1、常用抗真菌药物比较常用抗真菌药物比较编辑课件编辑课件2抗真菌药物研制过程抗真菌药物研制过程0246810121416181950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005#of drugsNystatinB两性霉素两性霉素BGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazole氟康唑氟康唑Itraconazole 伊曲康唑伊曲康唑Caspofungin卡泊芬净卡泊芬净Voriconazole 伏立康唑伏立康唑米卡芬净米卡芬净AnidulafunginPosaconazole泊
2、沙康唑泊沙康唑MoAbs?两性霉素两性霉素B脂质体脂质体Terbinafine各类抗真菌药作用机制及位点各类抗真菌药作用机制及位点 米卡芬净米卡芬净卡泊芬净卡泊芬净阻断细胞阻断细胞1,3-D-葡聚糖的合成葡聚糖的合成两性霉素两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性破坏细胞膜通透性 伏立康唑伏立康唑 伊曲康唑伊曲康唑 酮康唑酮康唑 氟康唑氟康唑阻断细胞色素阻断细胞色素P450的催化下生成的催化下生成14-去去甲基羊毛醇甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成阻断麦角醇的合成 5-FC阻止阻止DNA和蛋白质的合成和蛋白质的合成核酸合成核酸合成DNA合成合成羊毛甾醇羊毛甾醇麦角醇
3、麦角醇RNA合成合成蛋白质合成蛋白质合成细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜抗真菌菌谱抗真菌菌谱三唑类抗真菌药物活性及选择一览表三唑类抗真菌药物活性及选择一览表1313.Andes D.Curr Med Res Opin.2013 Apr;29 Suppl 4:13-8.多烯类a棘白菌素类三唑类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑念珠菌属白色念珠菌+光滑念珠菌+热带念珠菌+近平滑念珠菌+克柔念珠菌+葡萄牙念珠菌+季也蒙念珠菌+曲霉菌属烟曲霉菌+黄曲霉菌+土曲霉菌+黑曲霉菌+构巢曲霉菌+新型隐球菌+镰刀菌属+/+/丝孢菌属多育赛多孢子菌/+毛霉菌+芽生菌属+bbb+组织胞浆菌属+bbb+球
4、孢菌属+bbb+体外具有抗菌活性体外具有抗菌活性 体外抗菌活性较小或不稳定体外抗菌活性较小或不稳定体外无抗菌活性体外无抗菌活性a：包括两性霉素：包括两性霉素B脱氧胆酸盐脱氧胆酸盐(AmB)和两性霉素和两性霉素B脂质体剂型脂质体剂型b：棘白菌素类对双相型真菌的抗菌活性不稳定，这取决于病原菌是菌丝体抑或酵母样真菌：棘白菌素类对双相型真菌的抗菌活性不稳定，这取决于病原菌是菌丝体抑或酵母样真菌棘白菌素类药物棘白菌素类药物 作用机制作用机制 非竞争性抑制真菌的非竞争性抑制真菌的1,3-D 1,3-D 葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶(GS)(GS)-葡聚糖对维持真菌细胞壁的完整性很重要葡聚糖对维持真菌细胞壁的完
5、整性很重要 念珠菌和曲霉菌细胞壁富含念珠菌和曲霉菌细胞壁富含1,3-D 1,3-D 葡聚糖葡聚糖 曲霉等丝状真菌葡聚糖合成的主要部位在菌丝的顶端曲霉等丝状真菌葡聚糖合成的主要部位在菌丝的顶端 棘白菌素类药物作用于真菌后棘白菌素类药物作用于真菌后 酵母细胞的溶解导致细胞死亡酵母细胞的溶解导致细胞死亡(杀真菌活性杀真菌活性)丝状真菌菌丝体顶端溶解使生长受到抑制并导致形态学异常、使其失丝状真菌菌丝体顶端溶解使生长受到抑制并导致形态学异常、使其失去侵袭性去侵袭性念珠菌念珠菌 vs.vs.曲霉菌曲霉菌-科赛斯不同的作用形式科赛斯不同的作用形式0hour3hours24hours白色念珠菌烟曲霉菌Cont
6、rol,24hCAS 1 g/mL,24h 抗真菌联合用药：抗真菌联合用药：作用机制作用机制不同，不同，能与两性霉素能与两性霉素B B及唑及唑类联用类联用 抗菌谱窄：抗菌谱窄：对念珠菌属、曲霉菌属和肺孢子虫有抗菌对念珠菌属、曲霉菌属和肺孢子虫有抗菌活性。而对新型隐球菌和接合菌则无活性。活性。而对新型隐球菌和接合菌则无活性。对人体细胞无毒，副作用少对人体细胞无毒，副作用少 念珠菌耐药发生少，药物间相互作用少念珠菌耐药发生少，药物间相互作用少棘白菌素类药物棘白菌素类药物-特点特点棘白菌素类棘白菌素类-用法用法 卡泊芬净（首次剂量：卡泊芬净（首次剂量：70mg,70mg,；50mg qd50mg q
7、d）米卡芬净米卡芬净(50-150mg(50-150mg，Qd;Qd;严重患者可增加至严重患者可增加至300mg/300mg/天天)肝功能不全调整剂量，肾功能不全无需调整剂量肝功能不全调整剂量，肾功能不全无需调整剂量两性霉素两性霉素B B-作用机制作用机制A A、多烯类、多烯类1 1穿过真菌细胞壁穿过真菌细胞壁2 2，并与真，并与真菌细胞膜菌细胞膜4 4中的麦角固醇中的麦角固醇3 3结合。结合。B B、多烯类、多烯类1 1与麦角固醇与麦角固醇2 2的相互作用的相互作用导致细胞膜中孔道导致细胞膜中孔道3 3的形成。增加了细的形成。增加了细胞膜的通透性，导致细胞内许多小分胞膜的通透性，导致细胞内许
8、多小分子物质外漏。子物质外漏。多烯类多烯类 普通两性霉素普通两性霉素B适应症：曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌适应症：曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌药代动力学：不被肠道吸收，血浆结合率高，可通过胎盘，药代动力学：不被肠道吸收，血浆结合率高，可通过胎盘，半衰期半衰期24h24h用法与用量：静脉给药，用法与用量：静脉给药，0.1mg/kg.d0.1mg/kg.d开始，逐渐增加至开始，逐渐增加至0.5-0.5-1.0mg/kg.d1.0mg/kg.d，不超过，不超过50mg/d50mg/d 注意事项：注意事项：注意血电解质注意血电解质(特别是钾和镁特别是钾和镁)、全血细胞数、肝肾功
9、能、全血细胞数、肝肾功能预防性使用退烧药、抗组胺药、止吐药可减少发热和寒战预防性使用退烧药、抗组胺药、止吐药可减少发热和寒战多烯类多烯类 两性霉素两性霉素B含脂制剂含脂制剂 分类分类 两性霉素两性霉素B脂质复合体脂质复合体(ABLC)两性霉素两性霉素B脂质分散体脂质分散体(ABCD)两性霉素两性霉素B脂质体脂质体(L-AmB)适应证：适应证：用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌引起的用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌引起的IFI 无法耐受或肾功能损害无法使用传统两性霉素无法耐受或肾功能损害无法使用传统两性霉素B 药代动力学药代动力学 非线性动力学，在肝脏和脾脏浓集非线性动力学
10、，在肝脏和脾脏浓集 用法与用量用法与用量 ABLC5mg/kg.d,ABCD3-4mg/kg.d,L-AmB3-5mg/kg.d 注意事项注意事项 监测肾功能监测肾功能 抑制在细胞质中负责麦角固醇合成的抑制在细胞质中负责麦角固醇合成的CYP-450CYP-450酶，破坏细胞膜。酶，破坏细胞膜。三唑类药物作用机制三唑类药物作用机制适应征：念珠菌适应征：念珠菌 （白色念珠（白色念珠 菌、近平滑念珠菌、菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、葡萄牙念珠菌）、新型隐球菌。但对热带念珠菌、葡萄牙念珠菌）、新型隐球菌。但对克柔念珠菌、曲霉菌、毛霉菌属、镰刀菌属和丝孢克柔念珠菌、曲霉菌、毛霉菌属、镰刀菌属和丝孢菌属无
11、效菌属无效药代动力学：口服生物利用度高，蛋白结合率低、药代动力学：口服生物利用度高，蛋白结合率低、分布广泛，肾脏清除分布广泛，肾脏清除用法与用量：治疗用法与用量：治疗400-800mg/d400-800mg/d，预防，预防200mg/d 200mg/d 注意事项：长期治疗者注意肝功能（副作用最小）注意事项：长期治疗者注意肝功能（副作用最小）氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑适应证：曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌引适应证：曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌引起的起的IFIIFI药代动力学：蛋白结合率药代动力学：蛋白结合率99%99%、血浆半衰期、血浆半衰期20-30h20-30h、代、代谢产物
12、经胆汁与尿液排泄；易在皮肤和指甲组织等富谢产物经胆汁与尿液排泄；易在皮肤和指甲组织等富含角蛋白的组织中蓄积，含角蛋白的组织中蓄积，是理想的治疗皮肤或指甲真是理想的治疗皮肤或指甲真菌感染的药物；不用于颅内和泌尿系感染菌感染的药物；不用于颅内和泌尿系感染用法与用量：第用法与用量：第1-21-2天，天，200mg,q12h200mg,q12h，第，第3-143-14天天200mg,200mg,qdqd，(CRE(CRE清除率清除率30ml/min30ml/min不建议用不建议用)；序贯口服液；序贯口服液200mg,bid200mg,bid（斯皮仁诺），胶囊剂生物利用度（斯皮仁诺），胶囊剂生物利用度
13、55%55%注意事项：长期用药注意肝功能，静脉给药不得与其注意事项：长期用药注意肝功能，静脉给药不得与其他药物采用同一通路他药物采用同一通路伏立康唑伏立康唑适应证：伏立适应证：伏立 康唑在第一代三唑类抗菌谱的基础上，还增康唑在第一代三唑类抗菌谱的基础上，还增加了对加了对 光滑念珠菌、克柔念珠菌、烟曲霉菌和镰刀菌属的光滑念珠菌、克柔念珠菌、烟曲霉菌和镰刀菌属的 抗菌活性，但对毛霉菌属仍几乎无效。抗菌活性，但对毛霉菌属仍几乎无效。药代动力学：高危患者呈非线性药代动力学、蛋白结合率药代动力学：高危患者呈非线性药代动力学、蛋白结合率58%58%、血浆半衰期、血浆半衰期6-9h6-9h用法与用量：负荷量
14、静脉给药用法与用量：负荷量静脉给药6mg/kg6mg/kg，q12hq12h，连用，连用2 2次，次，维持剂量静脉给予维持剂量静脉给予4mg/kg4mg/kg，q12hq12h注意事项：中重度肾功能不全慎用（注意事项：中重度肾功能不全慎用（CRECRE清除率清除率50ml/h50ml/h）伏立康唑：副作用伏立康唑：副作用（大）（大）33%33%以上的患者有暂时的以上的患者有暂时的视力障碍视力障碍（闪光幻觉，（闪光幻觉，常描述为象常描述为象LSDLSD游伴颜色分辨能力改变，视力游伴颜色分辨能力改变，视力模糊，眼冒金星和畏光）模糊，眼冒金星和畏光），停药后副作用消失停药后副作用消失 皮疹和光敏性皮
15、疹和光敏性 肝酶水平升高肝酶水平升高(13%)(13%)。泊沙康唑泊沙康唑 适应症：抗菌谱比伏立康唑更广适应症：抗菌谱比伏立康唑更广 代谢：肝脏代谢、尿苷二磷酸糖脂化反应进行代代谢：肝脏代谢、尿苷二磷酸糖脂化反应进行代谢，并经胆汁和粪便排泄。肝、谢，并经胆汁和粪便排泄。肝、肾功能不全无需肾功能不全无需调整剂量。调整剂量。亲脂，不溶于水，高脂餐或营养补充液口服或者亲脂，不溶于水，高脂餐或营养补充液口服或者与与 碳酸饮料同时服用提高生物利用度碳酸饮料同时服用提高生物利用度 不推荐泊沙康唑治疗中枢神经系统感染不推荐泊沙康唑治疗中枢神经系统感染 注意事项：需监测肝功能、钾镁钙离子水平。注意事项：需监测
16、肝功能、钾镁钙离子水平。泊沙康唑的表观分布容积高于其他常用三唑类药物，表明泊沙康唑组织分布广泛、组织穿透性好14尸检结果显示15：泊沙康唑在大多数器官组织中的浓度均高于血浆浓度泊沙康唑在大多数器官组织中的泊沙康唑在大多数器官组织中的浓度均高于其血浆浓度，组织穿透性好浓度均高于其血浆浓度，组织穿透性好14.Li Y,et al.Clin Pharmacokinet 2010;49(6):379-396.15.Blennow O,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2014;58(8):49414943.患者编号患者编号血浆浓度血浆浓度(ng/m
17、l)泊沙康唑组织浓度泊沙康唑组织浓度(ng/g)脑脑肾肾肝肝心心肺肺1301604806203101402108032066018020034040280260不确定不确定110470不确定不确定510100051055055060330500260670633026046007460179045307390320155022901730890 使用前请充分振摇本品，必须在进餐期间服用本品，或使用前请充分振摇本品，必须在进餐期间服用本品，或者对于无法进餐的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料服者对于无法进餐的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料服用本品用本品 预防侵袭性真菌感染，预防侵袭性真菌感染，200
18、mg200mg（5ml5ml）每日三次，疗程根）每日三次，疗程根据中性粒细胞减少症活免疫抑制的恢复程度而定；治疗据中性粒细胞减少症活免疫抑制的恢复程度而定；治疗：400mg400mg（10ml10ml）每日）每日2 2次次泊沙康唑用法用量泊沙康唑用法用量唑类的交叉耐药情况唑类的交叉耐药情况ARTEMIS DISK Surveillance Program氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性 菌属菌属 菌株数菌株数%S%SDD%R 白念白念 1289 28.8 8.3 62.9 光滑光滑 2456 17.3 23.2 59.5 热带热带 457 17.7 13.6 6
19、8.7 近平滑近平滑 319 36.7 20.7 42.6 克柔克柔 2674 79.1 11.4 9.4抑菌圈：S,17mm;SDD,14to16mm;R,13mm.1.Pfaller.JClinMicrobiol200720唑类耐药株对卡泊芬净仍高度敏感唑类耐药株对卡泊芬净仍高度敏感卡泊芬净对卡泊芬净对315315株氟康唑耐药念珠菌的活性株氟康唑耐药念珠菌的活性1.Messeretal.JClinMicrobiol2006;44:3243262.Pfalleretal.JClinMicrobiol2005;43:54255427菌属菌属 菌株数菌株数根据根据MIC（g/ml）的累积敏感率）的累积敏感率%0.12 0.25 0.5 1 2白念白念 41 95 98 98 98 100光滑光滑 110 96 100克柔克柔 146 82 97 100所有菌株所有菌株 315 87 97 97 99 10021
