1、非结核分枝杆菌病的诊断与处理非结核分枝杆菌病的诊断与处理医学百事通转载背景背景发达国家发达国家NTM病病流行日渐流行日渐突出突出HIV/AIDS的流行的流行使使NTM疫情加剧疫情加剧日本P N TM/PTB住 院 比率的演变日本P N TM/PTB住 院 比率的演变0 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 41 12 23 34 45 56 67 78 89 91010 1111 121219711 98219711 982比率比率0.823.52133.115.2日本日本NTM和和PTB疫情变化疫情变化PTBNTM1971年1997年患病率（1/10万）美
2、国H I V阳 性 者的 N TM感 染 M A C 比 率95%定义定义1、非结核分枝杆菌（、非结核分枝杆菌（NTM)：指结核分枝杆菌指结核分枝杆菌菌群和麻风分枝杆菌以外的其它分枝杆菌。菌群和麻风分枝杆菌以外的其它分枝杆菌。2、非结核分枝杆菌感染（、非结核分枝杆菌感染（infection of non-tuberculous mycobecterium）：）：感染感染了了NTM，但未发病。但未发病。3、非结核分枝杆菌病（、非结核分枝杆菌病（disease of non-tuberculous mycobecterium）：）：感染感染了了NTM，并引起相关组织、脏器的病变。并引起相关组织、脏
3、器的病变。对对NTM分类的认识分类的认识Runyon分类（分类（1959年）年）特点：根据细菌的生物学特征区分。特点：根据细菌的生物学特征区分。与生长速度有关：与生长速度有关：生长缓慢型和快速生长型生长缓慢型和快速生长型 突出色素形成与否及形成的条件：突出色素形成与否及形成的条件：光产色、暗产色和不产色光产色、暗产色和不产色 以上述二点作为主要条件共分为以上述二点作为主要条件共分为I、II、III、IV群。群。菌种致病性菌种致病性1、肺部病变 主菌种：鸟一胞内，堪萨斯，脓肿，蟾。次菌种：猿，苏尔加，玛尔摩，偶然，龟2、淋巴结炎症 主菌种：鸟一胞内，瘰疬。次菌种：偶然，龟，脓肿，堪萨斯。3、皮肤
4、病变 主菌种：海，偶然，龟，脓肿，溃疡。次菌种：鸟一胞内，堪萨斯，土地，耻垢，嗜血。4、播散性病变主菌种：鸟一胞内，堪萨斯，龟，脓肿，嗜血。次菌种：偶然，蟾蜍。5、其它海分枝杆菌、偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌还趋向侵犯医源性创伤部位，在院内感染中占有一席之地。临床表现临床表现非结核分枝杆菌肺病非结核分枝杆菌肺病为类似肺结核的慢性肺部疾病。临床可见常规为类似肺结核的慢性肺部疾病。临床可见常规X线发线发现的肺部少量病灶的无症状者，及已有空洞的突然咯现的肺部少量病灶的无症状者，及已有空洞的突然咯血患者。胸片显示炎性病灶及单发或多发薄壁空洞，血患者。胸片显示炎性病灶及单发或多发薄壁空洞，纤维硬结灶、结核瘤
5、状及胸膜渗出相对少见。病变多纤维硬结灶、结核瘤状及胸膜渗出相对少见。病变多累及上叶肺尖和前段。累及上叶肺尖和前段。非结核分枝杆菌淋巴结炎非结核分枝杆菌淋巴结炎多见于儿童颈淋巴结炎，也有成人病例的报多见于儿童颈淋巴结炎，也有成人病例的报道。耳部、腹股沟、腋下淋巴结也可受累。道。耳部、腹股沟、腋下淋巴结也可受累。多为单侧无痛性粗糙的淋巴结肿大，常有窦多为单侧无痛性粗糙的淋巴结肿大，常有窦道形成。道形成。非结核分枝杆菌皮肤病非结核分枝杆菌皮肤病局部脓肿多由偶然、龟分枝杆菌引起；海分局部脓肿多由偶然、龟分枝杆菌引起；海分枝杆菌可引起游泳池肉芽肿和类孢子丝菌病枝杆菌可引起游泳池肉芽肿和类孢子丝菌病；溃疡
6、分枝杆菌可引起；溃疡分枝杆菌可引起Bairnsdale溃疡；堪溃疡；堪萨斯、苏尔加、嗜血分枝杆菌可引起皮肤播萨斯、苏尔加、嗜血分枝杆菌可引起皮肤播散性和多中心结节病灶。散性和多中心结节病灶。非结核分枝杆菌骨病非结核分枝杆菌骨病 堪萨斯、鸟一胞内分枝杆菌复合体引起滑堪萨斯、鸟一胞内分枝杆菌复合体引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、腰椎腰椎感染和骨髓炎；感染和骨髓炎；土地分枝杆菌引起滑膜炎和骨髓炎；土地分枝杆菌引起滑膜炎和骨髓炎；次要分枝杆菌引起化脓性关节炎；次要分枝杆菌引起化脓性关节炎；偶偶 然、龟分枝杆菌引起牙感染。然、龟分枝杆菌引起牙感染。播散型非结核分枝杆菌病
7、播散型非结核分枝杆菌病表现为播散性骨疾病、肝病、心内膜炎、心表现为播散性骨疾病、肝病、心内膜炎、心包炎及脑膜炎等。包炎及脑膜炎等。其他其他如鸟分枝杆菌复合群引起泌尿生殖系感染、如鸟分枝杆菌复合群引起泌尿生殖系感染、偶然分枝杆菌引起眼部感染等。偶然分枝杆菌引起眼部感染等。医学百事通，免费医生咨询诊断诊断非结核分枝杆菌感染非结核分枝杆菌感染同时具备以下两项条件者可诊断为非结核分同时具备以下两项条件者可诊断为非结核分枝杆菌感染：枝杆菌感染：(1)非结核分枝杆菌皮试阳性。非结核分枝杆菌皮试阳性。(2)缺乏组织、器官受到非结核分枝杆菌侵犯缺乏组织、器官受到非结核分枝杆菌侵犯的依据。的依据。非结核分枝杆菌
8、病可疑者非结核分枝杆菌病可疑者重点是那些经正规抗结核治疗无效的结核病人。重点是那些经正规抗结核治疗无效的结核病人。(1)痰涂片荧光染色发现大分枝杆菌形体；痰涂片荧光染色发现大分枝杆菌形体；(2)标本分枝杆菌培养阳性，但其菌落状态和生长情况标本分枝杆菌培养阳性，但其菌落状态和生长情况与人型结核菌有异；与人型结核菌有异；(3)初治病人首次分离出的分枝杆菌对抗结核药物耐药；初治病人首次分离出的分枝杆菌对抗结核药物耐药；(4)痰中发现抗酸杆菌而临床表现与肺结核不相符者；痰中发现抗酸杆菌而临床表现与肺结核不相符者；(5)经支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌不能阴转者；经支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌不能阴转
9、者；(6)接受正规抗结核治疗的新发现肺结核病人接受正规抗结核治疗的新发现肺结核病人，疗程完成后仍反复排菌；疗程完成后仍反复排菌；(7)已诊断为肺结核的病人应用各种抗结核药物已诊断为肺结核的病人应用各种抗结核药物治疗无进步，痰菌仍呈阳性者；治疗无进步，痰菌仍呈阳性者；(8)有免疫缺陷，并已除外肺结核的肺疾患者；有免疫缺陷，并已除外肺结核的肺疾患者；(9)医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤口长期不愈者。口长期不愈者。具备以上条件之一，即为非结核分枝杆菌病可疑者。具备以上条件之一，即为非结核分枝杆菌病可疑者。非结核分枝杆菌肺病非结核分枝杆菌肺病(1)伴有空洞
10、的浸润性肺病：伴有空洞的浸润性肺病：2次痰标本次痰标本(或或痰和支气管灌洗液痰和支气管灌洗液)抗酸杆菌涂片阳性，抗酸杆菌涂片阳性，和和/或或NTM培养中至高度生长；培养中至高度生长；排除其他可引起同样肺部排除其他可引起同样肺部病变的疾病（结核病病变的疾病（结核病,霉菌霉菌病等）。病等）。(2)无空洞的浸润性肺病：无空洞的浸润性肺病：2次痰标本次痰标本(或痰或痰和支气管灌洗液和支气管灌洗液)抗酸杆菌涂片阳性，和抗酸杆菌涂片阳性，和 /或或NTM培养中至高度生长；如检测到堪培养中至高度生长；如检测到堪萨萨 斯分枝杆菌或鸟分枝杆菌复合群，斯分枝杆菌或鸟分枝杆菌复合群，用支气管卫生净化处理或使用用支气
11、管卫生净化处理或使用抗分枝杆菌药物治疗抗分枝杆菌药物治疗2周痰周痰培养不能阴转（只进行了培养不能阴转（只进行了该二菌种的研究，可能其该二菌种的研究，可能其他他NTM菌种也适用此法）；菌种也适用此法）；排除其他可引起同样肺部排除其他可引起同样肺部病变的疾病。病变的疾病。(3)有空洞或无空洞的肺病，其痰结果无诊有空洞或无空洞的肺病，其痰结果无诊断意义而又不能排除其他疾病时：断意义而又不能排除其他疾病时：经支气管或开胸肺活检发现经支气管或开胸肺活检发现NTM并显示并显示分枝杆菌病的组织病理学特征分枝杆菌病的组织病理学特征(如有或无如有或无抗酸杆菌的肉芽肿炎症抗酸杆菌的肉芽肿炎症)；经支气管或开；经支
12、气管或开胸肺活检没有发现胸肺活检没有发现NTM，但显示分支杆但显示分支杆菌的组织病理学特征。既往无其他肉芽肿菌的组织病理学特征。既往无其他肉芽肿病或病或NTM病的历史。需具备：病的历史。需具备：2次痰或次痰或支气管灌洗液支气管灌洗液NTM培养阳性；排除其他培养阳性；排除其他可引起肉芽肿疾病的原因。可引起肉芽肿疾病的原因。肺外非结核分枝杆菌病肺外非结核分枝杆菌病(1)病变部位组织活检发现病变部位组织活检发现NTM并显示分枝杆菌病的组织病理学特征；并显示分枝杆菌病的组织病理学特征；(2)病变部位组织活检未发现病变部位组织活检未发现NTM，但显示分枝杆菌病的组织病理学特征，但显示分枝杆菌病的组织病理
13、学特征，在排除其他疾病的基础上，结合临床在排除其他疾病的基础上，结合临床表现，谨慎作出诊断。表现，谨慎作出诊断。治疗现状治疗现状无特异高效的抗无特异高效的抗NTM药物药物抗结核药物仍在使用，但效果不佳抗结核药物仍在使用，但效果不佳NTM细胞表面的高疏水性及细胞壁细胞表面的高疏水性及细胞壁 通透屏障：通透屏障：是其广谱耐药的生理基础是其广谱耐药的生理基础 是有效化疗的障碍是有效化疗的障碍医学百事通，医生咨询：我国我国1987年制订的年制订的NTM 治疗方案已难于适应当前治疗方案已难于适应当前的复杂情况。的复杂情况。治疗进展治疗进展1 疏水衍生物：利福布丁（疏水衍生物：利福布丁（Rifabutin
14、,RFB）等等 破坏细胞壁：如乙胺丁醇破坏细胞壁：如乙胺丁醇(EMB)克服细胞壁通过障碍：如将抗结核药物加克服细胞壁通过障碍：如将抗结核药物加 入脂质体入脂质体 多种机制不同的药物联用：如多种机制不同的药物联用：如EMB、链霉链霉 素（素（SM）、）、利福平（利福平（RFP）、）、环丙沙星环丙沙星 （CIP）等联用等联用治疗进展治疗进展2新药研制新药研制利福类：利福类：RFB、利福喷丁利福喷丁(Rifapentin,RPE)、苯恶嗪利福苯恶嗪利福 霉素霉素1648(KRM1648)氟喹诺酮类（氟喹诺酮类（FQ）：）：环丙沙星（环丙沙星（CIP）、）、氧氟沙星氧氟沙星 （OFLX）、）、左旋氧氟
15、沙星左旋氧氟沙星(Levofloxacin,LVFX)、司帕沙星司帕沙星(Sparfloxacin,SPFX)，乙胺沙星（乙胺沙星（Ct 934）新大环内脂类：甲红霉素（新大环内脂类：甲红霉素（Clarithromycin,CTM）罗红霉素（罗红霉素（Rothromycin,RTM）阿齐霉素阿齐霉素(Azithromycin,ATM)头霉素类：头孢西丁头霉素类：头孢西丁(Cefoxitin,CXT)头孢美唑头孢美唑(Cefmefazol,CMZ)碳青霉烯类：亚胺培南碳青霉烯类：亚胺培南(Imipenem,IPM)等等治疗进展治疗进展3老药新用老药新用 磺胺类：磺胺甲恶唑（磺胺类：磺胺甲恶唑（S
16、ulfamethozole,SMZ）复方磺胺甲恶唑（复方磺胺甲恶唑（TMP/SMZ,SMZco）四环素类：强力霉素（四环素类：强力霉素（doxycycline,DCC）米诺环素（米诺环素（Minocycline,MOC）氨基糖苷类：妥布霉素氨基糖苷类：妥布霉素(Tobramycin,TOB)阿米卡星（阿米卡星（Amikacin,AMK）治疗注意：药物敏感试治疗注意：药物敏感试验，联合治疗，个体化验，联合治疗，个体化方案，疗程方案，疗程1824个月个月，至少，至少12个月。个月。方案制订方案制订1 鸟分枝杆菌复合群（鸟分枝杆菌复合群（M.avium complex,MAC或或M.aviumint
17、racellulare,MAI）病病 对大多数抗结核药体外试验与小动物实验对大多数抗结核药体外试验与小动物实验治治 疗皆显示耐药。疗皆显示耐药。新的新的MAC病的治疗方案，建立在对病的治疗方案，建立在对AIDS病病人播散型人播散型MAC治疗试验的基础上。此原则可治疗试验的基础上。此原则可用于那些患有肺部或播散型疾病伴或不伴用于那些患有肺部或播散型疾病伴或不伴AIDS的病人。的病人。方案制订方案制订1-1 MAC治疗方案至少包括二种药，每个治疗方案必须包括治疗方案至少包括二种药，每个治疗方案必须包括ATM(500mg 1/d)或或CTM(500mg 2/d)，EMB(15mg/kg/d)作作为次
18、选药物，以下一种或几种药物可以作为第二、三或第四为次选药物，以下一种或几种药物可以作为第二、三或第四线药物加入：氯法齐明（线药物加入：氯法齐明（Clofazimine,CLO,100mg 1/d）RFB(300600mg 1/d;国内仅有国内仅有RPE,对对MAC体外试验效果体外试验效果亦好亦好)、RFP(600mg 1/d)、CIP(750mg Bid)；在某些情况下在某些情况下应用应用AMK(7.510mg/kg/d)；INH和和 PZA无效；对有免疫能无效；对有免疫能力的病人可能应该服用至少力的病人可能应该服用至少1824个月的治疗；个月的治疗；AIDS病人如病人如观察到临床和细菌学进展
19、，必须终身服药。观察到临床和细菌学进展，必须终身服药。方案制订方案制订2堪萨斯分枝杆菌（堪萨斯分枝杆菌（M.Kansasii）病病该菌株在体外试验绝大多数对RFP敏感，对INH、EMB、SM轻度耐药，惟独对吡嗪酰胺（PZA）完全耐药。标准的肺部疾病治疗方法是INH(300mg 1/d)、RFP(600mg 1/d)、EMB(15mg/kg 1/d)三药达18个月的治疗。对不能耐受INH的病人，应用RFP和EMB治疗，最初3个月加或不加SM治疗。如分离菌株对RFP耐药可用 INH(900mg 1/d)、EMB(25mg/kg/d)和磺胺甲氧嗪(SMZ 3.0g/d)1824个月。该治疗方案可和S
20、M或AMK联用，每日或每周5次，连用23月，然后间歇使用SM或AMK至少6个月。这些治疗方案可应用于那些有肺外感染的病例，并且在合并AIDS的病例中应用已取得了一些成功。方案制订方案制订3-1快速生长分枝杆菌快速生长分枝杆菌 偶然分枝杆菌（偶然分枝杆菌（M.fortuitum）、）、龟分枝杆菌龟分枝杆菌(M.chelonae)、脓肿分枝杆菌（脓肿分枝杆菌（M.abscessus）均均为快速生长分枝杆菌。为快速生长分枝杆菌。这类这类NTM对传统抗结核药物高度耐药，但对对传统抗结核药物高度耐药，但对传统抗生素敏感。因耐药模式在不同的亚群中传统抗生素敏感。因耐药模式在不同的亚群中不同，所以对从个体分
21、离的本群菌株做药敏试不同，所以对从个体分离的本群菌株做药敏试验是重要的。验是重要的。方案制订方案制订3-2偶然分枝杆菌（偶然分枝杆菌（M.fortuitum）病：偶然病：偶然分枝杆菌在体外对分枝杆菌在体外对DCC、MOC、CXT、IMP、SM、TMP/SMZ、CIP、OFL、ATM、CTM敏感。敏感。治疗：尚无理想方案，外科清除感染部治疗：尚无理想方案，外科清除感染部位。可用位。可用AMK+CXT+丙磺舒丙磺舒26周，周，然后口然后口 服服TMP/SMZ或或DCC 26个月。个月。建议试用新大环内酯类治疗。建议试用新大环内酯类治疗。方案制订方案制订3-3龟分枝杆菌龟分枝杆菌(M.chelona
22、e)病：病：包括龟分枝杆菌脓肿亚种包括龟分枝杆菌脓肿亚种(M.chelonae SSP abscessus)和龟分枝杆菌龟亚种和龟分枝杆菌龟亚种(M.chelonae SSP Chelonae)二者。龟分枝杆菌脓肿亚种对二者。龟分枝杆菌脓肿亚种对AMK、CTM(20%)、CXT、CMZ敏感；龟分枝杆菌龟敏感；龟分枝杆菌龟亚种对亚种对AMK、CTM、ATM敏感，对敏感，对CXT、FQ耐药。耐药。治疗：外科清除可能有助于治疗：外科清除可能有助于CTM对皮下脓肿对皮下脓肿的治疗。应用的治疗。应用CTM(500mg,口服口服,2/d)6个月。个月。方案制订方案制订3-4脓肿分枝杆菌（脓肿分枝杆菌（M.
23、abscessus）病：病：脓肿分枝杆菌一般对脓肿分枝杆菌一般对AMK、CXT敏感，敏感，有时对红霉素有时对红霉素(ETM)敏感。敏感。治疗：任何治疗方案必须包括对感染伤治疗：任何治疗方案必须包括对感染伤口的外科清创术或异物切除；起始治疗可应口的外科清创术或异物切除；起始治疗可应用用AMK合并合并CXT(12g/d)，以后可根据临床好以后可根据临床好转情况和药物敏感试验结果，改口服药；应转情况和药物敏感试验结果，改口服药；应考虑两药联合治疗，如考虑两药联合治疗，如CTM和和FQ；严重病例严重病例的疗程应至少的疗程应至少3月，骨骼感染至少月，骨骼感染至少6月。月。方案制订方案制订4-1其他非结核
24、分枝杆菌病其他非结核分枝杆菌病海分枝杆菌（海分枝杆菌（M.Marinum）病：病：皮肤感染通常发生于水栖有关皮肤感染通常发生于水栖有关(aguatie-related)的的 接触，也有肺部感染的报告。接触，也有肺部感染的报告。治疗：外科清创，微小损伤可单纯观察。可接受的治疗：外科清创，微小损伤可单纯观察。可接受的治疗方案，治疗方案，DCC(100mg口服口服2/d)，SMZco（TMP160mg/SMZ800mg 2/d）；）；或或RFP(600mg/d)加加EMB(15mg/kg/d),至少应用至少应用3个月。最近研究表明个月。最近研究表明CTM(500mg/d)可能作为单药治疗有效。可能作
25、为单药治疗有效。方案制订方案制订4-2瘰疬分枝杆菌（瘰疬分枝杆菌（M.Scrofuaceum）病：病：体外对体外对INH、RFP、EMB、PZA、AMK、CIP耐药，对耐药，对CTM、SM、ETM敏感。敏感。局部病变手术清除，很少建议化疗。对本病局部病变手术清除，很少建议化疗。对本病治疗，尽管方案未定，有用治疗，尽管方案未定，有用CTM加加CLO，伴或伴或不伴不伴EMB治疗。亦有用治疗。亦有用INH、RFP、SM加环丝加环丝氨酸（氨酸（Cycloserine）治疗的报导。治疗的报导。方案制订方案制订4-3溃疡分枝杆菌（溃疡分枝杆菌（M.ulcerans）病：病：溃疡分枝杆菌可引起溃疡分枝杆菌可
26、引起Bairnsdale溃疡（或称溃疡（或称Searl 病，乌干达称病，乌干达称Buruli溃疡），该菌体外对溃疡），该菌体外对RFP、SM、CLO敏感。敏感。治疗：治疗：RFP加加AMK(7.5mg/kg 1/12h或或2/d)或或EMB加加SMZco（TMP160mg/SMZ800mg口服口服，1/8h即即3/d）46周，手术清除。周，手术清除。方案制订方案制订5 其他少见分枝杆菌病：蟾蜍分枝杆菌其他少见分枝杆菌病：蟾蜍分枝杆菌(M.xenopl)、苏加分枝杆菌（苏加分枝杆菌（M.szugai）、）、玛尔摩分枝杆菌（玛尔摩分枝杆菌（M.matmoeuse）、）、猿猴分枝杆菌（猿猴分枝杆菌（
27、M.simiae）、）、嗜血嗜血分枝杆菌（分枝杆菌（M.haemophilum）、）、和土地分枝杆菌（和土地分枝杆菌（M.terrae）引起的肺部或肺外播散型感染，引起的肺部或肺外播散型感染，AIDS病病人尤其易患播散型疾病。这些病原菌引起的疾病，其人尤其易患播散型疾病。这些病原菌引起的疾病，其初治治疗应既包含初治治疗应既包含INH、RFP和和EMB,加或不加加或不加SM 或或AMK合用。最佳疗程仍未知，但推荐至少合用。最佳疗程仍未知，但推荐至少1824月月。也有建议对播散型猿分枝杆菌病如对播散型。也有建议对播散型猿分枝杆菌病如对播散型MAC治疗一样，开始即应用治疗一样，开始即应用CTM+EM
28、B+CLO+SM或或AMK四种药物联合治疗四种药物联合治疗。展望展望 近十余年来对近十余年来对NTM病的研究已取得很大进病的研究已取得很大进展，但由于展，但由于NTM数量多、分布广，且新的致病数量多、分布广，且新的致病菌株不断出现，加之菌株不断出现，加之AIDS发病率和死亡率明显发病率和死亡率明显增高，使增高，使NTM病与结核病一样严重威胁人类健病与结核病一样严重威胁人类健康。因此，在研究康。因此，在研究 NTM病迅速、准确的诊断方病迅速、准确的诊断方法的同时，研究可靠的药敏试验，高效的化疗药法的同时，研究可靠的药敏试验，高效的化疗药物和方案，以及有效的预防措施，已成为物和方案，以及有效的预防措施，已成为NTM研究的主要课题。研究的主要课题。谢谢 谢谢
