1、间变大细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤ALCL 1985年由Stein等首先报道 因Ki-1/CD30单克隆抗体的问世而被认识 侵袭性较强的淋巴瘤 瘤细胞CD30+60-80%ALK+(间变大细胞淋巴瘤激酶蛋白)其中40-60%可检测出t(2;5)(p23,q35)易位概述概述间变大细胞淋巴瘤2常见类型常见类型T细胞型裸细胞型B细胞型原发性原发性继发性继发性ALCL免疫表型B细胞型原发系统型ALCL原发皮肤型ALCL淋巴瘤样丘疹病蕈样霉菌病霍奇金淋巴瘤AIDSDLBCLREAL、WHO间变大细胞淋巴瘤3ALCL 在NHL中少见，但在T-NHL中最常见 发病年龄呈双峰60岁 发病比例：成人NHL的2-
2、8%儿童NHL的10-15%ALK+ALCL占S-ALCL50-60%30岁以下男多见女（6.5：1）ALK-ALCL多见老年人，61岁 无性别差异（男：女=0.9：1）流行病学流行病学间变大细胞淋巴瘤4S-ALCL发病机制和易感因素尚不清发病机制和易感因素尚不清CD30标记阳性是诊断标记阳性是诊断ALCL的重要依据，而的重要依据，而CD30做为一种神经生长因子受体能够在多种活化的正常细胞和肿瘤细胞中表做为一种神经生长因子受体能够在多种活化的正常细胞和肿瘤细胞中表达，因此达，因此ALCL被认为是一种异质性肿瘤，其病因和发病机制也各不相同。被认为是一种异质性肿瘤，其病因和发病机制也各不相同。AL
3、K介导的肿瘤基因1EB病毒感染3其他遗传学因素2间变大细胞淋巴瘤5ALK、NPM及及NPM-ALK分子结构示意图分子结构示意图SHP1mRNA间变大细胞淋巴瘤6NPM-ALK及其他及其他ALK融合蛋白在细胞内的分布模式图融合蛋白在细胞内的分布模式图间变大细胞淋巴瘤7BCL-2增加过甲基化作用C-MYC表达其他遗传学因素其他遗传学因素间变大细胞淋巴瘤8EBV-DNA阳性率32-67%亚洲ALK-ALCL感染EBV18.6%ALK+-ALCL 1.7%ALK-ALCL感染EBVPTCL-U感染EBVEBV感染感染间变大细胞淋巴瘤9ALK+外周、腹部淋巴结肿大，就诊时多处于或期常伴全身症状：发热（7
4、5%）、结外受累（60%）结外累及：依次为皮肤、骨骼、软组织、肺、肝脏，消化道和中枢较少骨髓浸润发生率：HE染色11%，免疫组化30%ALK-老年人常见，外周老年人常见，外周/或腹腔多个淋巴结肿大或腹腔多个淋巴结肿大或期以及结外受累少见霍奇金淋巴瘤样霍奇金淋巴瘤样ALCL多发生于年轻人，纵膈累及率高达多发生于年轻人，纵膈累及率高达60%，多处于，多处于期期皮肤、骨骼累及少见皮肤、骨骼累及少见 临床表现临床表现间变大细胞淋巴瘤10准确诊断 需要依靠病理免疫组化，同时结合分子遗传学等多方面的指标 ALCL诊断诊断间变大细胞淋巴瘤11何谓间变细胞？由未分化细胞构成的肿瘤，称为间变性肿瘤（anapla
5、stictumor）。间变愿意指“退性分化”，也就是去分化。间变指的是恶性肿瘤细胞缺乏分化的状态，异型性显著。肿瘤细胞具有明显的多形性（pleomorphism），即瘤细胞彼此大小和形状上有很大变异。包括：肿瘤细胞的多形性、细胞核的多形性。间变大细胞淋巴瘤12间变大细胞淋巴瘤这类肿瘤显示增殖，细胞体积大，与RS细胞相当。特有的副皮质生长类型，局部坏死和显著的的病理学特征。在HE染色上呈灰蓝色，胞浆丰富，细胞核多形性明显，核大小不一，呈圆形或椭圆形，异形多样。核仁明显，常有多核巨细胞和R-S样细胞出现瘤细胞排列紧密，呈紧密黏着样，低倍镜下肿瘤组织主要特异性地聚集在淋巴结窦区。间质可见纤维化。肿瘤
6、细胞间混杂炎性成分，比较多见的是组织细胞和浆细胞。也可有嗜酸粒细胞和多形核白细胞。间变大细胞淋巴瘤13以多形性大细胞为主，核分裂象多见以多形性大细胞为主，核分裂象多见间变大细胞淋巴瘤14肾形核肾形核间变大细胞淋巴瘤15CD30+ALK+间变大细胞淋巴瘤16MUM-1+间变大细胞淋巴瘤17 间变细胞型包括：间变细胞型包括：ALK+ALCL、ALK-ALCL、成人T细胞白血病/淋巴瘤-间变大细胞型（ATLL）、肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）、原发皮肤CD30+T淋巴细胞增生性疾病（LPD，包括淋巴瘤样丘疹病和原发皮肤间变大细胞淋巴瘤）。推荐检测CD30、CD15、PAX5、ALK、EBV及其编码
7、的小RNA（EBV-EBER）鉴别之。免疫组化在成熟免疫组化在成熟T细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用间变大细胞淋巴瘤18T细胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7阳性，且B细胞抗原阴性免疫组化在成熟免疫组化在成熟T细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用间变大细胞淋巴瘤19间变大细胞淋巴瘤20间变大细胞淋巴瘤21 CD30：是一种穿膜细胞因子受体，属于肿瘤坏死因子受体家族，表达在肿瘤细胞的表面和高尔基复合体区域。是细胞活化的标志,CD30 最初发现于霍奇金淋巴瘤的霍奇金细胞和R-S细胞。现已知可以在一些正常淋巴细胞、被激活的B细胞亚群和T细胞亚群中表达,也可以在非霍奇金淋
8、巴瘤，包括间变性和非间变性B、T以及非T非B(裸细胞性)淋巴瘤中表达。间变大细胞淋巴瘤22 大约95%的T/null ALCL表达CD30，又有相同的临床、病理形态、ALK基因激活及t(2;5)(p23;q23)的遗传学特点。WHO淋巴瘤分类将其列为非霍奇金淋巴瘤的1个亚型。然而表达CD30的LBCL因为与普通的LBCL无实质区别，所以不归于ALCL，而作为DLBCL的一个变型。间变大细胞淋巴瘤23 ALKP80是新近应用于ALCL的特异抗体，可用于诊断、鉴别诊断及判断预后。ALKP80是由于ALCL特异的染色体易位t(2；5)(p23；q35)使得位于染色体2P23的ALK基因和位于染色体5
9、q35的NPM(nucleo-phosmin)基因融合，产生的一种新的嵌合蛋白 间变大细胞淋巴瘤24 ALK蛋白属于胰岛素受体家族。据文献报道，ALK蛋白除在极少部分弥漫性大B细胞淋巴瘤中表达外，可在60%85%的系统性ALCL 中表达，是ALCL相对特异的免疫表型特征。间变大细胞淋巴瘤25 Pax 基因是一个涉及哺乳动物发育调控基因家族编码的核转录因子。Pax-5 为Pax 基因家族成员；是1990 年由Barberis 等确认的一种新的B 细胞核反式作用因子。经确认Pax-5在B 细胞的发育和活化过程中是必需的转录因子之一；现已证实，Pax-5 对B 细胞的发育、增殖和分化起着关键作用。因
10、此，Pax-5 在B 细胞的分化、成熟过程中发挥着至关重要的作用，是B细胞不可缺少的重要因子，可作为检测B 细胞的重要标记物。表达于浆细胞前各个分化阶段的B 细胞。新近研究发现，Pax-5 不仅在B 细胞上可以表达，在H/RS 细胞上也有表达，这对H/RS 细胞鉴定及起源研究有重要意义，但在T细胞性淋巴瘤不表达。间变大细胞淋巴瘤26 CD15 为单核细胞-粒细胞相关抗原 CD15(LeuM-1)为粒细胞相关分化抗原的单克隆抗体。CD15 在HL 的R-S 细胞胞质内或核旁也表现为染色阳性,而在非霍奇金淋巴瘤和反应性淋巴结炎的病例为阴性,因而CD15 可用来协助诊断和鉴别诊断HL。间变大细胞淋巴
11、瘤27T细胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7阳性，且B细胞抗原阴性免疫组化在成熟免疫组化在成熟T细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用间变大细胞淋巴瘤28 ALCL与霍奇金病有许多相似之处，如R-s样细胞、反应性的背景细胞、纤维化等，尤其是后者也出现CD30阳性，有时鉴别十分困难。鉴别要点：ALCL：缺乏典型的R-S细胞，瘤细胞的窦内分布以及CD15阴性、Pax-5 阴性；间变大细胞淋巴瘤29HL：RS 细胞Pax-5 表达的阳性强度虽然稍弱于背景细胞，但表达率很高。RS 细胞是诊断CHL 的重要证据之一，尤其在细胞核和核仁着色时，而Pax-5 阳性定位于细胞核，使着色后的细胞核和
12、核仁的数目和大小更加清晰。因此，在石蜡切片上Pax-5 标记后的H/RS细胞更容易寻找和辨别分型。间变大细胞淋巴瘤30间变大细胞淋巴瘤31间变大细胞淋巴瘤33 Kiel分类为间变大B细胞淋巴瘤。CD30 阳性的B细胞间变性大细胞淋巴瘤(anap lastic large cell lymphoma,ALCL)因其临床、病理及遗传学特征与普通的DLBCL 无实质区别，REAL和WHO淋巴瘤分类将其归为非特殊类型的DLBCL的一种形态变异类型；组织学特征为大的圆形、卵圆形或多边形细胞，可有畸形多形性类似R-S样细胞的核型，即所谓的间变核型/变型，有类似癌样的黏附性生长和窦性生长的构型(实际上，兼有
13、窦性生长和CD30+较为少见)，大多数间变核型/变型的大B细胞可表达CD30，偶尔非间变性大B 细胞也可以表达CD30；免疫标记上PAX-5阳性。间变大细胞淋巴瘤34间变大细胞淋巴瘤35ALK-和和ALK+的的S-ALCL免疫表型特点免疫表型特点ALK+S-ALCLALK-S-ALCLCD30100%100%EMA95%15-30%CD200%15%UCHL150%50%CD450%60%EBER02-30%TIA75%10-30%BCL-2060%间变大细胞淋巴瘤361、淋巴结转移癌或恶性黑色素瘤 免疫组化ALCL：LCA+,CD30+,CK-转移癌：CK+,LCA-,CD30-恶性黑色素瘤
14、：S-100+,HMB45+2、恶性组织细胞增生症 肝脾肿大、全血减少多见，淋巴结肿大较少 肿瘤细胞为：异性组织细胞和巨噬细胞 CD30-3、结节硬化性霍奇金淋巴瘤、结节硬化性霍奇金淋巴瘤 （之前已述）（之前已述）4、DLBCL 有有B细胞标记物表达细胞标记物表达5、炎症性恶性纤维组织细胞瘤及其他、炎症性恶性纤维组织细胞瘤及其他CD30+的淋巴瘤的淋巴瘤鉴别诊断鉴别诊断间变大细胞淋巴瘤371、化疗2、造血干细胞移植3、靶向治疗、靶向治疗4、基因治疗、基因治疗5、复发难治的治疗、复发难治的治疗ALCL治疗治疗间变大细胞淋巴瘤38M.D.Anderson 135例回顾性研究 结论：以阿霉素（蒽环类
15、）为主的联合化疗是目前公认的主要治疗手段克晓燕 尝试E-CHOP、BACOP、BEACOP 结论：含有VP-16的联合化疗方案疗效较好化疗方案：成人以CHOP为首选，儿童采用LBL或Burkitt的治疗方案局部放疗：早期S-ALCL先化疗，后病灶局部放疗减少复发机会 巨快病变或中枢神经系统侵犯，给予局部或颅脑放疗总体缓解率：70-90%5年OS ALK+71-95%ALK-15-45%ALCL化疗化疗间变大细胞淋巴瘤39法国、意大利 化疗达CR后行Auto-HSCT,长期存活达90%IPI 0-1：Auto-HSCT不作为一线治疗IPI=2：Auto-HSCT=大剂量化疗后给予干细胞支持治疗复
16、发ALCL：Cho等报道1例Auto-HSCT治疗复发ALCL，患者生存期达60个月造血干细胞移植造血干细胞移植间变大细胞淋巴瘤401、SGN-30：抗CD30的嵌合型单克隆抗体与CD30结合后可以激活NF-kb，并通过生长调节因子P21蛋白及细胞粘附因子ICAM-1调节部分信号转导，使细胞阻滞在G1期，促使细胞凋亡，起到抗肿瘤作用。CD30仅表达于活化的T、B细胞，选择性的胸腺细胞，某些血管床，表达的局限性使其有望成为一个特异性的治疗靶点。2、CD25作为免疫治疗靶点：此项研究正在进行中3、NPM-ALK抑制剂4、诱导针对ALK蛋白的T细胞免疫应答5、豆类提取物：大豆异黄酮靶向治疗靶向治疗间变大细胞淋巴瘤41腺病毒介导P53基因的表达 在ALK基因治疗中研究最多但寻找合适的载体较为困难基因治疗基因治疗间变大细胞淋巴瘤42早期S-ALCL先化疗，后病灶局部放疗减少复发机会 巨快病变或中枢神经系统侵犯，给予局部或颅脑放疗选择与原治疗方案无交叉耐药的二线方案异基因移植复发难治复发难治ALCL治疗治疗间变大细胞淋巴瘤43预后因素：IPI=2、年龄60岁、B症状、EBV ECOG=2、B2-MG2mg/L、LDH正常上限、巨块7cm ALK-、survivin、Stat3 预后预后间变大细胞淋巴瘤44间变大细胞淋巴瘤45
