1、当代药物不良反应的特点与对策优选当代药物不良反应的特点优选当代药物不良反应的特点与对策与对策明确明确ADR的责任的责任药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法明确规定明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。量事故的依据。ADR质量事故质量事故ADR医疗事故医疗事故ADR个体差异个体差异怎样实践合理用药怎样实践合理用药v必须掌握药品的药效学、药动学和药物必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学经济学v必须熟悉药品不良反应（必须熟悉药品不良反应（ADR），才能），才能既充分发挥药品的疗效，又能既充分发挥药品的疗效，又能 把危害减把危害
2、减少到最低限度少到最低限度v必须具有良好的医德医风必须具有良好的医德医风v坚决落实国务院办公厅坚决落实国务院办公厅“关于实施食品关于实施食品药药v品放心工程的通知品放心工程的通知”(2003年年7月月16日日)。一、当代一、当代ADR的特点的特点药物的药物的ADR全球关注的热点全球关注的热点 发生率更多发生率更多 受害人更广受害人更广 淘汰率更高淘汰率更高 机制更复杂机制更复杂 损失更严重损失更严重1.ADR发生率越耒越高发生率越耒越高WHO评估：中国每年约有评估：中国每年约有5000万人住万人住院，其中至少有院，其中至少有250万人是因万人是因ADR而住院，而住院，50万人是严重的万人是严重
3、的ADR,每年约死亡每年约死亡19万人，万人，从而增加医药费从而增加医药费40亿。亿。来自国家来自国家ADR中心的报告中心的报告 2002年共收到年共收到ADR报告报告17,000份，是份，是SDA成立成立前前10年年(19881997)报告总和的报告总和的10倍。倍。2003年年16月月己达己达10,800份份,其中最多的是北京市，其次为解放军，其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有湖南省，上海市。以前有8个个0份的省市现已摘掉帽份的省市现已摘掉帽子。但子。但WHO要求要求ADR上报比例是上报比例是200400例例/百万百万/年年,我国约有我国约有13亿人口亿人口,每年至少
4、应有报告每年至少应有报告33万份万份,可可见差距十分巨大见差距十分巨大FDA不良反应报告数量不良反应报告数量1990年年 833101991年年 835171992年年 1177181993年年 1368361994年年 1485971995年年 1545581996年年 1890731997年年 2286111998年年 2324701999年年 2581252000年年 2456502001年年 286755注注1：19982001年每年总数中，包括年每年总数中，包括15天加急报告、医务人员报告以及企天加急报告、医务人员报告以及企 业定期报告业定期报告注注2：从：从1992年至年至2001
5、年，年，10年增加年增加3.44倍，仅倍，仅2001年即占总和的年即占总和的15.3%。注注3：为此每年多支出医疗费用约：为此每年多支出医疗费用约42亿美元。亿美元。FDA-ADR报告的来源报告的来源企业企业(%)15天加急天加急(%)医务人员医务人员(%)1998年年62316.61999年年64306.02000年年58356.22001年年53406.7 由表可知，报告的主体是企业由表可知，报告的主体是企业耒自美国的报告耒自美国的报告患者患者反应程度反应程度患者数患者数 ADR发生率发生率(%)住院患者中发住院患者中发生生ADR者者严重严重225022.1致死致死288720.19因因A
6、DR住院患住院患者者严重严重280170.7致死致死177530.13总计总计严重严重505196.7致死致死466250.32资料来源于资料来源于19661996年年30年年39份前瞻性研究的份前瞻性研究的Meta分析分析 J A M A 1998;279:12001205美国美国1994年统计年统计 因因ADR致死致死76,000例例,是住院病人死因的第六位是住院病人死因的第六位,前五位如下前五位如下:心脏病心脏病 743,460例例 肺病肺病 529,904例例 卒中卒中 150,108例例 肺炎肺炎 101,077例例 意外意外 90,523例例 ADR 76,000例例据美国据美国2
7、002年统计年统计,因因ADR致死致死106000例例,是死因是死因的第四位的第四位,住院天数延长二倍住院天数延长二倍,每年损失每年损失1360亿美金亿美金。FDA网网门诊患者门诊患者ADR发生率发生率背景：门诊患者背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一发生率各家报告不一,低者低者5%,高者高者35%方法：前瞻性方法：前瞻性Cohort研究研究(1999,112000,3)对象：美国对象：美国Boston地区二所医院地区二所医院,二个社区共二个社区共1202名名18岁门诊患岁门诊患者者,4周内至少用过一种处方药周内至少用过一种处方药结果：结果：1,在在661名有效反馈者中名有效反馈者中,162
8、人人(25%)发生不良事件发生不良事件181次次(27/100人人),其中严重其中严重ADR24件件(13%);改善改善51件件(58%);可预防者可预防者20件件(11%);不可预防者不可预防者110 件件(61%);在在改善的改善的51件中件中,医师责任医师责任32件件(63%);患者责任患者责任19件件(37%);2,涉及药物：最多的是涉及药物：最多的是SSRI 10%,阻滞剂阻滞剂9 9%,ACEI 8%,NSAID 8%3,多因素分析：并用药物种数显著相关多因素分析：并用药物种数显著相关结论：门诊患者结论：门诊患者ADR不良事件发生率是住院患者的不良事件发生率是住院患者的4倍倍(27
9、/100人：人：6/100人人),但其中但其中1/3是可预防改善的是可预防改善的,此外此外,加强医患间通讯是减加强医患间通讯是减少少ADR的重要措施之一。的重要措施之一。N Engl J Med 2003;348：15561564美国美国ADR的特点的特点(19761995)发生率发生率:增长很快增长很快,10年增涨了年增涨了3.44倍倍,仅仅2001年发生率占年发生率占10年总和的年总和的15.3%类型类型:A型型34%,B型型66%患者患者:住院住院56%,门诊门诊41%,其他其他3%,以特殊人群为多以特殊人群为多剂型剂型:注射剂注射剂66%,口服口服32%,其他其他2%报告来源报告来源:
10、企业为主企业为主,其次为其次为15天加急报告为多天加急报告为多上市时间上市时间:以上市两年内新药发生率最高以上市两年内新药发生率最高致死性致死性ADR:447例例,占总数的占总数的8%,25%发生在用药后头发生在用药后头2h,42.3%发生在发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定:10%,很可很可能能:46%,可能可能:44%致残性致残性ADR:永久性致残永久性致残227例例(19781997),A型型9%,B型型91%,肯定肯定23%,很很可能可能47%,可能可能40%危及生命的危及生命的ADR:846例例(19
11、771997),肯定肯定7%,很可能很可能63%,可能可能26%,A型型7%,B型型93%药物相互作用越来越多药物相互作用越来越多根据专家分析根据专家分析,上述上述ADR67%可以预防可以预防,其中其中57%可通过药师工作预防可通过药师工作预防.Am J Health-Syst Pharm 2001;58:13171412美国社区家庭医疗的美国社区家庭医疗的ADR调查调查410名用药居民，对照组（未用药）名用药居民，对照组（未用药）420名名ADR发生率，新居民（第发生率，新居民（第12个月用药者）个月用药者）OR为为2.8（总（总发生率为发生率为1.89人人/100人人/月）月）主要药物是抗
12、感染药主要药物是抗感染药OR为为4.0，抗精神病药，抗精神病药OR为为3.2，抗，抗抑郁药抑郁药OR为为1.5并用药数的影响并用药数的影响 56种种OR为为2.0，78种种OR为为2.8，9种种OR为为3.3预防率：据分析预防率：据分析55%的的ADR是可以预防的是可以预防的 Arch Intern Med 2001;161:16291634非住院老人非住院老人ADR越来越多越来越多v美国麻美国麻省省总医院与总医院与Meyer研究所研究所v时间时间v方法方法:定群方法定群方法v对象对象:非住院老人非住院老人30397例例v结果结果:共发生共发生1523例次例次ADR,其中其中421例次例次(2
13、7.6%可预防可预防)v分类分类:严重严重578例次例次(38.0%可预防可预防);危及生命与死亡危及生命与死亡244例次例次(42.2%可预防可预防)v原因原因:处方阶段处方阶段246例次例次(58.4%)用药监护用药监护256例次例次(60.8%)不遵医嘱不遵医嘱89例次例次(21.1%)非住院老人非住院老人ADR越来越多越来越多致致ADR主要药物主要药物:心血管药心血管药 24.8%利尿药利尿药 22.1%非阿片镇痛药非阿片镇痛药 15.4%降血糖药降血糖药 10.9%抗凝药抗凝药 10.2%结论结论:非住院老人非住院老人ADRADR很普遍很普遍,但多数是可预防的但多数是可预防的,尤其是
14、严重反应尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护预防的重点是处方和用药监护阶段阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药药壮骨关节丸致肝损害110例，高血压38例；住院老人常发生的严重药物相互作用12，原有心血管病者为1.地高辛的ADR主要见于大剂量时，但现代治疗心力衰竭并不需要大剂量。中药内加入西药的现象普遍，防不胜防。用流行病学研究方法（1996.肯定:10%,很可能:46%,可能:44%其作用机制不明，可能是一种原发性中枢神经系统对药物作用的反应(另：最近又发现2例）新口服避孕药与血栓栓塞病今年6月26日，欧洲药特评价署(CPMP)再次肯定西布曲明
15、是安全有效的药物。值得注意的是,FDA仅批准本品用于对阿司匹林无效或不能耐受的患者，且应短期使用杜鹃糖浆 复方暴马子片1号苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折例1：口服避孕药（OC）ACEI与留钾利尿剂并用，出现高钾血症，其中死亡21例，平均住院天数延长3天赔偿：陪审团裁决57%的病例需赔偿，支付3.替米沙坦 5例Hapatology 2002;35:883889中国人极罕见Reyes综合征来自英国的报告来自英国的报告 英国最近报告英国最近报告,在过去十年里在过去十年里,由于由于ADR而致而致死的人数死的人数,由由1990年的年的210例增至例增至2000年的年的1100多多例例,即增加了即增加了5倍
16、多。初步统计倍多。初步统计,在住院患者中在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院为此平均延长住院8.5天天,每年因每年因ADR而多花费而多花费11亿英镑亿英镑(15亿美元亿美元)。审评专家认为近审评专家认为近1/2的的ADR是可以预防的。是可以预防的。B M J 2002;324:6 来自欧盟的报告来自欧盟的报告 据统计据统计1998年年ADR报告数为报告数为4516份。份。2001年达到年达到22000份，较份，较2000年年增加增加75%。总体不良反应报告数目。总体不良反应报告数目呈指数增长。呈指数增长。Scrip 2002;2733:2围生期
17、严重药物不良反应围生期严重药物不良反应v 最近美国最近美国FDA报告报告1997年年11月月2000年年12月月共收到共收到ADR报告报告50万份万份,其中婴儿、小儿其中婴儿、小儿(99 亚亚 洲洲 人人 1 98 1 12 22 78 88 0.08 99 白白 种种 人人 7 92 1 3 97 0.36 99 N-乙酰转移酶的遗传多态性乙酰转移酶的遗传多态性vN-acetyltransferase 2 基因（基因（NAT-2）是缓慢乙酰化）是缓慢乙酰化基因基因v研究表明在研究表明在224例结核患者中，例结核患者中，171例例(76.3%)为快乙为快乙酰化基因型，酰化基因型，53例（例（2
18、3.7%)为慢乙酰化基因型，其为慢乙酰化基因型，其中中33例（例（14.7%)发生了异烟肼肝炎。慢代谢组与快发生了异烟肼肝炎。慢代谢组与快代谢组相比，代谢组相比，odds比为比为2.87（95%CI 1.32-6.23）v进一步研究发现进一步研究发现NAT-2 6/6 和和NAT-2 6/7的的odds比均比均为为4.02v特点：血清特点：血清ALT是正常范围上限（是正常范围上限（ULN）的）的3倍时，倍时，应即停药，应即停药，10倍，其中倍，其中10%因肝衰死亡。因肝衰死亡。Reactions 2003:944 例例1：口服避孕药口服避孕药（OC）目前使用的目前使用的OC有三代产品：有三代产
19、品：第一代为炔雌醇第一代为炔雌醇+炔诺酮或甲地孕酮炔诺酮或甲地孕酮第二代为炔雌醇第二代为炔雌醇+炔诺孕酮或左炔诺孕酮炔诺孕酮或左炔诺孕酮第三代为炔雌醇第三代为炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮去氧孕烯或孕二烯酮2.至今尚有争论的至今尚有争论的ADR争争 论论 的的 焦焦 点点 第三代第三代OC所致的静脉血栓、心梗和卒中，所致的静脉血栓、心梗和卒中，是否较第一、二代为少？是否较第一、二代为少？致静脉血栓：致静脉血栓：第三代第三代OC与第二代与第二代OC相比，相比，OR为为1.70。在。在欧洲共发生欧洲共发生40例静脉血栓，其中一例死亡（例静脉血栓，其中一例死亡（2000.22002.2)。在荷兰已提议不
20、推荐使用第三代在荷兰已提议不推荐使用第三代OC。近报第三代。近报第三代OC可显著可显著增加促血栓形成变异因子（增加促血栓形成变异因子（Thrombophilic mutations),其中其中以以R506Q因子因子或或G20210A为著，从而增加深静脉血栓，与为著，从而增加深静脉血栓，与对照组相比对照组相比OR为为3.5。European Heart J 2002;23:984990致心梗：与不用致心梗：与不用OC者相比，第二代者相比，第二代OC的的OR为为2.4，第三代，第三代OC的的OR为为1.3致卒中：第一、二、三代致卒中：第一、二、三代OC的的OR分别是不分别是不用用OC者的者的1.7
21、,2.4,2.2，美国每年发生，美国每年发生425例例脑卒中。但由于发病率很低，故绝对危险性脑卒中。但由于发病率很低，故绝对危险性增加很少。比改用安全套的妊娠率和相关死增加很少。比改用安全套的妊娠率和相关死亡率仍然为低亡率仍然为低致蛋白尿：与未用致蛋白尿：与未用OC者相比。者相比。绝经前妇女的绝经前妇女的OROR为为1.9(1.232.93)，绝经后妇女的，绝经后妇女的OROR为为2.75(1.246.09)；先灵制药的观点先灵制药的观点v现有资料表明，第三代现有资料表明，第三代OC致静脉血致静脉血栓的发生率是栓的发生率是100个周期仅有个周期仅有1例，其例，其他他OC则为则为5例例v提示：有
22、危险因素的妇女，包括年龄、提示：有危险因素的妇女，包括年龄、吸烟、肥胖、高血压以及偏头痛等应吸烟、肥胖、高血压以及偏头痛等应慎用或禁用慎用或禁用OC 新口服避孕药与血栓栓塞病新口服避孕药与血栓栓塞病 2000年欧盟与英国先后批准新年欧盟与英国先后批准新OCYasmin(乙炔雌二醇乙炔雌二醇+屈螺酮屈螺酮)问市问市.医师将其医师将其作为第三代作为第三代OC的推荐代用品的推荐代用品,但最近有但最近有5例报例报告发生血栓栓塞病告发生血栓栓塞病,主要是肺栓塞和一侧下肢主要是肺栓塞和一侧下肢栓塞栓塞,作者认为作者认为,迄今尚无充分资料证明迄今尚无充分资料证明Yasmin优于第三代优于第三代OC BMJ
23、2003;326：257第三代为炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮壮骨关节丸致肝损害110例，高血压38例；药品不良反应监测管理办法明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。目前认为本品血管神经性水肿的发生率约为ACEI3倍多17%，依那普利组为0.淘汰率更高目前使用的OC有三代产品：唑尼沙胺 （标签：高热、脱水）润肺化痰丸 （鸡鸣片）FDA从批准新药上市到修改剂量的平均时间缩短了69%。新药的开发已扩展到更多的新领域3人/1000人/年，抗抑郁药与SSRI相比为10.2002年7月9日，美国心肺血液研究所宣布提前3年终止WHI试验(妇女健康倡导计划)（平均随访5.老药新用其中以布
24、洛芬、复方新诺明发生率最高Am J Health-Syst Pharm 2001;58:13171412注3：为此每年多支出医疗费用约42亿美元。司他呋啶 (标签:运动无力)类磺胺药反应：两药均有意外 90,523例 口服避孕药与宫颈癌口服避孕药与宫颈癌 用流行病学研究方法（用流行病学研究方法（1996.12002.7），综合），综合28个研究个研究12,531例宫颈癌患者，比较服用口服避孕例宫颈癌患者，比较服用口服避孕药与从未服过避孕药者对宫颈癌的影响，时间为药与从未服过避孕药者对宫颈癌的影响，时间为2为理想的无乳腺癌风险的安全指标），若二为理想的无乳腺癌风险的安全指标），若二者比例低下或偏
25、低，即增加乳腺癌的风险者比例低下或偏低，即增加乳腺癌的风险 美国顺势医学咨询中心美国顺势医学咨询中心 陈爽陈爽FDA批准低剂量倍美罗批准低剂量倍美罗(prempro)最近，美国最近，美国FDA根据根据WHI研究结果，批准研究结果，批准HRT的替代产品的替代产品倍美罗以新的较低剂量配方问世：结倍美罗以新的较低剂量配方问世：结合雌激素合雌激素0.45mg，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲羟孕酮1.5mg，使雌激素，使雌激素含量较原处方含量较原处方(倍美安倍美安)减少减少28%，孕激素减少，孕激素减少40%。用此新配方进行的用此新配方进行的HOPE研究表明，疗效与原方相研究表明，疗效与原方相等，但突破性出血和血
26、斑的发生率较低。等，但突破性出血和血斑的发生率较低。Mkt L 2003;30:20例例3.镇痛剂并不增加肾病的危险性镇痛剂并不增加肾病的危险性v方法方法:定群定群(Cohort)研究研究,美国医师保健研究美国医师保健研究(PHS),共纳入共纳入11,032名男性健康医师名男性健康医师v时间：时间：1982.111995.12,随访随访14年。在年。在1997年年 检查肾功能检查肾功能v药品与分组：共分药品与分组：共分4组组:对乙酰氨基酚、阿司对乙酰氨基酚、阿司匹林、其他匹林、其他NSAIDs,14年服用年服用12片为未用片为未用组组v结果：经各种危险因素修正后结果：经各种危险因素修正后,与未
27、用者相比与未用者相比,使用使用2500片者片者,对乙酰氨基酚的对乙酰氨基酚的OR为为0.83;阿阿司匹林司匹林OR为为1.09，表明两者无显著相关。，表明两者无显著相关。服用镇痛剂服用镇痛剂14 年与未用组的相对危险性年与未用组的相对危险性 55ml/min 1.5mg/dl对乙酰氨基酚（片）对乙酰氨基酚（片）降低肌酐水平降低肌酐水平升高肌酐水平升高肌酐水平 1214990.770.74 150024990.870.75 25000.870.81 70000.51阿司匹林（片）阿司匹林（片）1214991.11.07 150024991.141.07 25001.21.15 70001.35其
28、他其他NSAIDs（片）（片）1214990.970.95 150024991.041.13 25000.830.95 70001.613.老老 药药 的的 新新 ADR 例例1.1.己烯雌酚与子女尿道下裂己烯雌酚与子女尿道下裂用定群用定群(Cohort)方法共调查方法共调查16284名母亲名母亲,(回答率回答率67%)。共有。共有8934名子女名子女,其中有其中有205名小儿的母亲曾名小儿的母亲曾用过己烯雌酚，发现子女尿道下裂用过己烯雌酚，发现子女尿道下裂4例例,发生率为发生率为0.2%,另另8729名子女中有名子女中有8例尿道下裂例尿道下裂,发生率为发生率为0.09%,表明孕妇使用己烯雌酚
29、后增加子女患尿道下表明孕妇使用己烯雌酚后增加子女患尿道下裂的危险。裂的危险。Lancet 2002;359:11021107 v 最近共研究最近共研究1,222例例65岁（平均岁（平均82.3岁）老年人髋骨骨岁）老年人髋骨骨折患者，随机选择折患者，随机选择4,888例为对照，结果，服用剂量例为对照，结果，服用剂量3mg/d地西泮（或其他等量的药品）者，骨折发生的危地西泮（或其他等量的药品）者，骨折发生的危险性险性50%v 在服药最初在服药最初2周内发生危险性增加周内发生危险性增加60%，1个月后增加个月后增加80%v 长效制剂无此作用长效制剂无此作用 Am J Psychiatry 2001;
30、158:892898例例2.苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折驱虫药四咪唑可致驱虫药四咪唑可致“脱髓性脑炎脱髓性脑炎”，共，共500余例，是余例，是我国首先发现我国首先发现国外报告又有国外报告又有176例无菌性脑炎，主要是例无菌性脑炎，主要是NSAIDs 43例，抗菌药例，抗菌药39例，例，IVIGs 33例，例，OKT3 39例例其中以布洛芬、复方新诺明发生率最高其中以布洛芬、复方新诺明发生率最高其发生机制目前认为是过敏反应所致其发生机制目前认为是过敏反应所致 Arch Intern Med 1999;158;11851194 例例3.NASIDs 与无菌性脑炎与无菌性
31、脑炎非典型抗精神药非典型抗精神药 Koller等报告等报告1990.12000.2，氯氮平致糖尿病，氯氮平致糖尿病323例，其中例，其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有有25例死亡；奥氮平致糖尿病例死亡；奥氮平致糖尿病188例，共中例，共中80例发例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡；发病例死亡；发病特点：特点：1.一般在用药后一般在用药后13月发病；月发病；2.平均剂量与发平均剂量与发病无关；病无关；3.约约1/2患者停药可恢复。患者停药可恢复。Am J Med 2001;111:716723例例4.抗精神病药与糖尿
32、病抗精神病药与糖尿病奥氮平增加糖尿病的发病率奥氮平增加糖尿病的发病率 1987.62000.11，英国采用病例对照研究，英国采用病例对照研究19637例精神分裂症患者例精神分裂症患者,随访随访5.2年年,其中发生其中发生糖尿病共糖尿病共451例，发生率为例，发生率为4.4人人/1000人人/年年,与与对照组相比对照组相比OR为为5.8。其中利培酮为。其中利培酮为2.2;与传与传统抗精神病药相比统抗精神病药相比OR为为4.2,利培酮为利培酮为1.6。BMJ 2002;325:243245v加拿大报告：加拿大报告：19921998共有共有317,821例老年人服用例老年人服用抗抑郁药，结果上消化道
33、出血者抗抑郁药，结果上消化道出血者974例，出血率为例，出血率为7.3人人/1000人人/年，抗抑郁药与年，抗抑郁药与SSRI相比为相比为10.6人人/1000人人/年：年：14.7人人/1000人人/年年v出血机制：出血机制：5-HT是潜在的血小板促聚集药，且与年是潜在的血小板促聚集药，且与年 龄相关龄相关v结论：与未服药者相比，结论：与未服药者相比，RR为为1.4，原有出血史者，原有出血史者 RR为为5.0,（以前报告（以前报告NSAIDs的的RR为为2.8，阿，阿 司匹林的司匹林的RR为为1.7）BMJ 2001;323:655658例例5.抗抑郁药致上消化道出血抗抑郁药致上消化道出血方
34、法：丹麦北方法：丹麦北Jutland医院，比较服用抗抑郁药医院，比较服用抗抑郁药26,005例与未服者上消化道的出血率例与未服者上消化道的出血率结果：结果：1、用药组有、用药组有55例上消化道出血，例上消化道出血，O/E比是未用药者比是未用药者的的3.6倍，即倍，即3.1人人/千人千人/年。年。2、如与、如与NSAID或小剂量阿司匹林同用，或小剂量阿司匹林同用，O/E比更高，比更高，分别为分别为12.2 和和5.2，即分别为，即分别为16.3人人/千人千人/年和年和12.4人人/千人千人/年。年。3、非、非SSRI的的O/E比为比为2.3，其它抗抑郁药，其它抗抑郁药O/E比为比为1.7。4、主
35、要药物：氟伏沙明、主要药物：氟伏沙明西酞普兰西酞普兰=舍曲林舍曲林 氟西氟西汀汀帕罗西汀帕罗西汀氯米帕明氯米帕明 Arch Intern Med 2003;163:59-64SSRI与胃肠道出血与胃肠道出血例例6 抗精神病药与心脏毒抗精神病药与心脏毒方法：采用方法：采用(Cohort)法，对象为门诊患者，服用药物法，对象为门诊患者，服用药物有氯有氯 氮平、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪。氮平、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪。结果：与对照组相比，发生心脏骤停和室性心律失常结果：与对照组相比，发生心脏骤停和室性心律失常的的RR为为1.73.2，其中硫利达嗪与氟哌啶醇相比，其中硫利达嗪与氟哌啶醇相比，RR为
36、为0.9，如该药剂量，如该药剂量600mg，则心脏毒性增加，则心脏毒性增加，故临床应用最低有效剂量为宜。故临床应用最低有效剂量为宜。BMJ 2002；325：10701072 英国病例对照研究英国病例对照研究47,551例例/年，在处方抗抑郁药年，在处方抗抑郁药患者中，发生患者中，发生IHD933例，而对照组无例，而对照组无1例发生，例发生，Odd,S比为比为1.96（1.243.09)，且呈剂量依赖性（附，且呈剂量依赖性（附表）表）药药 物物调整后的调整后的Odds比比各种抗抑郁药各种抗抑郁药 1.63(1.282.08)SSRI 1.29(0.891.87)TCA 1.56(1.182.0
37、5)度硫平度硫平(Dosulepin)1.67(1.172.76)阿米替林阿米替林1.07(0.71.66)洛非帕明洛非帕明 1.54(0.812.93)注：调整因子为：高血压、注：调整因子为：高血压、BMI、糖尿病、吸烟、糖尿病、吸烟 Sippi Sley CJ et al.BMJ 2001;323:666669 例例7.抗抑郁药与抗抑郁药与IHDv荷兰报告，服用荷兰报告，服用SSRI 1,232例、随访例、随访12个月，个月，其中其中120例因性功能障碍而停药（占例因性功能障碍而停药（占9.7%)，多，多发生在服药后第发生在服药后第1周周v特点是男性显著多于女性（特点是男性显著多于女性（1
38、6%：6.2%)，男，男性主要表现是射精延迟（以帕罗西汀为最常性主要表现是射精延迟（以帕罗西汀为最常见），女性主要表现为性欲降低见），女性主要表现为性欲降低 J Clin Psychopharmacol 2002;22:9698例例8.抗抑郁药与性功能抗抑郁药与性功能SSRI与自杀意念相关与自杀意念相关最近相继有报告认为最近相继有报告认为SSRI有增加患者自有增加患者自杀意念的趋势，为此杀意念的趋势，为此FDA提出对此类药进提出对此类药进行重新评估。行重新评估。Mkt L 2003;30:23 FDA不良事件数据库，不良事件数据库，1997.11 2000.3共收到共收到871例报告，其中例报
39、告，其中601例为肯定相关，例为肯定相关，死亡死亡38例（例（6.3%），其中肌肉疾病），其中肌肉疾病982例。例。以辛伐他汀和西立伐他汀为多见以辛伐他汀和西立伐他汀为多见例例9.他汀类与横纹肌溶解症他汀类与横纹肌溶解症JAMA 2003;289:8718782002年版CP品种：寻骨风、朱砂莲、淮通、南木香、管南香（广西）、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉 中防己、管 南香、蝴蝶暗消、萝卜 防己、金狮藤、白金果榄、大叶青.罗非昔布ADR 149例，其中精神病事件2例。舍曲林 （标签：禁与匹莫齐特并用）甲氟喹 （标签：各种精神病禁用）HRT是女性追求年轻和延年益寿的方法EOCTAV
40、研究（本品与依那普利对心血管疾病治疗的评价）共观察25000例，疗程24周，结果，本品组血管神经性水肿发生率2.结论：与未服药者相比，RR为1.剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%方法：芬兰最近一项大规模、前瞻性随访研究，733例（740个胎儿）孕妇，在妊娠头3个月服用过抗癫痫药，其中80%为单药治疗，血药浓度均在治疗范围的较低限。时间：1994年1月1日2000年12月31日N-乙酰转移酶的遗传多态性转变观念，划清ADR与医疗事故的界限82%，但其ADR却在全部ADR的64%，较其他植物药的ADR的RR100 Ann Intern Med 2003;6免疫调节药 奈巴库单抗，1993年撤
41、出（使用20个月），主要原因是与安慰剂相比死亡率高。值得注意的是,FDA仅批准本品用于对阿司匹林无效或不能耐受的患者，且应短期使用以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。优降糖与复方新诺明并用，引起严重低血糖，其中12例死亡，平均住院天数延长4天根据专家分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防.约1/2患者停药可恢复。他汀类并发横纹肌溶解症他汀类并发横纹肌溶解症药物药物病例（病例（%）辛伐他汀辛伐他汀215(35.8)西立伐他汀西立伐他汀192(31.9)阿托伐他汀阿托伐他汀73(12.1)普伐他汀普伐他汀71(11.8)洛伐他汀洛伐他汀40(6.7)氟伐他汀氟伐他汀10(1.7
42、)合计合计601 Ann Pharmacothe 2002;36:288295(美国美国,1997.112000.3)例例10.干扰素的干扰素的ADR 近期先灵和罗氏制药致信医师，关于干扰能近期先灵和罗氏制药致信医师，关于干扰能（IntronA a a-2b）和罗扰能）和罗扰能(Rebetron a a-2a)的安全性作如的安全性作如下重大修改：下重大修改：a a干扰素可引起或加剧致死性神经精神病，自身免疫疾病，干扰素可引起或加剧致死性神经精神病，自身免疫疾病，缺血和感染性疾病缺血和感染性疾病使用中应密切监查各项临床与实验室指标使用中应密切监查各项临床与实验室指标一旦出现病情加剧，应立即停药一
43、旦出现病情加剧，应立即停药对大多数患者而言，一旦症状缓解，即应停药对大多数患者而言，一旦症状缓解，即应停药罗扰能还可能抑制骨髓和严重血细胞减少症，建议当中性罗扰能还可能抑制骨髓和严重血细胞减少症，建议当中性白细胞白细胞0.5109/L或血小板或血小板3倍多倍多v主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用抗组主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用抗组胺药即可缓解，个别病例需插管人工呼吸或死亡胺药即可缓解，个别病例需插管人工呼吸或死亡v机制：同时阻滞机制：同时阻滞ACE和血管内肽酶，抑制缓激肽代谢和血管内肽酶，抑制缓激肽代谢v处置：处置：2002年年3月月20日日BMS决定将此药暂
44、时撤出市场决定将此药暂时撤出市场 Reactions 2002;895:3；Lancet 2000;356:608609；例例3.奥帕拉特与血管神经水肿奥帕拉特与血管神经水肿 利奈唑烷为新上市的抗菌药，最近报告利奈唑烷为新上市的抗菌药，最近报告19例患者服用本例患者服用本品，每次品，每次600mg，一日，一日2次，疗程次，疗程5d（平均（平均19.1d），有），有9例例发生血小板减少，约下降发生血小板减少，约下降30%79%，其中有，其中有6例血小板降至例血小板降至100mg/kg、2周，可致轻度的、时间、周，可致轻度的、时间、剂量依赖性的骨髓抑制；当剂量为剂量依赖性的骨髓抑制；当剂量为104
45、0mg/kg，可致红细胞、，可致红细胞、白细胞、血小板或粒细胞减少，白细胞、血小板或粒细胞减少，为此为此Pharmacia&Upjohn公司对该说明书修订，必要性公司对该说明书修订，必要性监测血象。监测血象。Clin Infect Dis 2002;34:695698;Antimicrob Agents Chem 2002;27232726例例4.利奈唑烷（利奈唑烷（Linezolid）的）的ADR 致致 TTPv 1998年年3月月FDA批准上市的新一代抗血小板药，号批准上市的新一代抗血小板药，号称称“超级阿司匹林超级阿司匹林”，商品名为波立维，商品名为波立维(Plavix)，我，我国是国是
46、2001年年8月上市月上市v据报告本品可致致死性血小板减少性紫癜据报告本品可致致死性血小板减少性紫癜(TTP)，发生率为发生率为1/24万，也有人认为是万，也有人认为是1/100万，而噻氯万，而噻氯吡啶（抵克立得）的发生率为吡啶（抵克立得）的发生率为1/16005000。v19921997年服用本品者约为年服用本品者约为300万人，共发生万人，共发生112余例余例TTP，死亡，死亡60例，死亡率为例，死亡率为33%，正常人发生，正常人发生率为率为3.7/100万万/年，死亡率年，死亡率10%20%例例5.氯吡格雷的氯吡格雷的ADRv另一报告另一报告2万多例服用本品患者中，发生万多例服用本品患者
47、中，发生11例例TTP，其中死亡，其中死亡1例例v为此为此FDA要求厂家修改说明书，增加在要求厂家修改说明书，增加在用药最初用药最初3个月，每个月，每2周检查一次血象周检查一次血象v值得注意的是值得注意的是,FDA仅批准本品用于对阿仅批准本品用于对阿司匹林无效或不能耐受的患者，且应短司匹林无效或不能耐受的患者，且应短期使用期使用v救治方法：血浆交换救治方法：血浆交换Arch Intern Med 1998;129:394405N Engl J Med 2000;342:17731777 增加增加CABG的不良事件的不良事件 最近报告氯吡格雷可增加冠状动脉最近报告氯吡格雷可增加冠状动脉旁路移植术
48、旁路移植术(CABG)围手术期的胸导管围手术期的胸导管排出量和出血发病率，与未用者相比高排出量和出血发病率，与未用者相比高约约10倍倍(6.8%:0.6%)，同时，同时,8h内的拨管内的拨管率和率和5d内的出院率均降低内的出院率均降低 Am Coll Cardiol 2002;40:231237 致系统性红斑狼疮致系统性红斑狼疮 最近报告最近报告,4例老年人服用氯吡格雷后引致例老年人服用氯吡格雷后引致SLE,经检查抗核抗体与抗组蛋白抗体均为阳经检查抗核抗体与抗组蛋白抗体均为阳性性,停药后可逐渐恢复停药后可逐渐恢复 Arch Intern Med 2002;162:22402243v历史的经验值
49、得注意：芬氟拉明和右芬氟拉明可致历史的经验值得注意：芬氟拉明和右芬氟拉明可致肺动脉高压和心脏瓣膜缺损，（比利时报告肺动脉高压和心脏瓣膜缺损，（比利时报告43例，例，FDA报告报告33例）例），其中有的需要换瓣，有的需要心，其中有的需要换瓣，有的需要心脏移植，有的死亡。脏移植，有的死亡。vFDA 1997年以来仅批准了年以来仅批准了2个减肥药个减肥药奥利司他奥利司他（赛尼可）和西布曲明（诺美亭、曲美、可秀、澳（赛尼可）和西布曲明（诺美亭、曲美、可秀、澳曲径、轻盈），截止曲径、轻盈），截止2000年年FDA共收到全球西布曲共收到全球西布曲明明ADR 5000例报告，其中例报告，其中306例为心血管
50、例为心血管ADR，34例死亡例死亡v意大利已将西布曲明撤出市场，目前其他国家尚未意大利已将西布曲明撤出市场，目前其他国家尚未仿效此决定仿效此决定v雅培制药宣称肥胖症死亡率为雅培制药宣称肥胖症死亡率为400/10万人，而西布万人，而西布曲明仅为曲明仅为2/10万，即仍是很安全的药品万，即仍是很安全的药品例例6.减肥药的减肥药的ADR西布曲明与死亡率西布曲明与死亡率 雅培制药称：迄今全球有雅培制药称：迄今全球有70个个国家、共计国家、共计900万人服用西布曲明，万人服用西布曲明，其中死亡其中死亡34例，与肥胖患者因各例，与肥胖患者因各种并发症而预期的死亡率相比要种并发症而预期的死亡率相比要低的多。
