1、March 8,2013Version 7.0 单击此处编辑母版标题样式单击以编辑母版副标题样式March 8,2013Version 7.0 单击此处编辑母版标题样式单击以编辑母版副标题样式March 8,2013Version 7.0 高磷血症综合管理高磷血症综合管理内容概览 高磷血症危害与管理现状高磷血症危害与管理现状 高磷血症综合管理方案高磷血症综合管理方案CKD-MBD病理机制的变迁：从PTH为关键到磷代谢为核心1.Isakova T,et al.Kidney Int.2010 Nov;78(10):947-9.2.Hasegawa H，et al.Kidney Int.2010 N
2、ov;78(10):975-80.CKD早期，FGF23的升高促使升高的血磷水平下降，同时降低1,25-羟维生素D水平，进而导致PTH水平升高2。肾功能损伤导致肾脏1-羟化酶的活性下降，进一步降低1,25-羟维生素D水平。并与高血磷一起导致低血钙，引发PTH水平的上升和继发性甲状旁腺功能亢进2。a)传统的传统的CKD-MBD机制：机制：PTH升高是核心升高是核心1b)更新后的更新后的CKD-MBD机制：机制：强调强调FGF23的核心作用的核心作用1CKD早期尿磷明显下降，提示早期即已发生磷潴留一项横断面研究中，纳入了1836例根据K/DOQI指南分类的1-5期CKD患者，旨在深入研究欧洲人群中
3、早期CKD患者矿物质代谢情况，并与CKD3-5期进行比较。结果发现，尿磷水平从CKD1到CKD2期已有下降，并且进行性下降直到CKD5期。Craver L,et al.Nephrol Dial Transplant.2007 Apr;22(4):1171-6.血磷升高血磷升高可导致：可导致：皮肤瘙痒皮肤瘙痒肾性骨病、骨折肾性骨病、骨折继发性甲状旁腺亢进继发性甲状旁腺亢进肾病进展肾病进展甚至，死亡甚至，死亡.血磷升高导致一系列并发症，恶化CKD患者预后Waheed AA,et al.Nephrol Dial Transplant.2013 Dec;28(12):2961-8.卜磊,等.中华肾脏病
4、杂志.2010;26(4):316-318.Cannata-Anda JB,et al.Nephrol Dial Transplant.2016 Apr;31(4):541-7.Palmer SC,et al.JAMA.2011 Mar 16;305(11):1119-27血管钙化、心血管事件血管钙化、心血管事件1.Giachelli CM.Kidney Int.2009 May;75(9):890-7.2.Lau WL,et al.Thromb Haemost.2010 Sep;104(3):464-70.3.唐朝枢,等.中国医学前沿杂志.2010;2(3)：5-8.升高的血磷通过钠磷协同转
5、运蛋白Pit-1进入细胞内，导致细胞内磷水平的上升，进而通过以下多种途径诱导细胞向成骨样细胞转变，促进钙化发生1：血磷升高通过不同途径诱导钙化的发生抑制平滑肌细胞相关基因的表达2；诱导骨矿化过程中的关键酶-碱性磷酸酶的高表达3；诱导Runx2表达的升高，进而刺激骨基质主要成分包括骨钙素、骨桥蛋白、I型胶原的表达1-2。刺激含有大量钙磷的基质囊泡释放（基质囊泡为血管钙化的始动环节）2-3注：Runx2是一个骨特异性转录因子，在成骨细胞的分化以及骨骼形成中发挥重要作用，该蛋白的过表达会导致骨桥蛋白/骨钙素的表达，进一步促进钙化发生。CDCS研究发现，中国透析患者钙化患病率为77.4%Zhi-hon
6、g Liu,et al.Presented at the 53rd ERA-EDTA congress-Vienna May 2124,2016一项多中心、非干预、为期24个月的前瞻性研究（CDCS研究），调查中国透析患者中心血管钙化的患病率。研究共纳入1497例ESRD透析患者，对其中1493例患者进行了分析，在基线时分别通过CT、X线平片以及超声心动图评估冠脉钙化、腹主动脉钙化以及心脏瓣膜钙化的情况。分析发现，1493例中国透析患者钙化患病率高达77.4%，血透(HD)患者钙化患病率显著高于腹透(PD)患者。*：vs.PD患者，P0.00177.40%80.80%*65.10%0%20%4
7、0%60%80%100%所有透析患者所有透析患者血透（血透（HDHD）患者）患者腹透（腹透（PDPD）患者）患者钙化患病率钙化患病率中国透析患者钙化患病率CKD患者血磷每升高1mg/dL，心血管钙化患病率升高62%Adeney KL,et al.J Am Soc Nephrol.2009 Feb;20(2):381-7.MESA研究的辅助研究分析中，纳入了439例无心血管疾病临床表现的CKD患者，数据采集时间从2000年7月至2002年8月。进行多因素矫正后发现，血磷每升高1mg/dL，CKD患者冠脉、胸降主动脉和二尖瓣的钙化患病率分别上升21%、33%和62%，增加对PTH和维生素D水平矫正
8、，显著相关性仍然存在。0%20%40%60%80%冠状动脉冠状动脉胸降主动脉胸降主动脉二尖瓣二尖瓣21%33%62%（P=0.002)（P=0.001)（P=0.007)血磷每升高血磷每升高1mg/dL时时CKD患者血管钙化流行率上升情况患者血管钙化流行率上升情况心脑血管事件是CKD患者首要死因张冬.北京:军医进修学院解放军总医院,2012.基于互联网在线登记系统的全国血液透析病例信息登记系统截止至2011年12月31日共注册血液透析中心3691家，登记在透存活血液透析患者165936例。在2011年新增8328例死亡患者中，5923例患者登记了死亡原因，其中因心脑血管事件死亡的比例高达64.
9、1%。心脑血管事件比例心脑血管事件比例超过超过50%透析患者死因分布透析患者死因分布心血管事件心血管事件44.2%脑血管事件脑血管事件19.9%其他其他24.3%消化道出血消化道出血4.1%感染感染7.5%CKD患者血磷每升高1mg/dL，心血管死亡风险增加50%Eddington H,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010 Dec;5(12):2251-7.磷和心血管事件磷和心血管事件0%20%40%60%全因死亡风险心血管死亡风险26%50%一项单中心前瞻性纵向研究评估血磷水平与死亡风险的相关性。研究时纳入从2002年到2008年CRISIS研究中的1203例非透
10、析CKD3-5期患者（肾小球滤过率60 ml/min/1.73 m2），分别依据肾小球滤过率（GFR）划分的血磷水平（四分位）、依据12个月平均血磷水平划分的血磷水平（四分位）以及指南推荐的基线血磷范围进行生存分析。结果显示，血磷水平每升高1mg/dL，心血管死亡风险上升50%，全因死亡风险上升26%。（HR=1.3,P=0.01)（HR=1.5,P=0.02)血磷每升高血磷每升高1mg/dL时时CKD患者的死亡风险上升情况患者的死亡风险上升情况有研究进行多因素校正后发现：血磷是透析患者心血管事件的重要的可纠正因素Schneider A,et al.Am J Nephrol.2013;37(2
11、):144-51.一项研究评估了血透患者中传统心血管风险因素及尿毒症特异性心血管风险因素的作用。该研究为AURORA研究（纳入2776例血透患者，平均随访3.2年）的事后分析，通过单变量Cox回归分析确定心血管终点(MACE发生时间、心血管事件及心血管死亡)的决定因素。同时使用多变量分析确定独立相关因素。多变量分析发现：与MACE风险显著正相关的因子有：年龄、糖尿病、超敏C-反应蛋白、磷；与MACE风险显著负相关的因子有：白蛋白、司维拉姆治疗、Kt/V、总胆固醇、甘油三酯；其它因素对MACE无显著影响。*MACE：主要心血管不良事件，包括心梗、卒中和心源性死亡磷和心血管事件磷和心血管事件各危险
12、/保护因素与MACE*的相关程度年龄糖尿病超敏C-反应蛋白磷磷白蛋白透析龄收缩压现时吸烟者性别Beta抑制剂治疗总胆固醇BMI司维拉姆治疗ACEI/ARB治疗地域Kt/V血红蛋白LDL舒张压甘油三酯 0 0.01 0.02 0.03重要度利用随机生存森林模型分析透析患者血磷每升高1mmol/L，出血性卒中风险升高26%Yamada S,et al.Stroke.2016 Sep;47(9):2189-96.一项前瞻性队列纳入2006年-2007年间共3437例血液透析患者，根据基线血磷水平将受试者分为4组（Q1：1.29 mmol/L,Q2：1.301.54 mmol/L,Q3：1.551.7
13、9 mmol/L和Q4：1.80 mmol/L）中位随访3.9年，主要观察终点为卒中（缺血性或出血性）的发生率。结果显示：血磷每升高1mmol/L，出血性风险显著升高26%（HR=1.26，95%CI,1.03-1.54;P=0.025）卒中定义：突发性持续24小时的神经性损伤；通过CT和和核磁共振成像确定卒中类型，并由医生诊断为脑出血或脑梗死。磷和卒中风险磷和卒中风险11.761.992.7500.61.21.82.431.291.30-1.541.55-1.791.80出血性卒中风险（HR）血磷水平（mmol/L)血磷每升高血磷每升高1mmol/L,出血性风出血性风险显著升高险显著升高26
14、%（HR,1.26;95%CI，1.03-1.54；P=0.025）CKD患者血磷每升高1mg/dL，进展至肾衰风险增加36%Da J,et al.Am J Kidney Dis.2015 Aug;66(2)258-65.血磷每升高血磷每升高1mg/dL与与CKD患者进展至肾衰风险患者进展至肾衰风险单因素分析亚组：血磷升高1mg/dL，肾衰风险HR=2.48(95%CI,1.57-3.92)充分校正分析亚组：血磷升高1mg/dL，肾衰风险HR=1.41(95%CI,1.03-1.94)汇总分析：汇总分析：血磷升高血磷升高1mg/dL，肾衰风险肾衰风险HR=1.36(95%CI,1.20-1.5
15、5)一项系统综述和荟萃分析筛选了从1950年至2014年，共计12项研究，进行血磷水平与肾衰和死亡风险相关性的队列研究（25546例非透析CKD患者），其中肾衰风险相关评价纳入了8篇文献。结果发现：无论是单因素分析的研究汇总结果还是充分校正的研究汇总结果，血磷升高1mg/dL均与肾衰风险升高显著相关。肾衰定义：血肌酐水平翻倍、eGFR下降50%或进展至终末期肾病磷和肾病进展磷和肾病进展1.1511.182.14*00.511.522.5CKD发生风险（OR）血磷水平（mg/dL）血磷与血磷与CKD发生风险（发生风险（OR）即使普通人群的血磷升高同样预示着CKD和ESRD发生风险翻倍OSeagh
16、dha CM,et al.Nephrol Dial Transplant.2011 Sep;26(9)2885-90.*P=0.03 vs.参照组分析基于弗明汉后代研究（FHS）中2269例接受了1978-1981年和2005-2008年两次血磷检测，且基线和随访中接受了血肌酐检测的受试者。中位随访25.1年，旨在分析基线血磷水平和CKD发生率的相关性。结果发现：多因素校正后，最高血磷水平组的CKD发生风险显著高于参照组。分析基于第三次美国国家健康和营养调查报告(NHANES III)中13372例接受了基线体检和实验室检查、在随访过程中能获得关键健康数据，并且链接到医疗保险数据（Medica
17、re/Meducaid）的成年人。中位随访9.1年，旨在探究血磷高于或低于4mg/dL对ESRD发生率的影响。结果发现：多因素校正后，血磷4mg/dL的受试者的ESRD发生风险显著高于4mg/dL组。磷和肾病进展磷和肾病进展11.900.511.522.5ESRD发生风险（RR）血磷水平（mg/dL）血磷与血磷与ESRD发生风险（发生风险（RR）447.0血磷水平与死亡风险全因死亡心血管死亡*：P0.05 vs.参照组*：P0.0001 vs.参照组死亡风险HR血磷水平mg/dL参照11.1*1.17*1.22*1.41*1.47*1.52*00.40.81.21.6磷+钙+PTH磷+钙磷+P
18、TH磷钙+PTH钙PTH无全因死亡危险比（HR）达标的不同情况控制血磷水平可带来更高的生存获益Taniguchi M,et al.Ther Apher Dial.2013 Apr;17(2):221-8.一项研究基于日本肾脏透析协会的数据，共纳入128125例血透患者，观察期从2006年12月至2009年12月，旨在分析血透患者矿物质水平与死亡率的相关性，同时阐述了应优先管理何种矿物质指标以及矿物质指标达到正常范围的频率对血透患者死亡率的影响。结果发现，血磷水平达标后死亡风险(HR=1.17)相比血钙(HR=1.41)或PTH(HR=1.47)达标时更低，提示控制血磷带来的生存获益可能优于血钙
19、和PTH；同时，血磷达标时间越久，死亡风险越低。*P0.01 vs.参照组血磷达标时长越久，死亡危险比越低血磷达标时长越久，死亡危险比越低参照组目标值（基于日本指南）：磷 3.5-6.0 mg/dL,校正钙 8.4-10.0 mg/dL,iPTH60-180 mg/dL*P0.01 vs.参照组血磷达标相较于钙、血磷达标相较于钙、PTH达标，其死亡危险比更低达标，其死亡危险比更低3/32/31/30/31(参照)1.3*1.55*1.75*00.30.60.91.21.51.8全因死亡危险比（HR）2年观察期间3次检查血磷达标次数我国透析患者的血磷达标率仅为38.5%，远不及发达国家1.Kon
20、g X,et al.BMC Nephrol.2012 Sep 21;13:116.2.DOPPS annual report.2010.http:/www.dopps.org/annualreport/archives/DOPPSAR2010/html/qPhosphMgdl_TAB2010.htm一项横断面研究调查中国透析患者MBD治疗现状。研究共纳入1711例血透患者与363例腹透患者，分析了血磷、血钙及PTH等与MBD相关的参数，并将其与DOPPS 3及DOPPS 4的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。研究发现，血磷水平在KDOQI指南范围内的患者比例为38.5%。*DOP
21、PS 4(2010年)包括：澳大利亚/新西兰、比利时、加拿大、德国、意大利、日本、西班牙、瑞典、英国和美国DOPPS 4*中：中：发达国家的血磷达标率为发达国家的血磷达标率为52%2中国透析患者血磷达标率仅为中国透析患者血磷达标率仅为38.5%1内容概览 高磷血症危害与管理现状高磷血症危害与管理现状 高磷血症综合管理方案高磷血症综合管理方案指南指出高磷血症干预是CKD-MBD管理的第一步Kidney Disease:Improving Global Outcomes CKDMBDWG.Kidney Int Suppl.2009 Aug;(113):S1-130.Fukagawa M,et al
22、.Therapeutic Apheresis and Dialysis.2013;17(3):247-288.中华肾脏病学会.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。In patients with CKD stages 3-5 not dialysis,the optimal PTH level is not known.However,we suggest that patients with levels of intact PTH(iPTH)above the upper normal limit of the assay are first evaluated for hyperphosp
23、hatemia,hypocalcemia and vitamin D deficiency.We recommended that serum concentrations of phosphorus,corrected calcium,and PTH(see Chapter 3)are kept within the target ranges and that control of serum phosphorus should have the highest priority,followed by that of calcium,and then that of PTH.CKD3-5
24、期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估首先评估是否存在高磷血症是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素的基础上，若iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗。人体中，磷的净吸收与排泄维持着平衡Anthony A.Portale,et al.Pediatric Nephrology 2009,pp 231-265肠道吸收的磷可进入细胞外液，细胞外液磷库肠道吸收的磷可进入细胞外液，细胞外液磷库与骨与骨/软组织的磷库维持平衡。软组织的磷库维持平衡。在磷平衡的人群中，肾脏排磷量在磷平衡的人群中，肾脏排磷量与肠道磷净吸收量相等。与肠
25、道磷净吸收量相等。磷在肾小球被滤过后，绝大多数磷在肾小球被滤过后，绝大多数会在肾小管被重吸收。会在肾小管被重吸收。尿尿 900 mg骨骨肾脏肾脏肠肠饮食饮食1400 mg吸收吸收分泌分泌1100 mg200 mg粪便粪便500 mg再吸收再吸收350 mg形成形成350 mg7000 mg6100 mg550 mgECF Pi遵循指南3D原则是有效降磷的关键Kidney Disease:Improving Global Outcomes CKDMBDWG.Kidney Int Suppl.2009(113):S1-130.National Kidney F.Am J Kidney Dis.Oc
26、t 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。KDOQI、KDIGO和中国和中国CSN指南均推荐磷管理重要的三种途径指南均推荐磷管理重要的三种途径DietDialysisDrug严格控制饮食，摄入低磷食物严格控制饮食，摄入低磷食物充分透析充分透析使用磷结合剂使用磷结合剂蛋白摄入量与磷摄入量之间存在线性相关性对107例维持性透析患者的日常磷摄入和蛋白摄入进行分析。日常饮食摄入通过3日饮食日记并配以一位营养师进行访谈予以评估。结果发现：日常蛋白摄入和磷摄入之间存在强线性相关性，线性回归方程为：磷=11.8*蛋白质+78（r=0.91,P0
27、.001）随着饮食中蛋白摄入量的增加，磷摄取量也逐渐增加随着饮食中蛋白摄入量的增加，磷摄取量也逐渐增加蛋白摄入量为66.626.9 g/天时，磷摄入为874352 mg/天磷磷=11.8*蛋白质蛋白质+78（R2=0.83）饮食中蛋白摄入量（饮食中蛋白摄入量（g/天）天）饮食中磷摄入量（饮食中磷摄入量（mg/天天）相关系数相关系数R2高达高达83%Kalantar-Zadeh K,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010 Mar;5(3)519-30通过限制蛋白质来降磷可能抵消降磷带来的获益Shinaberger CS,et al.Am J Clin Nutr.2008
28、 Dec;88(6):1511-8.一项前瞻性队列研究纳入2001年7月至2004年6月期间，共30075例维持性血透患者，对其膳食蛋白质摄入、血磷、死亡风险的相关性进行分析。结果发现：无论血磷水平上升还是下降，蛋白摄入降低后患者的死亡风险均明显升高（血磷上升，蛋白摄入下降，死亡率比（RR）为1.11,P0.001；血磷下降，蛋白摄入下降，死亡率比（RR）为1.06,P=0.02）。死亡率比的对数死亡率比的对数nPNA和血磷的百分数变化总和和血磷的百分数变化总和nPNA和和PO4降低降低nPNA和和PO4升高升高nPNA：标准化的氮表现率蛋白质相当量，可反映蛋白摄入水平蛋白摄入受限，即使血磷水
29、平降低，患者死亡率仍然较高蛋白摄入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然较高合理控制饮食的几个方面选择磷蛋白比相对较低的食物选择磷蛋白比相对较低的食物避免含磷的添加剂避免含磷的添加剂采用合理的烹饪方法采用合理的烹饪方法DAlessandro C,et al.BMC Nephrol.2015 Jan 20;16:9.可根据不同食物的磷蛋白比选择合适的食物中华肾脏病杂志.2014年2月第30卷增刊 选择选择磷蛋白比相对较低磷蛋白比相对较低的食物的食物常见食物含磷、蛋白质及磷蛋白比常见食物含磷、蛋白质及磷蛋白比中华医学会肾脏病学分会与2014年在中华肾脏病杂志发表了“慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导
30、”，旨在用于指导肾脏病临床医务工作者进行成人CKD-MBD管理，其中包括附录-不同食物及食品添加剂的磷含量。加工食品中添加剂的磷吸收率远高于天然食物避免含磷添加剂避免含磷添加剂1.Kalantar-Zadeh K,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010 Mar;5(3):519-30.2.Lei XG,et al.Biotechnology Letters.2003,25:17871794.3.Benini O,et al.J Ren Nutr.2011 Jul;21(4)303-8.*磷是加工食品中许多防腐剂与添加剂的主要成分1*相较于未添加含磷添加剂的食物，添加含
31、磷添加剂的食物中的磷含量显著增加将近70%3在人们日常饮食中，磷的种类分为两大类在人们日常饮食中，磷的种类分为两大类有机磷有机磷 动物蛋白：动物蛋白：如肉类、蛋类及乳制品，40%-60%的磷被吸收1 植物蛋白：植物蛋白：如豆类，吸收往往比动物蛋白低，30%-50%的磷被吸收2无机磷无机磷 食品添加剂食品添加剂*：大于大于90%的磷被吸收的磷被吸收1水煮可降低食物磷含量且有效保留蛋白质，但会使汤中含有大量的磷Cupisti A,et al.J Ren Nutr.2006 Jan;16(1):36-40.水煮时间越长，鸡肉与牛肉的磷蛋白比越低，而汤中的磷含量越高水煮时间越长，鸡肉与牛肉的磷蛋白比越
32、低，而汤中的磷含量越高将400克新鲜牛肉与鸡肉分成4份并称重，将其中3份分别置入500克矿泉水中，分别水煮10分钟、20分钟、30分钟。从而评估生食和水煮食物中干物#、蛋白、磷的保留情况。合理烹饪合理烹饪*p0.05 vs.0 min；*p12 mg/g或含磷量高）或含磷量高）较推荐的食物较推荐的食物（磷蛋白比（磷蛋白比12 mg/g）的食物；b：磷蛋白比值较有利（12 mg/g）的食物。金字塔底部食物可不做摄入限制，但对于特殊患者应进行区别对待，如：透析患者应谨慎食用水果、蔬菜以防过度钾负荷；糖尿病/肥胖患者应限制糖的摄入；不含蛋白质食品适合非透析CKD患者及需要高能量和蛋白质限制的人群。利
33、用控磷金字塔选择合适的食物推荐水煮烹饪水煮后应倒掉汤水煮水煮除夜间透析，其他透析方除夜间透析，其他透析方式均无法保持磷平衡式均无法保持磷平衡11.Kuhlmann MK.Blood Purif.2010;29(2):137-44.2.National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2000 Jun;35(6 Suppl 2):S1-140.3.Kalantar-Zadeh K,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010 Mar;5(3):519-30.4.Bellasi A,et al.Hemodial Int.2006 Jul;10
34、(3)225-34.根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量(1.2g/kg)计算：正常蛋白质摄入体重正常蛋白质摄入体重60kg的透析患者每周可经肠道吸收近的透析患者每周可经肠道吸收近3900mg的磷酸盐的磷酸盐2,3,4传统透析的磷清除强度无法保障充分除磷经计算，体重60kg，维持正常蛋白摄入的透析患者每周经肠道吸收的磷酸盐近3900mg，而研究发现，除夜间透析外（每周清除磷总量为8000mg），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷总量均低于3900mg。多室模型导致传统透析清除磷受限中央室中央室软组织细胞软组织细胞（14%）骨骼骨骼/牙齿牙齿（85%）外周室外周室磷从细胞内通过跨膜主动运输
35、至细胞外（外周室磷从细胞内通过跨膜主动运输至细胞外（外周室至中央室），速率缓慢至中央室），速率缓慢31.Galassi A,et al.J Nephrol.2015 Aug;28(4):415-29.2.Achinger SG,et al.Kidney Int Suppl.2005 Jun;(95)S28-32.3.Kuhlmann MK.Blood Purif.2010;29(2):137-44.循环中的磷只占人体总体磷循环中的磷只占人体总体磷量的量的1%11%99%存在于组织细胞内和存在于组织细胞内和骨骼或牙骨骼或牙齿中的磷占齿中的磷占99%1循循 环环系系 统统透透 析析透析刚开始，循环
36、中的磷从血清进入透析液速率高透析刚开始，循环中的磷从血清进入透析液速率高2随着血磷水平随着血磷水平“触底触底”后，透析除磷开始受限于磷从组织进入血清的速度后，透析除磷开始受限于磷从组织进入血清的速度2常规透析后，血磷短时间内回升Minutolo R,et al.J Am Soc Nephrol.2002 Apr;13(4):1046-54.一项随机、单盲、交叉研究中纳入12例透析患者，于一周最后一次透析治疗时分组进行血液透析滤过（HDF）或标准血透（HD）治疗，之后2周所有患者接受常规透析治疗。旨在探究透析后血磷反跳的机制以及这种反跳在长期透析治疗期间对钙磷乘积和PTH水平的影响。结果发现：无
37、论是HD还是HDF，患者的血磷水平在透析结束后均出现显著反跳现象，其中HDF治疗结束30min后及HD治疗90min后，血磷水平开始显著高于透析结束时。透析结束透析结束透析前透析前0306090120minh244868时间时间磷（磷（mg/dL）血液透析滤过（血液透析滤过（HDF)*P0.05 vs.T0#P0.05 HDF vs.HD血液透析（血液透析（HD)Isakova T,et al.J Am Soc Nephrol.2009 Feb;20(2):388-96.一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影响。通过倾向性校
38、正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组（n=3186）和未服用磷结合剂组（n=3186），结果发现：首次血透后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25%（HR=0.75，P3.7mg/dL的新透析患者的生存率。生存率（生存率（%）处方磷结合剂处方磷结合剂（n=3186）未处方磷结合剂未处方磷结合剂（n=3186）时间（天）时间（天）HR=0.75；p0.000190天内磷结合剂干预，可显著降低死亡风险达25%磷结合剂可显著降低患者的死亡风险相对不使用相对不使用磷结合剂，即使血磷处于磷结合剂，即使血磷处于“正常范围正常范围”，使用磷结合剂也可以降低死亡风险，使用磷结合剂也可以降低死
39、亡风险HR95%ClP血磷水平（mg/dL）3.73.7-4.54.6-5.55.60.900.720.700.630.71-1.150.54-0.970.52-0.940.47-0.840.400.030.020.002一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影响。通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组（n=3186）和未服用磷结合剂组（n=3186），结果发现：首次血透后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25%（HR=0.75，P3.7mg/dL的新透析患者的生存率。Isakova T,et al
40、.J Am Soc Nephrol.2009 Feb;20(2):388-96.研究发现：目前常用磷结合剂均可降低血磷水平Biggar P,et al.Expert Opin Pharmacother.2010 Nov;11(16)2739-50.所有磷结合剂可将血磷水平降至所有磷结合剂可将血磷水平降至5.5mg/dL(1.78mmol/L)以下以下CKD患者的矿物质代谢紊乱与发病率、死亡率、住院率等的上升及生活质量下降有关。作为矿物质代谢紊乱中的一个方面，血磷的控制与患者较差预后相关，并且具有显著的改善空间。一项综述阐述了以司维拉姆为主的高磷血症治疗手段的历史、现状及未来。对过往研究中的数据
41、进行汇总发现，所有磷结合剂可将血磷水平降至5.5mg/dL(1.78mmol/L)以下。时间（周）时间（周）KDOQI推荐范围推荐范围血磷（血磷（mg/dL）钙（钙（TTG）钙（钙（CARE2）司维拉姆（司维拉姆（TTG）司维拉姆司维拉姆（CARE2）镧剂镧剂NICE指南显示：各类磷结合剂长期降磷效果相当NICE指南编写组进行了一项网络荟萃分析*，对比用于治疗CKD5期透析患者高磷血症的磷结合剂的有效性。研究人员检索Medline、EMBASE等数据库，仅将对比不同磷结合剂或磷结合剂与安慰剂疗效的RCT纳入该项荟萃分析中，共纳入1991年至2011年间的46项研究。由于研究中普遍使用连续测定并
42、且随访时间并不相同，因此无法建立单个网络评估不同时间点所有治疗手段的效力。所以，研究者以3个月（90天）、6个月（180天）和12个月（360天）为时间截点进行了一系列网络荟萃分析，其中180天与360天的长期降磷效果显示，各类磷结合剂效果相当。NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease.Mar 2013.*网络荟萃分析：用于评估比较未在RCT中直接对比的不同治疗手段有效性的方法。与传统荟萃分析不同，网络荟萃分析可对仅有一种治疗手段相同的两个或更多研究的结果进行对比。各类磷结合剂与碳酸钙相比的
43、降磷效果各类磷结合剂与碳酸钙相比的降磷效果90天时：对天时：对13项项RCT研究分析后发现，碳酸司维研究分析后发现，碳酸司维拉姆有拉姆有99.1%的可能（中位排名的可能（中位排名1,95%CI 1,1）是）是90天时控制透析天时控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段，相期患者血磷最佳的手段，相比碳酸钙进一步降低血磷水平比碳酸钙进一步降低血磷水平0.648mmol/L180天时：包含天时：包含13项项RCT研究，对研究，对8种治疗手段种治疗手段进行比较，各磷结合剂与碳酸钙相比无显著差异进行比较，各磷结合剂与碳酸钙相比无显著差异360天时：包含天时：包含13项项RCT研究，对研究，对5种治疗手段种治
44、疗手段进行比较，结果中进行比较，结果中360天的降磷效应，除碳酸镧天的降磷效应，除碳酸镧显著弱于碳酸钙外，其他药物均无显著差异显著弱于碳酸钙外，其他药物均无显著差异网络荟萃分析比较司维拉姆与不同磷结合剂的降磷效果1.431.640.55*1.140.976.92012345678镧剂钙剂铁剂钙+镁司维拉姆+钙安慰剂一项网络荟萃分析筛选了截至2016年5月18日的77项研究，共计12562例受试对象纳入分析，其中包含62项临床试验中的11009例透析患者，对8种磷结合剂进行了评价。主要研究终点为全因死亡风险，其它评价指标包括血磷、血钙、心血管死亡、卒中、心肌梗死、不良事件、冠状动脉钙化。结果显示
45、：没有证据表明磷结合剂与安慰剂相比降低了死亡风险。铁剂类磷结合剂表现出最强的降磷效果。与司维拉姆比较的OR值OR1：表示治疗后血磷达标的几率高于司维拉姆Suetonia C,et al.Am J Kidney Dis.2016,68(5):691-702.各类磷结合剂治疗后血磷达标率的比较各类磷结合剂治疗后血磷达标率的比较*差异具有统计学意义2013年Lancet荟萃分析显示：非含钙磷结合剂可以降低死亡风险达22%Jamal SA,et al.Lancet.2013 Oct 12;382(9900):1268-77.本项荟萃分析为对原有10项及8项新筛选得到的随机试验进行汇总分析，比较含钙磷结
46、合剂与非含钙磷结合剂对死亡率的影响。作者检索2008年8月1日至2012年10月22日的相关文献进行系统评价。主要终点为全因死亡率，次要终点为心血管事件（致命与非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管钙化、骨折及血管顺应性。结果发现：相比含钙磷结合剂，使用非含钙磷结合剂的全因死亡相对风险显著降低22%（RR=0.78,95%CI 0.61-0.98）。RR:0.78(95%CI,0,61,0.98)2015年CJASN荟萃分析发现：同钙剂相比，司维拉姆降低全因死亡风险达46%Patel L,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2016 Feb 5;11(2):232-44.一
47、项荟萃分析检索了MEDLINE及Cochrane临床研究注册中心中对比含钙磷结合剂与司维拉姆的RCT（2009年3月至2015年3月31日），共纳入25项研究，4770例患者（88%为血透患者）。观察终点包括：患者水平终点（全因死亡率、心血管事件和死亡率、住院及不良事件）、中间终点（血管钙化和骨改变）和生化终点（血磷/血钙/PTH血脂水平和高钙血症发生率）。结果发现：与含钙磷结合剂相比，司维拉姆显著降低全因死亡风险。RR：0.54（95%CI,0.32,0.93）碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积结合磷酸盐的同时，结合磷酸盐的同时，司司维拉姆不被吸收入血，无蓄积维拉姆不被吸收入血
48、，无蓄积结合磷酸盐的同时，结合磷酸盐的同时，多余含钙多余含钙/含金属磷结合剂被吸收入血含金属磷结合剂被吸收入血含金属磷结合剂作用机制含金属磷结合剂作用机制司维拉姆（多聚体）作用机制司维拉姆（多聚体）作用机制诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书.赛诺菲.2013.中国三期注册研究：碳酸司维拉姆8周内降低血磷水平达0.69mmol/LChen N,et al.Nephrol Dial Transplant.2014 Jan;29(1):152-60.一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例血透患者，随访8周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性。随机给予患
49、者碳酸司维拉姆（起始剂量为2.4g/天，n=135）或安慰剂（n=70）。研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗8周血脂（总胆固醇和LDL-c）水平的变化。研究发现，使用碳酸司维拉姆治疗的患者8周内血磷水平下降0.69mmol/L。2.522.572.461.88P0.0001安慰剂碳酸司维拉姆筛选基线15天29天43天57天洗脱期剂量调整期血磷（mmol/L）研究发现：司维拉姆可有效降磷，达标率达71%1.Kong X,et al.BMC Nephrol.2012 Sep 21;13:116.2.Delmez J,et al.Clin Nephrol.200
50、7 Dec;68(6):386-91.Kong X等人进行的一项横断面研究调查中国透析患者MBD治疗现状。研究共纳入1711例血透患者与363例腹透患者，分析了血磷、血钙及PTH等与MBD相关的参数，并将其与DOPPS 3及DOPPS 4的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。结果显示，中国透析患者血磷处于指南推荐范围的比例仅为38.5%1。Delmez J等人进行的一项随机、双盲、交叉研究调查盐酸司维拉姆与碳酸司维拉姆对血透患者血磷、脂质及碳酸根水平的影响。研究共纳入79例血透患者，随机给予盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆治疗8周，之后两组患者互换治疗药物再治疗8周。两个治疗组的平均剂量
