1、目目 录录 骨髓瘤新药作用机制的对比与启示 初治移植患者新药数据更新与对比 初治非移植患者新药数据更新与对比 硼替佐米独特药物特性和临床获益目 录 骨髓瘤新药作用机制的对比与启示 初治移植患者新药数据更新与对比 初治非移植患者新药数据更新与对比 硼替佐米独特药物特性和临床获益多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一，目前仍不可治愈4自然病程：具有进展性，且不断复发1.Painuly U,et al.Clinical Medicine Insights:Oncology 2019:7 53732.候健.中华血液杂志,2000;21:567-568无症状期症状期MGUS或冒烟型骨髓瘤骨髓瘤活动期复
2、发复发难治性复发缓解平台期治疗治疗治疗27,500 新发病例(欧洲）70,000 欧洲每年患者19,000 年死亡率（欧洲）M蛋白（g/L)1005020多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的10%1，仅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。研究显示：自体移植和新药的应用显著延长新发患者总生存期2000年后新发患者生存期显著延长*一项入选了2981名新发MM患者的研究显示：自体移植和新药出现后,新发患者的总生存期显著延长Kumar SK,et al.Blood.2019;111:2516-2520时间(月）总生存率（%）1.00.80.60.40.20.00 20 40 60 80 100 120
3、1402019-061994-001989-941983-881977-82诊断后存活时间（月）44.829.9总生存率（%）1.00.80.60.40.20.00 20 40 60 80 100 120 1402019年后诊断2019年前诊断2019年后诊断的新发患者生存期显著延长蛋白酶体抑制剂的独特机制q硼替佐米：Caspase8途径Caspase9途径NF-kB途径q免疫调节剂：Caspase8途径肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡免疫调节剂,硼替佐米硼替佐米地塞米松蒽环类药物烷化剂新型药物诱导骨髓瘤细胞凋亡的不同途径Richardson P,et al.Hematology Meeting Re
4、ports 2019;2(5):136-142硼替佐米更多途径诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡XIAP(X连锁凋亡抑制蛋白)内源性促凋亡硼替佐米诱导MM细胞凋亡途径Caspase 8 Caspase 9Caspase 9阳性对照（地塞米松激活）IMiD通过激活capase8（不能激活capase9）的外源性途径促凋亡蛋白酶体抑制剂通过激活capase8和capase9的外源性和内源性双途径促凋亡Mitsiades N,et al.Blood.2019;99:4525-45302比较蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的促凋亡途径对照 IMiD 地塞米松CapaseCapase 活性活性（荧光强度（荧光强度/ug
5、/ug 蛋白）蛋白）外源性促凋亡1.Niesvizky R,et al.Br J Haematol.2019;143(1):46-53.2.Harousseau,et al.Blood.2009;114(15):3139-463.Chanan-Khan,et al.J Clin Oncol.2019;28(15):2612-24MR：微小缓解PR：部分缓解VGPR：非常好的部分缓解nCR：接近完全缓解CR：完全缓解sCR：严格意义的完全缓解mCR:分子学上的完全缓解缓解的深度与长期疗效密切相关缓解的深度与长期疗效密切相关至疾病进展时间（TTP）缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRm
6、CR时间CR是获得长期生存的重要预测指标:缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长Martinez-Lopez J et al.Blood.2019;118:529-53417年时的总生存率：CR组患者为35%；nCR/VGPR/PR组患者为11%移植后的时间（年）GEM/PETHEMA研究组回顾性研究证实：对于初治移植患者,缓解质量与远期生存密切相关长期CR患者具有治愈的可能研究证实：对于初治非移植患者，缓解越深，生存获益越大Gay F,et al.Blood.2019;117(11):3025-3031.3项随机欧洲临床研究（GISMM-2019,GIMEMA 及HOVON
7、）患者人群：1175名新诊断的MM患者，65岁或者年轻但不适合进行SCT的患者治疗方案：MP（n=332），MPT（n=332），VMP（n=257），VMPT-VT（n=254）获得CR的患者生存获益显著优于VGPR和PR者时间（月）时间（月）无进展生存率1.00.80.60.40.20.00 24 48 72总生存率1.00.80.60.40.20.00 24 48 72CRVGPRPRCRVGPRPR基于移植的药物选择思考对于移植候选人v 治疗方案在诱导阶段至少达到VGPR以上的缓解，之后才能通过ASCT和后续的巩固治疗使得患者获得深度的缓解和长期的优质生存 v 诱导治疗取得尽可能深的缓
8、解（追求CR/nCR,甚至sCR,mCR）将给患者带来远期的生存获益v 方案不影响干细胞的采集，无论本次治疗是否选择进行移植，应为患者保留移植的可能性对于非移植候选人v 治疗方案在初始治疗时让患者达到尽可能深的缓解(追求CR/nCR,甚至sCR,mCR)，使得患者可以获得长期的优质生存目目 录录 骨髓瘤新药作用机制的对比与启示 初治移植患者新药数据更新与对比 初治非移植患者新药数据更新与对比 硼替佐米独特药物特性和临床获益 硼替佐米基础方案显著提高移植受者的缓解率和缓解质量Cavo M,et al.Blood.2019 Jun 9;117(23):6063-6073Stewart AK et
9、al.blood.2009,114(27);5436-54432019 EHA:Meta-分析分析:ASCT前诱导方案前诱导方案含硼替佐米含硼替佐米 versus 不含硼替佐米方案不含硼替佐米方案4个随机个随机III期期RCT临床研究临床研究(n=1572)的结果的结果:含硼替佐米含硼替佐米 versus 不含硼替佐米方案不含硼替佐米方案研究名称研究名称研究终点研究终点硼替佐米方案硼替佐米方案(n=787)不含硼替佐米方案不含硼替佐米方案(n=785)IFM 2019-01诱导后的诱导后的CR+nCRBortezomib-dex(n=240)VAD(n=242)HOVON-65/GMMG-HD
10、4 PFS PAD(n=413)VAD(n=414)PETHEMA GEM05MENOS65*诱导后和诱导后和ACST后的后的 CR rVTD(n=130)TD(n=127)GIMEMA MIM-BO2019 诱导后的诱导后的CR+nCRVTD(n=241)TD(n=239)*该研究包括第三个诱导方案组:VBMCP/VBAD followed by bortezomib1.Harousseau JL.Et al.J Cin oncol 2019,28.4621-92.Sonneveld P.et al J Cin oncol 2019.30 2946-553.Rosiol L,et al.Bl
11、ood 2019,120:1589-96.4.Cao M,et al Lancet 2019,376:2075-85Sonneveld,et al.IMW 2019(Abstract 0-11),oral presentation硼替佐米诱导方案组：硼替佐米诱导方案组：诱导后和诱导后和ASCT后的反应率显著高于对照组后的反应率显著高于对照组P0.0001 by Cochran-Mantel-Haenszel chi-squared test for all comparisons Response rate Bortezomib-based induction(n=775)Non-bortez
12、omib-based induction(n=772)Post-induction(%)CR144CR+nCR238VGPR4718ORR8362Post-transplant(%)CR2614CR+nCR3824VGPR6041ORR7968Sonneveld,et al.IMW 2019(Abstract 0-11),oral presentationPFS and OS 数据数据 Median follow-up 37 monthsBortezomib-basedNon-bortezomib-basedMedian PFS,（月）（月）35.928.63-year PFS,%5041.4
13、HR(95%CI)0.75(0.65,0.85),P0.0001Median OS,（月）（月）Not reached Not reached 3-year OS,%79.774.7HR(95%CI)0.81,P=0.0402Sonneveld,et al.IMW 2019(Abstract 0-11),oral presentationq 适合移植患者使用适合移植患者使用 含硼替佐米方案与不含硼替佐米方案相比，有更长的生含硼替佐米方案与不含硼替佐米方案相比，有更长的生存优势存优势硼替佐米诱导方案组：硼替佐米诱导方案组：PFS 和和 OS 显著延长显著延长移植后巩固治疗的2个研究进展GIMEM
14、A研究方案研究方案：VTD vs TD 诱导诱导 双次移植双次移植 VTD vs TD巩固巩固GIMEMAGIMEMA研究设计：研究设计：巩固巩固方案方案 VTD vs TDVTD vs TD巩固（2个周期的35天方案）沙利度胺-地塞米松(TD)T 100 mg/d 第1到70天D 320 mg/周期Cavo M,et al.ASH 2019(Abstract 42).n=236n=238维持：地塞米松双次自体移植随机分组巩固（2个周期的35天方案）硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)V 1.3 mg/m2 每周一次T 100 mg/d 第1到70天D 320 mg/周期诱导诱导(3个周期的
15、个周期的21天方案天方案)硼替佐米硼替佐米-沙利度胺沙利度胺-地塞米松地塞米松(VTD)V 1.3 mg/m2 d1,4,8,11T 200 mg 每日D 320 mg/周期诱导（3个周期的21天方案)沙利度胺-地塞米松(TD)T 200 mg 每日D 320 mg/周期2019 EHA:延长随访期的更新数据延长随访期的更新数据：PFSGIMEMA trial update VTD组和组和VT组的总体组的总体PFS中位随访中位随访:57 months Landmark analysis；从巩固治疗开始的；从巩固治疗开始的PFS 中位随访中位随访:46 monthsCavo M,IMW 2019
16、,oral presentation(S15 Consolidation/Maintenance)VTD armTD armP Median PFS6-year PFS62 months48%48 months37%0.001VTD armTD armPMedian PFS5-year PFS50 months45%38 months33%0.015GIMEMA:VTD巩固方案可以改善高危细胞遗巩固方案可以改善高危细胞遗传学患者的无疾病进展生存期（传学患者的无疾病进展生存期（PFS）q VTD巩固方案伴有或不伴有细胞遗传学异常巩固方案伴有或不伴有细胞遗传学异常PFS的患者的患者PFS无差异无差
17、异(P=0.713)，提示含，提示含硼替佐米方案可以改善细胞遗传学异常患者的生存硼替佐米方案可以改善细胞遗传学异常患者的生存q TD巩固方案不能改善细胞遗传学异常患者的巩固方案不能改善细胞遗传学异常患者的PFS(P grade 26%1%grade 25%1%0.04 Beneficial effect of bortezomib consolidation on response improvement and PFSMellqvist et al.Blood 2019;121(23):4647-4654 Median follow-up:38 monthsPFS:硼替佐米巩固硼替佐米巩固
18、vs 不巩不巩固固Results:硼替佐米单药巩固延长硼替佐米单药巩固延长PFS(Nordic Myeloma Study Group NMSG 15/05 trial)PFS:VGPR vs PR Mellqvist et al.Blood 2019;121(23):4647-4654 Beneficial effect of bortezomib consolidation on patients achieving at least VGPR after ASCTASCT后是否需要维持治疗？哪些患者？后是否需要维持治疗？哪些患者？q 所有患者？所有患者？q 未获得未获得CR的患者？的患者
19、？q 高危细胞遗传学患者？高危细胞遗传学患者？q 长期维持治疗带来是风险？（长期维持治疗带来是风险？（SPM增加？）增加？）q 是否会诱导耐药克隆？是否会诱导耐药克隆？维持治疗的结果还不肯定：维持治疗的结果还不肯定：沙利度胺维持治疗的研究结果沙利度胺维持治疗的研究结果作者作者使用维持治疗后使用维持治疗后PFS有显著改善有显著改善使用维持治疗后使用维持治疗后OS有显著改善有显著改善复发后生存复发后生存Spencer有有(3年随访)所有组均相类似Attal有随访至39月时有优势，但在随访至5.7年后无显著差异所有组均相类似Barlogie有有（随访7.2年）沙利度胺暴露后OS降低Lokhorst有
20、无沙利度胺暴露后OS降低Morgan有无沙利度胺暴露后OS降低Stewart有无沙利度胺暴露后OS降低Spencer et al.J Clin Oncol 2009;27:1788-1793;Attal et al.Blood 2019;108:3289-3294;Barlogie et al.N Engl J Med 2019;354:1021-1030;Blood 2019;112:3115-3121;J Clin Oncol 2019;28:1209-1214&Data Suppl;Lokhorst et al.Blood 2019;115:1113-20;Morgan et al.AS
21、H 2019(abstract 993),oral presentation;Stewart et al.ASH 2019(Abstract 39),oral presentation Spencer et al.J Clin Oncol 2009;27:1788-1793;Attal et al.Blood 2019;108:3289-3294;Barlogie et al.N Engl J Med 2019;354:1021-1030;Blood 2019;112:3115-3121;J Clin Oncol 2019;28:1209-1214&Data Suppl;Lokhorst et
22、 al.Blood 2019;115:1113-20;Morgan et al.ASH 2019(abstract 993),oral presentation;Stewart et al.ASH 2019(Abstract 39),oral presentation 来那度胺维持治疗来那度胺维持治疗研究显示，来那度胺组与安慰剂组相比，研究显示，来那度胺组与安慰剂组相比，PFSPFS及及TTPTTP有获益，但有获益，但OSOS结果不一致。结果不一致。使用来那度胺维持后使用来那度胺维持后SPM发生率增加发生率增加1Attal et al.N Engl J Med 2019;366(19):178
23、2-91 2McCarthy et al.N Engl J Med 2019;366(19):1770-1781；研究方案研究方案病例病例治疗方案治疗方案结果结果 SPMSPMPFS4年年OS N(%)IFM2019-O21307来那度胺41个月个月73%26(8)307安慰剂23个月75%11(4)P0.001P=0.8TTP死亡死亡CALGB 1001042231来那度胺46 个月n=3518(8)229安慰剂27 个月n=536(3)P0.001P=0.03硼替佐米的维持治疗硼替佐米的维持治疗Study detailsnTreatment OutcomeHOVON 65 MM/GMMG-
24、HD41413PAD/HDM/BortezomibPFS 35mOS Median not reachedHR=0.77(0.60-1.00)p=0.049Median follow-up:41 months414VAD/HDM/Thalidomide28m p0.001PETHEMA/GEM89 VTSignificantPFS benefit forOS not significantlydifferentbetween armsMedian follow-up:34.9 months87 ThalVTp0.000990 Interferon-2b 1 Sonneveld,et al.JO
25、C 2019 30(24)2946-29552Roaind et al.ASH 2019(Abstract 334),oral presentation2019EHA2019EHA：硼替佐米在：硼替佐米在ASCTASCT后维持治疗研究后维持治疗研究（GEM05MENOS65GEM05MENOS65：IIIIII期随机研究）期随机研究）新诊断的有症状的MM5年：总生存期年：总生存期 1.3mg组组 vs 1.0mg组（组（60月月 vs 26.8月）月）1.3 mg/m2组的中位OS：60.0个月1.0 mg/m2 组的中位OS：26.8个月硼替佐米为基础的方案不影响干细胞采集硼替佐米为基础的方
26、案不影响干细胞采集新药时代的干细胞动员方案患者情况推荐方案初治采用沙利度胺/硼替佐米地塞米松来那度胺地塞米松应用小于4周期患者年龄小于65岁单独应用G-CSF来那度胺地塞米松应用大于4周期患者CY+G-CSF来那度胺地塞米松应用大于4周期患者年龄大于65岁减低剂量的CY+G-CSF第1次动员plerixafor2106 CD34 细胞/kg接受其他骨髓抑制行药物联合来那度胺患者CY+G-CSF应用来那度胺单独应用G-CSF动员失败患者CY+G-CSFG-CSF plerixaforG-CSF+GM-CSFAjay Gupta,著作Multiple Myeloma-An Overview第十三章
27、PN 的发生率和等级与年龄（75岁vs75 岁），性别，肌酐清除率（60 mL/min vs 60 mL/min），ISS 分期，高危细胞遗传学 t（4;14）或 t（14;16）或 del17p，糖尿病或心脏病史无关。每每周一周一次次硼替佐米是硼替佐米是唯一降低唯一降低PN发生率和等级的因素发生率和等级的因素*GIMEMA研究证明：每周一次给药可降低PN发生率和严重程度*患者接受了PN的各种干预措施，包括加巴喷丁，维生素，营养补充剂，或去甲替林，但关于这些干预对N发生或严重程度的影响没有足够的数据可供分析1.Bringhen et al.Blood 2019;116:4745-4753201
28、9IMW：地塞米松用药方式与PN发生率有关Kumar等对30项BiPN相关研究汇总分析，发现在硼替佐米用药同时伴随地塞米松给药的方式（Dex d1,2,4,5,8,9,11,12 in 21-day cycles）可降低PN发生率。Kumar SK,et al.Poster presented at the 14th International Myeloma Workshop,Kyoto,Japan,April 37,2019.硼替佐米能硼替佐米能克服细胞遗传学异常的不良预后克服细胞遗传学异常的不良预后TTPOSSan Miguel JF,et al.N Engl J Med.2019;35
29、9(9):906-917.不同新药对于不同新药对于MM患者肾功能损伤的逆转程度患者肾功能损伤的逆转程度Dimopoulos MA,et al.leukemia 2019;27;423-429硼替佐米使骨髓瘤相关骨病获益更大硼替佐米使骨髓瘤相关骨病获益更大来那度胺和沙利度胺对破骨细胞分化的体外抑制作用抑制骨吸收没有证实对成骨细胞有作用硼替佐米大量临床前和临床研究对骨吸收抑制作用（破骨细胞）对骨形成刺激作用（成骨细胞）由于其抗骨髓瘤活性，对骨有直接作用，但并非唯一的作用硼替佐米独有的骨合成代谢作用Terpos et al.Blood 2019;110:10981104Terpos et al.Le
30、ukemia 2019;21:18751884 破骨细胞 成骨细胞骨形成形成活性形成活性免疫调节药物（IMiDs）没有有效数据硼替佐米Zangari M,et al.Clin Lymphoma Myeloma Leuk.2019;11(2):228-36来那度胺欧美说明书：在应用来那度胺进行治疗时，需警惕发生血栓的风险。应用以硼替佐米为基础方案的各年龄段MM患者，其血栓性疾病发生率均显著较低 在心血管疾病合并症患者中，硼替佐米优于来那度胺Richardson et al.Blood 2019;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2019发生最大血清M蛋白减少的患者比例APEX试验证实：试验证实：硼替佐米足疗程治疗能使患者获益更大硼替佐米足疗程治疗能使患者获益更大v 推荐至少8疗程治疗，80%硼替佐米治疗有效的病人在8疗程内获得最大疗效
