二级预防一级预防一
7、级预防急性心肌梗塞急性心肌梗塞冠心病症候冠心病症候亚临床动脉粥样硬化亚临床动脉粥样硬化多重危险因子多重危险因子低度危险低度危险Grundy SM,et al.Circulation.1998;97:1876-1887.牛牛文库文档分享16单一危险因子单一危险因子复合危险因子复合危险因子Casey DE,et al.J Clin Psychiatry 2004;65(suppl 7):4-18.Data from:Wilson PW,et al.Circulation.1998;97:1837-1847.体重指数体重指数 27吸烟吸烟+体重指数体重指数吸烟吸烟+体重指数体重指数+总胆固醇总胆固醇
8、220总胆固醇总胆固醇220糖尿病糖尿病吸烟吸烟+体重指数体重指数+总胆固醇总胆固醇220+糖尿病糖尿病高血压高血压吸烟吸烟+体重指数体重指数+总胆固醇总胆固醇220+糖尿病糖尿病+高血压高血压吸烟吸烟牛牛文库文档分享17Gu 等研究等研究Circulation.2005;112:658-665.80.5%1 个风险因子个风险因子45.9%2个个风险因子风险因子17.2%3个个风险因子风险因子肥胖肥胖吸烟吸烟血脂异常血脂异常高血压高血压糖尿病糖尿病风险因子风险因子牛牛文库文档分享内脏脂肪增加的腹型肥胖最危险内脏脂肪增加的腹型肥胖最危险后后内脏脂肪内脏脂肪皮下脂肪皮下脂肪前前Adapted fr
9、om Lemieux I et Ann Endocrinol(2001)62:255-261牛牛文库文档分享19Willett WC et al.N Engl J Med.1999;341:427-434.Copyright 1999 Massachusetts Medical Society.体重指数体重指数女性女性体重指数体重指数男性男性相对危险相对危险65相对危险相对危险43210 21 22 23 24 25 26 27 28 29 306543210 21 22 23 2425 26 272829 302型糖尿病型糖尿病胆石病胆石病高血压高血压冠心病冠心病牛牛文库文档分享20LaRo
10、sa JC,et al.Circulation 1990;81:1721-1733.Data from:MRFIT.JAMA 1982;248:1465-1477.20总胆固醇水平每下降总胆固醇水平每下降1%，冠状动脉事件就下降冠状动脉事件就下降2%Framingham 心脏研究心脏研究血清总胆固醇血清总胆固醇(mg/dL)N=361,662每每100位男性经年龄调整过的位男性经年龄调整过的6年冠心病死亡率年冠心病死亡率1612840140160 180 200 220240 260 280 300多种危险因子干预试验的被筛查者多种危险因子干预试验的被筛查者(MRFIT)牛牛文库文档分享21I
11、n women age 35-55 years in 1976;data adjusted for age.Adapted from Colditz GA et al.Am J Epidemiol.1990;132:501-512.BMI(kg/m2)0102030405060 22 22232425272931 33 35+22.923.924.926.928.930.932.934.970校正后的相对危险度校正后的相对危险度危险度显著增加危险度显著增加转折点转折点牛牛文库文档分享22Janka HU.Fortschr Med 1992;110:63741.大血管合并症大血管合并症胰岛素敏感
12、性胰岛素敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌血糖水平血糖水平微血管并发症微血管并发症糖尿病糖尿病糖尿病的病程糖尿病的病程:糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在糖尿病糖尿病糖尿病前期糖尿病前期(胰岛素抵抗胰岛素抵抗+高胰岛素血症高胰岛素血症)牛牛文库文档分享23脂肪分解脂肪分解 活跃的活跃的腹部腹部脂肪组织脂肪组织葡萄糖利用葡萄糖利用FFA=自由脂肪酸自由脂肪酸Steinberg HO,Baron AD.Diabetologia.2002;45:623-634.Caballero AE.Obesity Res.2003;11:1278-1289.Reaven GM.
13、Diabetes.1988;37:1595-1607.高血糖和血脂异常高血糖和血脂异常脂肪组织抑制脂解抑制脂解葡萄糖代谢葡萄糖代谢脂肪组织骨骼肌肝脏胰岛素活性胰岛素活性牛牛文库文档分享24 女性 男性LBM=去脂肪体重去脂肪体重*非洲人群非洲人群Banerji MA et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.1997;273:E425-E432.10002000300040005000每个单位体表面积的内脏脂肪组织体积每个单位体表面积的内脏脂肪组织体积(mL/m2)葡萄糖消耗葡萄糖消耗(mg/kg LBM/min)024681012141618牛牛文库文档分享25
14、Haffner SM et al.N Engl J Med.1998;339:229-234.相当于心肌梗相当于心肌梗死危险水平死危险水平非糖尿病患者非糖尿病患者 (n=1373)2型糖尿病受试者型糖尿病受试者(n=1059)牛牛文库文档分享26尿酸代谢尿酸代谢血脂异常血脂异常血液动力学血液动力学心血管疾病心血管疾病 Adapted from Reaven.Drugs.1999;58(suppl 1):19-20.体重指数体重指数 向心性肥胖向心性肥胖胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症异常危险因子异常危险因子葡萄糖代谢葡萄糖代谢葡萄糖不耐受1)尿酸尿尿酸清除1)甘油三酯PP lipe
15、miaHDL-C注射肝素后脂解活性小的密集的 LDL-C1)交感神经系统活性 2)钠储留3)高血压1)C-反应蛋白纤溶酶原激活物 抑制剂-1 3)纤维蛋白素原+牛牛文库文档分享27Antonio Ceriello，ATVB.2004;24:816营养过量摄入营养过量摄入缺乏运动缺乏运动细胞内葡萄糖细胞内葡萄糖和和FFA超载超载线粒体内氧化应激线粒体内氧化应激内皮细胞内皮细胞受损受损肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗胰岛素抵抗2型糖尿病型糖尿病(DM)细胞胰岛素细胞胰岛素分泌减少分泌减少代谢综合征代谢综合征心血管事件心血管事件 糖耐量低减糖耐量低减(IGT)牛牛文库文档分享28Expert
16、Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.JAMA 2001;285:2486-2497.心脑血管事件心脑血管事件2 2型糖尿病型糖尿病高高LDL-C代谢综合征代谢综合征腹型肥胖腹型肥胖高血压高血压TG升高、升高、HDL-C降低降低高血糖高血糖牛牛文库文档分享29*以上数值已经更新了以往公布的数值，与ATP III（美国国家胆固醇教育计划成人专家组III）的规定值确定保持一致。The IDF Consensus Worldwide Definition of the Metab
17、olic Syndrome.International Diabetes Federation.100mg/dL(5.6 mmol/L)或曾被确诊为2型糖尿病。收缩压130mmHg或舒张压85mmHg或正在接受已经确诊的高血压治疗男性40mg/dL(1.03mmol/L*)，女性50mg/dL(1.29mmol/L*)或正在接受针对该项脂代谢异常的治疗；150mg/dL(1.7mmol/L)或正在接受针对该项脂代谢异常的治疗国际糖尿病联盟国际糖尿病联盟(IDF)代谢综合征诊断标准为：腹型肥胖代谢综合征诊断标准为：腹型肥胖+其他其他2个或个或2个以上个以上的指标异常的指标异常牛牛文库文档分享30
18、Clin Biochem Rev.2005 Aug;26(3):51-7.BMJ.2006 Aug 19;333(7564):362-3.Int J Obes(Lond).2007 Jan;31(1):177-88.牛牛文库文档分享31Sattar,et al.Circulation.2003;108:414-419.Whyte,et al.American Diabetes Association,2001.Adapted from Ridker.Circulation.2003;107:393-397.牛牛文库文档分享32M De Hert et al.Clinical Practice
19、and Epidemiology in Mental Health 2006,2:14.发病率%发病率%35-55岁精神分裂症患者中代谢综合症的发病率为36.4%-49.3%精神分裂症病程越长，代谢综合征发病率越高病程1.5年，10年，20年牛牛文库文档分享33McEvoy JP et al.Schizophr Res.2005;80:19-32.男性男性女性女性CATIEN=509NHANESN=509PCATIEN=180NHANESN=180P代谢综合征发病率代谢综合征发病率36.0%19.7%.000151.6%25.1%.0001腰围超标腰围超标35.5%24.8%.000176.3
20、%57.0%.0001甘油三酯高甘油三酯高50.7%32.1%.000142.3%19.6%.0001高密度脂蛋白低高密度脂蛋白低 48.9%31.9%.000163.3%36.3%.0001血压高血压高47.2%31.1%.000146.9%26.8%.0001血糖异常血糖异常14.1%14.2%.963521.7%11.2%.0075CATIE研究中研究中患者的代谢指标情况，及与配对的患者的代谢指标情况，及与配对的NHANES-III(美国全美国全国健康和营养检查调查国健康和营养检查调查III)资料比较资料比较患者比例患者比例%牛牛文库文档分享1Thakore JH,Mann JN,Vla
21、hos I et al.Int J Obes Relat Metab Disord.2002(Jan);26(1):137-1412Ryan MC,Flanagan S,Kinsella U et al.Life Sci.2004(March 5);74(16):1999-2008;精神分裂症患者精神分裂症患者IAF更更高高年龄，性别年龄，性别发作一次且从未治疗发作一次且从未治疗n=19，对照组对照组n=19，都柏林，都柏林Ryan MC et al.(2004)23x 精神分裂症患者精神分裂症患者IAF更更高高年龄，性别年龄，性别从未治疗或非药物治疗从未治疗或非药物治疗6周周n=15，对照组
22、对照组n=15，都柏林，都柏林Thakore JH et al.(2002)1 腹内脂肪腹内脂肪(IAF)匹配变量匹配变量N研究研究牛牛文库文档分享35 糖尿病糖尿病 躯体致残躯体致残 精神疾病精神疾病 精神致残精神致残抑郁等抑郁等抗精神药物抗精神药物 相相关糖尿病关糖尿病心脑血管疾心脑血管疾病病牛牛文库文档分享36Newcomer JW.CNS Drugs.2005;19(supp 1):1-93.牛牛文库文档分享37*46 week pooled data(Marder SR et al.Schizophr Res.2003;1;61:123-36;6-week data adapted
23、from Allison DB,Mentore JL,Heo M,et al.Am J Psychiatry.1999;156:1686-1696;Jones AM et al.ACNP;1999.标准剂量下第标准剂量下第10周时的估计体重变化周时的估计体重变化氟哌啶醇氟哌啶醇利培酮利培酮奥氮平奥氮平氯氮平氯氮平6体重变化体重变化(kg)543210-1-2-3安慰剂安慰剂氟奋乃静氟奋乃静齐拉西酮齐拉西酮氯丙嗪氯丙嗪甲甲硫硫哒哒嗪嗪13.2体重变化体重变化(lb)11.08.86.64.42.20-2.2-4.4-6.6奎硫平奎硫平阿立哌唑阿立哌唑*红色字体是非典型抗精神病药物红色字体是非典型
24、抗精神病药物牛牛文库文档分享38葡萄糖葡萄糖(mg/dL)糖化血红蛋白糖化血红蛋白(%)13.70.112.90.095.40.076.60.047.50.4奥氮平奥氮平利培酮利培酮奋乃静奋乃静奎硫平奎硫平齐拉西酮齐拉西酮根据暴露量调整均数变化根据暴露量调整均数变化Lieberman JA et al.N Engl J Med.2005;353:1209-1223.牛牛文库文档分享39奥氮平奥氮平利培酮利培酮奋乃静奋乃静奎硫平奎硫平齐拉西酮齐拉西酮9.4-8.21.3-1.36.640.521.2-2.49.2-16.5胆固醇胆固醇(mg/dL)甘油三酯甘油三酯(mg/dL)根据暴露量调整均数
25、变化根据暴露量调整均数变化Lieberman JA et al.N Engl J Med.2005;353:1209-1223.牛牛文库文档分享40Br J Psychiatry.2004 Jan;184:58-62.Lancet.2002 Jun 15;359(9323):2086-7.Pharmacogenet Genomics.2005 Apr;15(4):195-200.牛牛文库文档分享41Hennekens CH.Circulation 1998;97:1095-1102.Rich-Edwards JW,et al.N Engl J Med 1995;332:1758-1766.Ba
26、ssuk SS,Manson JE.J Appl Physiol 2005;99:1193-1204.牛牛文库文档分享42*Adapted from Diabetes Care.2004;27:596-601 and J Clin Psychiatry.2004;65:267-272.Newer drugs with limited long-term data.牛牛文库文档分享43药药物物体重增加体重增加糖尿病糖尿病风险性风险性恶化血脂的特性恶化血脂的特性奥氮平奥氮平+氯氯氮平氮平+利培利培酮酮+DD奎硫平奎硫平+DD齐齐拉西拉西酮酮*+/阿立阿立哌唑哌唑*+/摘自摘自 ADA/APA共识会
27、声明共识会声明Diabetes Care.2004;27:596-601.J Clin Psychiatry.2004;65:267-272.+=作用加大;=无作用;D=有差异的结果.*齐拉西酮和阿立哌唑的长期研究资料有限牛牛文库文档分享44 n=77 67 47 107 84 82 60 111*P0.01对阿立哌唑.Cornblatt et al.Int J Neuropsychopharmacol.2002;5（suppl 1）:S185.奥氮平奥氮平阿立哌唑阿立哌唑牛牛文库文档分享45n=8380827483809193基线=177 191102 1134747143 161与与 基基
28、线线间间的改的改变变（mg/dL）空腹血液样本.LDL=低密度脂蛋白;HDL=高密度脂蛋白;TG=甘油三脂.Data on file，Otsuka America Pharmaceutical，Inc.Pigott et al.J Clin Psychiatry.2003;64:1048.牛牛文库文档分享46起始起始治疗治疗4 周周8 周周12 周周每每3 月月每每12 月月每每5 年年个体个体/家族史家族史 体重体重(BMI)腰围腰围血压血压空腹血糖空腹血糖空腹血脂空腹血脂*Adapted from Diabetes Care.2004;27:596-601 and J Clin Psych
29、iatry.2004;65:267-272.牛牛文库文档分享47Mount Sinai澳大利亚澳大利亚ADA-APA比利时比利时英国英国加拿大加拿大Groups to Monitor建立建立精神分裂症，任何精神分裂症，任何抗精神病药物抗精神病药物所有患者，任何抗所有患者，任何抗精神病药物精神病药物所有患者所有患者,SGA精神分裂症精神分裂症,SGA精神分裂症，任何精神分裂症，任何抗精神病药物抗精神病药物精神分裂症精神分裂症空腹血糖空腹血糖随机血糖随机血糖HbA1c如果空腹血糖不可如果空腹血糖不可行行No包括空腹血糖和随包括空腹血糖和随机血糖机血糖OGTT随访随访 IFG脂质脂质体重体重腰围腰围
30、身高身高臀围臀围血压血压家族史家族史既往史既往史种族种族吸烟吸烟饮食饮食-运动运动糖尿病症状和体征糖尿病症状和体征Cohn TA,Sernyak MJ.Can J Psychiatry.2006;51:492-501.SGA第二代抗精神分裂症药牛牛文库文档分享48313,586 Veteran Health Authority patients with diabetes76,799(25%)had mental health conditions(1999)HbA=血红蛋白血红蛋白 ALDL=低密度脂蛋白低密度脂蛋白Frayne et al.Arch Intern Med.2005;165:
31、2631-2638抑郁抑郁焦虑焦虑重性精神病重性精神病躁狂躁狂精神分裂症精神分裂症人格障碍人格障碍0.8 1.0 1.2 1.4 1.6无无HbA测试测试0.8 1.0 1.2 1.4 1.6无无LDL测试测试0.8 1.0 1.2 1.4 1.6无眼部检查无眼部检查0.8 1.0 1.2 1.4 1.6无监测无监测0.8 1.0 1.2 1.4 1.6对血糖的控对血糖的控制差制差0.8 1.0 1.2 1.4 1.6对血脂控制对血脂控制差差风险比风险比牛牛文库文档分享5%6%7%11%16%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%氟奋乃静氟奋乃静利培酮利培酮氟哌啶醇氟哌啶醇奥氮平奥
32、氮平氯氮平氯氮平Data on file.n=929351*病例数来自搜索至病例数来自搜索至2002年年9月的文献报道和未发表的上市后数据，加上包含在月的文献报道和未发表的上市后数据，加上包含在FDA药药物观察事件数据的最新分析中的物观察事件数据的最新分析中的氯氮平氯氮平、利培酮和奥氮平利培酮和奥氮平报道。报道。Koller E，Schneider B，Bennett K，Dubitsky G.Am J Med.2001（Dec 15）;111（9）:716-723;Koller EA，Doraiswamy PM/Pharmacotherapy.2002（July）;22（7）:841-852
33、新发糖尿病DKA/昏迷死亡氯氮平2428025奥氮平22510023奎硫平33239利培酮83365齐拉西酮110阿立哌唑-牛牛文库文档分享52其它其它如如EPS体重增加体重增加胰岛素胰岛素抵抗抵抗高血糖高血糖冠心病冠心病高血脂高血脂体重增加体重增加糖尿病糖尿病高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗其它其它冠心病冠心病高血脂高血脂目前观点目前观点医学未来医学未来牛牛文库文档分享53牛牛文库文档分享谢 谢！牛牛文库文档分享55Hennekens CH.Circulation 1998;97:1095-1102.European Cardiovascular Disease Statistics 200
34、5.危险因素变化牛牛文库文档分享561 Harris EC,Barraclough B.Br J Psychiatry.1998;173:11-532 Newman SC,Bland RC.Can J Psychiatry.1991;36:239-2453 Brown et al.Br J Psychiatry.2000;177:212牛牛文库文档分享内脏脂肪增加的腹型肥胖最危险内脏脂肪增加的腹型肥胖最危险后后内脏脂肪内脏脂肪皮下脂肪皮下脂肪前前Adapted from Lemieux I et Ann Endocrinol(2001)62:255-261牛牛文库文档分享58Willett W
35、C et al.N Engl J Med.1999;341:427-434.Copyright 1999 Massachusetts Medical Society.体重指数体重指数女性女性体重指数体重指数男性男性相对危险相对危险65相对危险相对危险43210 21 22 23 24 25 26 27 28 29 306543210 21 22 23 2425 26 272829 302型糖尿病型糖尿病胆石病胆石病高血压高血压冠心病冠心病牛牛文库文档分享1Thakore JH,Mann JN,Vlahos I et al.Int J Obes Relat Metab Disord.2002(J
36、an);26(1):137-1412Ryan MC,Flanagan S,Kinsella U et al.Life Sci.2004(March 5);74(16):1999-2008;精神分裂症患者精神分裂症患者IAF更更高高年龄，性别年龄，性别发作一次且从未治疗发作一次且从未治疗n=19，对照组对照组n=19，都柏林，都柏林Ryan MC et al.(2004)23x 精神分裂症患者精神分裂症患者IAF更更高高年龄，性别年龄，性别从未治疗或非药物治疗从未治疗或非药物治疗6周周n=15，对照组对照组n=15，都柏林，都柏林Thakore JH et al.(2002)1 腹内脂肪腹内脂肪(IAF)匹配变量匹配变量N研究研究牛牛文库文档分享60*Adapted from Diabetes Care.2004;27:596-601 and J Clin Psychiatry.2004;65:267-272.Newer drugs with limited long-term data.牛牛文库文档分享61 n=77 67 47 107 84 82 60 111*P0.01对阿立哌唑.Cornblatt et al.Int J Neuropsychopharmacol.2002;5（suppl 1）:S185.奥氮平奥氮平阿立哌唑阿立哌唑牛牛文库文档分享
